ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування препарату
ЕКСФОРЖ
(EXFORGE®)
Склад:
діючі речовини: амлодипіну бесілат та валсартан;
1 таблетка містить амлодипіну бесілату 6,94 мг у перерахуванні на амлодипін основу 5 мг та 80 мг валсартану або амлодипіну бесілату 6,94 мг у перерахуванні на амлодипін основу 5 мг та 160 мг валсартану, або амлодипіну бесілату 13,87 мг у перерахуванні на амлодипін основу 10 мг та 160 мг валсартану;
допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, кросповідон, магнію стеарат, кремнію діоксид колоїдний безводний, поліетиленгліколь (макрогол) 4000, тальк, гіпромелоза, титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е 172), заліза оксид червоний (Е 172).
Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.
Фармакотерапевтична група. Комбіновані препарати інгібіторів ангіотензину ІІ.
Код АТС С09D B01.
Клінічні характеристики.
Показання.
Есенціальна гіпертензія у пацієнтів, артеріальний тиск яких не регулюється за допомогою монотерапії амлодипіном або валсартаном.
Протипоказання.
Підвищена чутливість до активної субстанції, похідних дигідропіридину або до будь-якої з допоміжних речовин препарату.
Тяжкі порушення функції печінки, біліарний цироз печінки або холестаз.
Тяжкі порушення функції нирок (швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ) < 30 мг/хв/1,73 м2); також препарат протипоказаний пацієнтам, які перебувають на діалізі.
Відповідно до інформації з безпеки амлодипину:
Обструкція вивідного тракту лівого шлуночка (наприклад, стеноз аорти тяжкого ступеня);
Гемодинамічно нестабільна серцева недостатність після гострого інфаркту міокарда.
Спосіб застосування та дози.
Пацієнти, у яких артеріальний тиск неадекватно регулюється монопрепаратами амлодипіну або валсартану, можуть бути переведені на комбіновану терапію препаратом Ексфорж. Рекомендована доза - 1 таблетка на добу. Таблетки Екфорж можна приймати незалежно від прийому їжі. Рекомендується приймати Ексфорж, запиваючи його невеликою кількістю води.
Пацієнтів, які приймають валсартан і амлодипін окремо, можна перевести на Ексфорж, який містить ті ж самі дози компонентів.
Перед переходом на комбінацію фіксованих доз рекомендується індивідуальний підбір дози з компонентами (тобто, амплодипіну і валсартану). У разі клінічної необхідності можна розглянути можливість безпосередньої заміни монотерапії на комбінацію фіксованими дозами.
Максимальна добова доза – 1 таблетка Ексфоржу 5 мг/80 мг або 1 таблетка Ексфоржу
5 мг/160 мг, або 1 таблетка Ексфоржу 10 мг/160 мг (максимально допустимі дози компонентів препарату - 10 мг по вмісту амлодипіну, 320 мг по вмісту валсартану).
Дозування в окремих групах пацієнтів
Порушення функції нирок
Препарат Ексфорж протипоказаний пацієнтам з тяжкими порушеннями функції нирок.
Пацієнтам з порушеннями функції нирок легкого або помірного ступеня тяжкості корекція дози не потрібна. У пацієнтів з порушеннями функції нирок помірного ступеня тяжкості рекомендується контролювати рівні калію і креатиніну в крові.
Порушення функції печінки
Препарат Ексфорж протипоказаний пацієнтам з тяжкими порушеннями функції печінки.
З обережністю слід застосовувати Ексфорж пацієнтам з порушеннями функції печінки або обструктивними захворюваннями жовчних шляхів. У пацієнтів з порушеннями функції печінки легкого або помірного ступеня тяжкості без холестазу максимальна рекомендована доза становить 80 мг валсартану.
Пацієнти літнього віку (віком від 65 років)
Для літніх пацієнтів рекомендовані звичайні дозові схеми.
Слід дотримуватися обережності при підвищенні дози препарату у пацієнтів літнього віку.
Побічні реакції.
Нижