ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування препарату
КЛІМОДІЄН
(KLIMODIEN®)
Cклад:
діючі речовини: 1 таблетка містить 2 мг естрадіолу валерату та 2 мг дієногесту;
допоміжні речовини: лактози моногідрат, крохмаль кукурудзяний, крохмаль кукурудзяний прежелатинізований, повідон К25, магнію стеарат, сахароза, глюкозний сироп, кальцію карбонат, титану діоксид (Е 171), заліза оксид червоний (Е 172), макрогол 35000, віск карнаубський.
Лікарська форма. Таблетки, вкриті оболонкою.
Фармакотерапевтична група. Гормони статевих залоз та препарати, які застосовують при патології статевої сфери. Комбіновані препарати, які містять гестагени та естрогени.
Код АТС G03F A15.
Клінічні характеристики.
Показання.
Замісна гормональна терапія (ЗГТ) при ознаках та симптомах дефіциту естрогенів у жінок у період постменопаузи, що становить не менше 1 року.
Протипоказання.
Замісну гормональну терапію не слід розпочинати при жодному із наведених нижче станів. Якщо будь-який із цих станів виникне при проведенні ЗГТ, застосування препарату слід негайно припинити.
Вагінальна кровотеча нез’ясованої етіології.
Наявний або перенесений рак молочної залози або підозра на нього.
Нелікована гіперплазія ендометрія.
Стани, що характеризуються підвищеною схильністю до утворення венозних або артеріальних тромбозів (наприклад дефіцит протеїну C, протеїну S або антитромбіну, див. розділ «Особливості застосування»).
Виявлені передзлоякісні стани або злоякісні пухлини, що є залежними від статевих стероїдів, чи підозра на них (передусім карцинома ендометрія).
Гострі захворювання печінки або захворювання печінки в анамнезі доки показники функції не повернуться до нормальних значень.
Порфірія.
Наявне або перенесене артеріальне тромбоемболічне захворювання (наприклад стенокардія, інфаркт міокарда, інсульт).
Загострення тромбозу глибоких вен, тромбоемболічні порушення у даний час або відомості про такі захворювання в анамнезі (передусім тромбоз глибоких вен, тромбоемболія легеневої артерії).
Відома підвищена чутливість до діючих речовин або до будь-якого з допоміжних компонентів препарату.
Тяжка форма гіпертригліцеридемії.
Спосіб застосування та дози.
Для перорального прийому.
Якщо жінка не приймає естрогенів чи переходить на Клімодієн з іншого комбінованого препарату для безперервного застосування, то вона може починати лікування в будь-який час.
Лікування для жінок, які переходять на цей тип лікування з постійно-послідовної ЗГТ, слід починати у день після завершення циклу лікування попереднього варіанту терапії.
Лікування для жінок, які переходять на цей тип лікування після циклічної ЗГТ, має починатися в день після перерви у прийомі вказаних препаратів.
Щодня приймати по 1 таблетці. Таблетки приймати не розжовуючи, запиваючи їх невеликою кількістю рідини.
Кожна упаковка розрахована на 28 днів лікування. Лікування проводити безперервно, тобто наступну упаковку таблеток починати одразу ж після закінчення попередньої.
Бажано дотримуватися обраного часу дня.
Пропущену таблетку слід прийняти якомога швидше. Якщо запізнення у прийомі таблетки становить більше 24 годин, додаткову таблетку приймати не потрібно. При пропуску кількох таблеток може розпочатися кровотеча.
• Характер кровотечі
Клімодієн можна застосовувати жінкам не раніше, ніж через рік після настання менопаузи, тобто не раніше ніж через 1 рік після останньої менструальної кровотечі. При застосуванні препарату у період перименопаузи існує високий ризик виникнення нерегулярних проривних кровотеч унаслідок можливої циклічної гормональної активності яєчників.
ЗГТ забезпечує відсутність циклічних кровотеч, проте вони можуть спостерігатися протягом кількох перших циклів застосування препарату. Кровотечі можуть бути непередбачувані за природою, але малоймовірно, що їх інтенсивність буде надмірною. Слід попередити пацієнток про це і пояснити, що кровотечі значно зменшуються, а згодом зазвичай зовсім припиняються. При тривалій значній кровотечі або у разі, якщо кровотеча чи кровомазання стають нестерпними, слід розглянути питання про доцільність відміни терапії або переходу на циклічну ЗГТ.
Для початку та продовження лікування постменопаузальних симптомів слід вживати найменшу ефективну дозу протягом найменш тривалого часу (див. також розділ «Особливості застосування»).
Побічні реакції.
Будь-ласка, зверніть увагу на інформацію, описану у розділі «Особливості застосування».
Найчастішими побічними реакціями, зареєстрованими під час клінічних досліджень з участю 1834 жінок при застосуванні препарату упродовж принаймні шести циклів, були проривна кровотеча (24 %) і біль та напруженість молочних залоз (13 %).
Таблиця 1.
| Системи та органи |
Часто
(≥ 1/100) |
Нечасто
(≥ 1/1000, <1/100) |
Поодинокі
≥ 1/10000 - < 1/1000 |
| Інфекційні захворювання та інвазії |
Кандидоз |
|
|
| Кров та лімфатична система |
|
Анемія |
|
| Імунні порушення |
|
Реакція гіперчутливості |
|
| Метаболічні та аліментарні порушення |
Підвищення маси тіла, зниження маси тіла |
Зміна рівня ліпідів, підвищення рівня цукру в крові |
Підвищення апетиту |
| Психічні розлади |
Стривоженість, пригнічений настрій |
Безсоння, знервованість, зниження або підвищення лібідо |
Депресія |
Нервова система
|
Мігрень, головний біль, запаморочення, втомлюваність |
|
|
| Офтальмологічні захворювання |
|
|
Зменшення чіткості зору |
| Порушення з боку серця |
- |
- |
Відчуття серцебиття |
| Порушення з боку судинної системи |
Гіпертензія (прогресування захворювання) |
Тромбоз вен, тромбофлебіт, гіпотензія, венозний біль, біль у ногах |
|
| Розлади травного тракту |
Абдомінальний біль, діарея, нудота |
Гастрит, запор, здуття живота |
Диспепсія |
| Гепатобіліарні порушення |
Підвищення γ-ГТ |
|
Зміни рівня печінкових ферментів |
| Захворювання шкіри та підшкірної клітковини |
|
Екзантема, екзема, вугроподібний дерматит, посилене потовиділення, випадання волосся |
|
| Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканин |
|
М’язові судоми |
|
| Порушення з боку статевих органів та молочних залоз |
Збільшення товщини ендометрія, вульвовагініт, збільшення молочних залоз, припливи |
Фіброзно-кістозне захворювання молочних залоз, піхвові виділення |
Збільшення міоми матки, грибкова інфекція |
| Загальні розлади |
|
Набряклість ніг |
|
Рак молочної залози
Ризик виникнення раку молочної залози підвищувався майже вдвічі у жінок, які проходили терапію естроген-гестогенвмісними препаратами протягом більше 5 років.
Ризик у пацієнток, які проходили курс монотерапії естрогенами, значно нижчий, ніж у тих жінок, які приймали комбіновані препарати з естрогеном та гестагеном.
Ризик залежить від тривалості застосування препарату (див. розділ «Особливості застосування»)). Ризик розвитку раку молочної залози оцінювався за даними найбільшого рандомізованого плацебо-контрольованого дослідження (дослідження WHI) та найбільшого епідеміологічного дослідження (MWS).
Карцинома ендометрія
Жінки після менопаузи з невидаленою маткою
Приблизно у 5 з 1000 жінок із невидаленою маткою, які не проходили ЗГТ, розвивається карцинома матки. Жінкам із невидаленою маткою монотерапія естрогенами не рекомендована, тому що вона підвищує ризик виникнення карциноми ендометрія (див. розділ «Особливості застосування»).
В епідеміологічних дослідженнях ризик виникнення раку ендометрія підвищувався на 5-55 додаткових випадків на 1000 жінок у віці від 50 до 65 років залежно від тривалості монотерапії естрогенами та величини дози, що застосовувалась.
Додавання гестагену до монотерапії естрогеном протягом щонайменше 12 днів протягом одного циклу допоможе уникнути даного підвищення ризику. У «Дослідженні мільйона жінок» (Million Women Study) ризик виникнення карциноми ендометрія не підвищився після 5-річної ЗГТ (послідовної або безперервної) (ВР 1 (95 % ДІ 0,8-1,2)).
Рак яєчників
Тривале застосування монопрепаратів з естрогеном та комбінованих препаратів з естрогеном та гестагеном при ЗГТ пов’язане з незначним підвищенням ризику виникнення раку яєчників. У «Дослідженні мільйона жінок» встановлений один додатковий випадок на 2500 жінок після 5 років ЗГТ.
Венозна тромбоемболія
Ризик виникнення венозної тромбоемболії (ВТЕ), наприклад тромбозу глибоких вен ніг або тазових вен, а також тромбоемболії легеневої артерії підвищується у 1,3-3 рази при застосуванні ЗГТ. Виникнення такого стану є найбільш імовірним протягом першого року лікування, ніж протягом наступних років (див. розділ «Особливості застосування»). Дані отримані за результатами досліджень WHI.
Ішемічна хвороба серця
Ризик виникнення ішемічної хвороби серця дещо підвищений для жінок віком від
60 років, які проходять комбіновану терапію естрогеном та гестагеном (див. розділ «Особливості застосування»).
Інсульт
Монотерапія естрогенами або комбінована терапія естрогеном та гестагеном пов’язана з підвищенням ризику розвитку ішемічного інсульту до 1,5 раза. Ризик виникнення геморагічного інсульту не підвищується під час ЗГТ.
Даний відносний ризик не залежить від віку та тривалості застосування. Однак через те, що початковий ризик значною мірою залежить від віку, загальний ризик підвищується зі збільшенням віку жінки, яка застосовує ЗГТ (див. розділ «Особливості застосування»).
Вказані дані отримані за результатами досліджень WHI.
- захворювання жовчного міхура;
- захворювання шкіри та підшкірної клітковини (хлоазма, множинна еритема, вузлувата еритема, судинна пурпура);
- можлива деменція у жінок віком від 65 років (див. розділ «Особливості застосування»).
У жінок зі спадковим ангіоневротичним набряком екзогенне введення естрогену може індукувати або посилювати симптоми ангіоневротичного набряку.
Передозування.
Результати досліджень гострої токсичності препарату не вказують на існування ризику гострих побічних ефектів навіть при випадковому вживанні дози, що у кілька разів перевищує терапевтичну. Передозування може спричинити нудоту і блювання, а також посилення кровотечі у деяких жінок. Жодних антидотів не існує.
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Препарат протипоказаний у період вагітності або годування груддю. У разі настання вагітності під час лікування препаратом Клімодієн його застосування слід негайно припинити. Невелика кількість препарату Клімодієн проникає у грудне молоко, тому при необхідності застосування препарату годування груддю слід припинити.
Клінічні дані щодо впливу дієногесту у період вагітності відсутні.
Випробування на тваринах виявили репродуктивну токсичність, яка пов’язана з гестагенною дією дієногесту. Потенційний ризик для людини невідомий.
У більшості наявних на даний момент епідеміологічних досліджень, предметом яких був ненавмисний вплив комбінації естрогенів з іншими гестагенами на плід, не було встановлено, що ця комбінація має тератогенну або цитотоксичну дію.
Діти.
Не застосовувати дітям.
Особливості застосування.
ЗГТ слід починати з метою лікування лише таких менопаузальних симптомів, які значно погіршують якість життя пацієнтки. У кожному окремому випадку протягом року слід постійно оцінювати співвідношення користі та ризику. ЗГТ проводити тільки тоді, коли потенційна користь перевищує ризики.
Немає достатніх даних щодо оцінки ризику ЗГТ у випадку передчасної менопаузи. Але через те, що абсолютний ризик виникнення побічних реакцій у молодих жінок взагалі нижчий, співвідношення користі та ризику у молодих жінок може бути кращим, ніж у жінок старших за віком.
Медичне обстеження/консультація
Перед початком або поновленням ЗГТ слід докладно вивчити anamnesis vitae et morbi пацієнтки і провести фізикальне обстеження, беручи до уваги протипоказання (розділ «Протипоказання») і застереження (розділ «Особливості застосування»), і періодично повторювати подібні обстеження. Частота і характер обстежень мають ґрунтуватися на існуючих нормах медичної практики з урахуванням індивідуальних особливостей кожної пацієнтки. Також жінкам слід пояснити, про які зміни у стані їх молочних залоз вони мають інформувати лікаря (див. розділ «Рак молочної залози» далі нижче).
Обстеженню підлягають, як правило, тазові органи, включаючи стандартний цитологічний аналіз шийки матки, обстеження черевної порожнини, молочних залоз, вимір артеріального тиску.
Ситуації, які вимагають регулярного обстеження пацієнток
Слід проводити регулярне обстеження пацієнток, якщо у них спостерігаються наступні захворювання або стани, або якщо такі захворювання чи стани наявні в анамнезі, а також якщо вони погіршувалися протягом вагітності або в результаті попередньої гормональної терапії. Це також стосується випадків, коли будь-які з перелічених нижче станів або хвороб виникають або погіршуються протягом ЗГТ препаратом Клімодієн:
лейоміома (міома матки) або ендометріоз;
фактори ризику виникнення тромбоемболії (див. нижче);
фактори ризику появи естрогенозалежних пухлин, наприклад рак молочної залози у родичів першого ступеня;
гіпертонія;
захворювання печінки (наприклад аденома печінки);
цукровий діабет з ураженням судин або без нього;
калькульозний холецистит;
мігрень або (сильний) головний біль;
системний червоний вовчак (СЧВ);
гіперплазія ендометрія в анамнезі (див. нижче);
епілепсія;
астма;
отосклероз.
Застосування ЗГТ слід негайно припинити у разі виявлення будь-якого із протипоказань, а також при наявності зазначених нижче станів та захворювань:
мігренеподібний або частий і незвично сильний головний біль, що з'являється вперше, чи інші симптоми, що, можливо, є продромальними ознаками оклюзії судин головного мозку;
симптоми тромботичних порушень або підозра на їх виникнення;
жовтяниця або погіршення функції печінки;
значне підвищення артеріального тиску;
вагітність.
Гіперплазія та рак ендометрія
У жінок зі здоровою маткою під час монотерапії естрогенами підвищується ризик виникнення гіперплазії або карциноми ендометрію. Повідомлялося про підвищення ризику виникнення карциноми ендометрія в жінок, які проходять монотерапію естрогенами, у 2–12 разів, порівняно з жінками без ЗГТ, що залежить від тривалості застосування та дози естрогену. Після закінчення лікування ризик може залишатися підвищеним протягом щонайменше 10 років.
Компенсувати додатковий ризик, який виникає внаслідок монотерапії естрогенами, у жінок зі здоровою маткою може додатковий циклічний прийом гестагену протягом щонайменше 12 днів на місяць або у 28-денному циклі, або ж тривале комбіноване лікування естрогеном та гестагеном.
Постійні кровотечі або кровомазання можуть виникати протягом першого місяця лікування. При виникненні таких кровотеч пізніше протягом терапії або після її закінчення слід визначити причину та, у разі необхідності, провести біопсію ендометрія, щоб виключити можливість злоякісного захворювання ендометрія.
Рак молочної залози
На підставі клінічних досліджень та спостережень було показано зростання ризику розвитку раку молочної залози у жінок, які застосовували ЗГТ протягом кількох років. Ці факти можуть бути пов'язані з більш ранньою діагностикою, ріст-промотуючою дією ЗГТ на попередньо існуючі пухлини або поєднанням обох факторів.
Відносний ризик зростає зі збільшенням тривалості лікування та може бути нижчим або, можливо, незмінним при монотерапії естрогенами.
Комбінована терапія естрогеном та гестагеном
За даними рандомізованого плацебо-контрольованого дослідження Women’s Health Initiative Study (WHI), а також епідеміологічних досліджень встановлено, що ризик виникнення раку молочних залоз у жінок, які протягом ЗГТ використовували комбінацію естрогену та гестагену, підвищується. Підвищений ризик спостерігався приблизно через три роки застосування (див. розділ «Побічні реакції»).
Монотерапія естрогенами
Дослідження WHI встановило, що ризик виникнення раку молочних залоз у жінок з гістеректомією, які проходять монотерапію естрогенами, не підвищується. Під час монотерапії естрогенами найчастіше визначався незначний ризик раку молочних залоз, однак такий ризик був нижчим, ніж у жінок, які приймали комбінацію естрогену та гестагену (див. розділ «Побічні реакції»).
Ризик залишається підвищеним протягом кількох років застосування, однак через кілька (максимум 5) років він повертається до рівня, який відповідає звичайному віку жінки.
ЗГТ, а особливо комбіноване лікування естрогеном та гестагеном, призводить до підвищення щільності тканин молочної залози, що може ускладнити процес радіологічної діагностики раку молочної залози за допомогою мамографії.
Карцинома яєчників
Карцинома яєчників зустрічається значно рідше за рак молочної залози. Довготривале застосування (щонайменше 5–10 років) естрогенних монопрепаратів для гормональної замісної терапії асоціюється з незначним підвищенням ризику виникнення карциноми яєчників (див. розділ «Побічні реакції»). Результати деяких досліджень, включаючи дослідження WHI, вказують на те, що рівень ризику при довготривалій комбінованій ЗГТ такий самий або нижчий (див. розділ «Побічні реакції»).
Венозна тромбоемболія
ЗГТ пов’язана із підвищеним (у 1,3–3 рази) ризиком розвитку венозної тромбоемболії (ВТЕ) (передусім тромбозу глибоких вен або тромбоемболії легеневої артерії). Протягом першого року ЗГТ вірогідність виникнення ВТЕ вища, ніж при подальшому застосуванні.
У пацієнток із підвищеною схильністю до утворення венозних тромбозів спостерігається підвищений ризик виникнення ВТЕ. ЗГТ може підвищити такий ризик, і через це вона протипоказана для таких пацієнток (див. розділ «Протипоказання»).
До загальновідомих факторів ризику ВТЕ належать: прийом естрогенів, літній вік, великі оперативні втручання, тривала іммобілізація, надлишкова маса тіла (індекс маси тіла >30 кг/м2), вагітність/період після пологів, системний червоний вовчак (СЧВ) та рак.
Питання про можливу роль варикозного розширення вен у розвитку ВТЕ залишається суперечливим.
Слід вживати превентивних заходів для уникнення ВТЕ після операції, як і для всіх пацієнтів у післяопераційному періоді. Якщо після запланованого оперативного втручання очікується тривала іммобілізація, в такому випадку ЗГТ слід завершити за 4–6 тижнів до оперативного втручання. Лікування слід продовжувати тільки тоді, коли пацієнтка повністю відновить рухову активність.
Для жінок без ВТЕ в анамнезі, але при наявності родичів першого ступеня з випадком у них ВТЕ у відносно ранньому віці можна розглянути можливість проведення скринінгового дослідження для визначення схильністі до утворення венозних тромбозів. Перед цим пацієнтку слід поінформувати про обмежену інформативність такого дослідження (визначається тільки частина дефектів, які призводять до утворення тромбів). При встановленні підвищеної схильності до тромбоутворення, при наявності тромбозів у близьких родичів, або якщо визначено патологічний стан, що характеризується значно підвищеною схильністю до утворення венозних тромбозів (наприклад дефіцит антитромбіну, протеїну S та/або протеїну C, а також комбінація вказаних факторів) ЗГТ протипоказана.
У пацієнток, які проходять довготривале лікування антикоагулянтами, перед початком ЗГТ слід ретельно оцінити співвідношення користь/ризик.
У випадку розвитку ВТЕ після початку ЗГТ прийом лікарського засобу необхідно припинити. Пацієнток слід проінформувати про необхідність негайно звернутися до лікаря при виявленні в себе ознак можливої тромбоемболії (наприклад болісного набряку нижньої кінцівки, раптового болю в грудній клітці, дихальної недостатності).
Ішемічна хвороба серця
На даний момент не існує даних рандомізованих контрольованих досліджень, які б свідчили про те, що комбінована ЗГТ (з естрогеном та гестагеном) або монотерапія естрогенами запобігає виникненню інфаркту міокарда в жінок, незалежно від наявності в них ішемічної хвороби серця.
Комбінована терапія естрогеном та гестагеном
Відносний ризик виникнення ішемічної хвороби серця незначно підвищується під час застосування комбінованої ЗГТ з естрогеном та гестагеном. Оскільки початковий ризик розвитку ішемічної хвороби серця значно залежить від віку жінки, кількість додаткових випадків, які виникають через ЗГТ з естрогеном та гестагеном, серед здорових жінок у пременопаузальному періоді є дуже низькою. Ця кількість підвищується з віком.
Монотерапія естрогенами
У рандомізованих контрольованих дослідженнях не було встановлено ознак підвищеного ризику виникнення ішемічної хвороби серця в жінок з гістеректомією, які проходять курс монотерапії естрогенами.
Інсульт
Комбіноване лікування естрогеном та гестагеном, а також монотерапія естрогенами, пов’язані із підвищенням ризику виникнення інсульту до 1,5 раза. Цей відносний ризик не залежить від віку та часу, який минув з моменту настання менопаузи. Через те що ризик виникнення інсульту значною мірою залежить від віку, загальний ризик його розвитку в жінок, які проходять ЗГТ, з віком підвищується (див. розділ ««Побічні реакції»).
Інші захворювання
Естрогени можуть викликати затримку рідини в організмі; тому слід ретельно спостерігати за станом здоров’я пацієнток з порушеннями роботи серця або нирок. Пацієнток з термінальною стадією ниркової недостатністю, які приймають Клімодієн, слід обстежувати часто через значне підвищення рівня діючих речовин препарату у плазмі крові.
При нетяжких порушеннях функції печінки, в тому числі при різних формах гіпербілірубінемії, таких як синдром Дубіна-Джонсона або синдром Ротора, пацієнткам потрібне ретельне спостереження, а також періодичні перевірки функції печінки. При погіршенні показників функції печінки застосування ЗГТ слід припинити.
Жінки з помірно підвищеним рівнем тригліцеридів потребують особливого спостереження. У подібних випадках застосування ЗГТ може стати причиною подальшого зростання рівня тригліцеридів, що загрожує ризиком розвитку гострого панкреатиту.
Хоча ЗГТ може впливати на периферичну інсулінорезистентність і толерантність до глюкози, зазвичай, немає потреби змінювати терапевтичний режим для діабетиків, які застосовують ЗГТ. Проте жінки, які хворіють на діабет, під час ЗГТ повинні перебувати під пильним наглядом лікаря.
У деяких пацієнток під час застосування ЗГТ можуть розвинутися небажані прояви естрогенної стимуляції, такі як патологічна маткова кровотеча. Часті або постійні кров’янисті виділення протягом лікування є показанням для обстеження стану ендометрія.
Під впливом естрогенів може збільшуватися за розмірами міома матки. За таких обставин лікування слід припинити.
Рекомендується припинити лікування, якщо під час терапії спостерігався рецидив ендометріозу.
При підозрі на наявність пролактиноми перед початком лікування слід виключити ймовірність такого захворювання.
У деяких випадках може спостерігатися хлоазма, особливо у жінок із хлоазмою вагітних в анамнезі. При проходженні курсу ЗГТ жінкам, схильним до виникнення хлоазми, варто уникати перебування на сонці чи ультрафіолетового опромінювання.
Естрогени підвищують концентрацію тироксин-зв'язувального глобуліну (ТЗГ), що призводить до підвищення загальної кількості циркулюючого гормона щитовидної залози, який вимірюється за рівнями протеїн-зв’язуючого йоду (ПЗЙ), рівня T4, а також рівня T3. Рівень зв’язаного T3 знижується, що асоціюється зі зростанням рівня ТЗГ. Концентрації вільних T4 та T3 не змінюються. Рівні інших зв'язуючих білків також можуть підвищуватися у сироватці крові, наприклад: рівні кортикоїд-зв'язуючого глобуліну (КЗГ) та рівень глобуліну, що зв’язує статеві гормони (sex-hormone-binding globulin/SHBG), що призводить до підвищення рівня циркулюючих кортикостероїдів або статевих гормонів. Концентрації вільних або біологічно активних гормонів залишаються без змін.
Можуть підвищуватися й рівні інших білків плазми крові (ангіотензиноген/субстрат реніну, α-1-антитрипсин, церулоплазмін).
Когнітивні властивості не покращуються протягом проведення ЗГТ. Є свідчення про підвищений ризик розвитку деменції, якщо ЗГТ або монотерапія естрогенами розпочата у жінок віком 65 років і старше.
У жінок зі спадковим ангіоневротичним набряком екзогенні естрогени можуть індукувати або посилювати його симптоми.
Жовчнокам’яна хвороба
Відомо, що естрогени збільшують літогенність жовчі. Деякі жінки схильні до захворювань жовчного міхура під час лікування естрогенами.
Пухлини печінки
Після застосування гормональних препаратів, у тому числі ЗГТ, у поодиноких випадках спостерігались доброякісні, а ще рідше – злоякісні пухлини печінки. У поодиноких випадках ці пухлини спричиняли внутрішньочеревні кровотечі, що загрожували життю. При болю у верхній частині живота, збільшенні печінки або ознаках внутрішньочеревної кровотечі при диференційній діагностиці слід враховувати ймовірність наявності пухлини печінки.
Інші інгредієнти
Препарат Клімодієн містить сахарозу, моногідрат лактози та глюкозу.
Таким чином, прийом Клімодієну протипоказаний пацієнткам із рідкісною спадковою непереносимістю фруктози або з дефіцитом інвертази-ізомальтази, з рідкісними спадковими формами непереносимості галактози, дефіцитом лактази Лаппа, або мальабсорбцією глюкози-галактози.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.
Досліджень не проводилось.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Метаболізм естрогену та дієногесту може збільшуватися при одночасному вживанні лікарських засобів, які індукують ферменти, що розщеплюють цей лікарський засіб, а саме - ферменту цитохром P450. До таких засобів відносяться протисудомні засоби (наприклад фенобарбітал, фенітоїн, карбамазепін) та антибіотики (наприклад рифампіцин, рифабутин, невірапін, ефавіренц).
При одночасному прийомі зі стероїдними гормонами ритонавір та нельфінавір набувають ферменто-стимулюючих властивостей, хоча вони відомі як сильні інгібітори ферментів.
Лікарські засоби рослинного походження, які містять звіробій (Hypericum perforatum), можуть змінювати метаболізм естрогену та дієногесту.
У клінічних умовах підвищений рівень метаболізму естрогену та дієногесту може призвести до зниження ефективності цих гормонів та змін характеру маткових кровотеч.
Речовини, які значною мірою утворюють кон’югати (наприклад, парацетамол), можуть підвищувати біодоступність естрадіолу шляхом конкурентного інгібування систем кон’югації під час адсорбції.
В окремих випадках може змінитися потреба у пероральних протидіабетичних засобах або інсуліні внаслідок впливу на толерантність до глюкози.
• Взаємодія з алкоголем
Надмірне вживання алкоголю під час ЗГТ може призвести до підвищення рівня естрадіолу в плазмі крові.
• Вплив на результати лабораторних досліджень
Приймання статевих стероїдів може впливати на результати певних лабораторних аналізів, у тому числі на біохімічні параметри функції печінки, щитоподібної залози, наднирників та нирок, рівень транспортних білків, таких як глобулін, що зв'язує кортикостероїди і фракції ліпідів/ліпопротеїнів, параметри вуглеводного обміну, а також параметри коагуляції і фібринолізу.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Естрадіолу валерат
Діюча речовина, синтетичний 17β-естрадіол, хімічно та біологічно ідентичний естрадіолу, який міститься в організмі людини. Він компенсує зменшене продукування естрогену в жінок в період менопаузи та послаблює пов’язані з цим станом симптоми.
Дієногест
Дієногест – це дериват нортестостерону, спорідненість якого до прогестеронових рецепторів у 10–30 разів менша, ніж у інших синтетичних гестагенів. Дані досліджень на тваринах, проведених іn vitro, свідчать про його гестагенну дію. Іn vivo дієногест не проявляє будь-якої андрогенної, мінерально-кортикоїдної або глюкокортикоїдної дії.
Оскільки естрогени сприяють росту ендометрія, монотерапія естрогенами підвищує ризик виникнення гіперплазії та карциноми ендометрія. Супутній прийом гестагену значно зменшує ризик гіперплазії ендометрія, викликаний застосуванням естрогену, у жінок без гістеректомії.
Інформація за матеріалами клінічних досліджень:
• зменшення симптомів дефіциту естрогенів та інтенсивності кровотеч;
• зменшення інтенсивності менопаузальних симптомів досягається протягом кількох перших тижнів лікування;
• після 10-12 місяців лікування приблизно у 83-86 % жінок виникає аменорея. Постійні кровотечі та/або кровомазання спостерігалися у 28-33 % жінок протягом перших трьох місяців лікування, та у 14-17 % жінок протягом 10-12 місяця лікування.
Фармакокінетика.
Всмоктування.
Естрадіолу валерат швидко і повністю всмоктується. Під час адсорбції та першого проходження через печінку складний ефір стероїду розщеплюється на естрадіол та валеріанову кислоту. Естрадіол проходить подальший шлях метаболізму до естрону, естріолу та естрону сульфату. Після перорального застосування естрадіолу валерату тільки приблизно 3 % естрадіолу є біодоступним. Вживання їжі не впливає на біодоступність естрадіолу.
Упродовж 60 хв після прийому таблетки концентрація естрадіолу в сироватці крові швидко зростає та досягає свого середнього значення (приблизно 18 пкг/мл). Після цього концентрація стероїду в сироватці крові зростає повільно до максимальної, що становить приблизно 30 пкг/мл, і досягається приблизно через 8 годин після прийому таблетки.
Розподіл.
Естрадіол зв’язується з альбуміном та глобуліном, що зв’язує статеві стероїди (ГЗСС). Лише 1-1,5 % від загальної концентрації естрадіолу в сироватці крові існує у незв’язаному стані, а 30-40 % зв’язується з глобуліном.
Метаболізм.
Після розриву ефірного зв’язку екзогенно введеного естрадіолу валерату метаболізм речовини відбувається за тим же механізмом, що й для ендогенного естрадіолу. Естрадіол головним чином метаболізується у печінці, проте також і поза її межами (наприклад у кишечнику, нирках, скелетних м’язах та органах-мішенях). У процесі метаболізму утворюються естрон, естріол, катехолестрогени та кон’югати цих сполук із сірчаною та глюкуроновою кислотами.
Виведення з організму.
Упродовж 24 годин після одноразового перорального застосування естрадіолу валерату рівень естрадіолу у сироватці крові знижується до 10 пкг/мл. Не можна точно визначити період напіввиведення для кінцевої фази. Метаболіти естрадіолу головним чином виводяться з організму у вигляді сульфатів та глюкуронідів із сечею.
Стан рівноваги.
Після багаторазового застосування спостерігаються приблизно утричі вищі (порівняно з застосуванням одноразової дози) рівні естрадіолу в сироватці. У середньому концентрація естрадіолу коливається у діапазоні від 40 пг/мл (мінімальна) до 90 пг/мл (максимальна). Після закінчення терапії препаратом Клімодієн рівні естрадіолу та естрону, що спостерігалися до початку лікування, досягаються протягом наступних
2-3 днів.
Всмоктування.
Після перорального застосування дієногест швидко і повністю всмоктується. Максимальна концентрація у сироватці крові досягається упродовж 1 години після одноразового перорального прийому і становить приблизно 54 пкг/мл. Абсолютна біодоступність дієногесту після перорального прийому перевищує 90 %.
Розподіл.
Дієногест зв’язується з альбуміном та не зв’язується із ГЗСС або глобуліном, що зв’зує кортикоїди (ГЗК). Лише 10 % від загальної концентрації дієногесту у сироватці крові знаходяться у вигляді вільного стероїду, а 90 % - неспецифічно зв’язані з альбуміном.
Метаболізм.
Дієногест повністю метаболізується переважно шляхом гідроксилювання, а також шляхом гідрогенізації, кон’югації та утворення ароматичних сполук з утворенням неактивних метаболітів. Кліренс метаболітів з сироватки крові становить приблизно
0,85 мл/хв/кг.
Виведення з організму.
Рівень дієногесту в сироватці крові знижується двофазно. Кінцева фаза характеризується періодом напіввиведення, що становить проблизно 11 годин. Дієногест не виводиться у незміненому вигляді. Метаболіти екскретуються головним чином нирками.
Стан рівноваги.
Фармакокінетика дієногесту не залежить від рівня ГЗСС. При щоденному застосуванні концентрація речовини у сироватці крові зростає в 1,3 раза, досягаючи рівноважного стану протягом першої половини циклу лікування.
Фармацевтичні характеристики.
Основні фізико- хімічні властивості: світло-рожеві блискучі таблетки, вкриті оболонкою.
Термін придатності. 3 роки.
Умови зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці при температурі не вище 25 °С.
Упаковка. По 28 таблеток, вкритих оболонкою, у блістерах.
Категорія відпуску. За рецептом.
Виробники: Байєр Фарма АГ, Німеччина/ Bayer Pharma AG, Germany.
Байєр Ваймар ГмбХ і Ко. КГ, Німеччина / Bayer Weimar GmbH & Ko. KG, Germany
Місце знаходження. 13353 Берлін, Мюллєрштрассе, 178, Німеччина/
13353 Berlin, Mullerstrasse, 178, Germany.
99427, Ваймар, Німеччина Доберайнерштрассе, 20 /99427, Weimar, Germany, Источник
Doebereinerstasse, 20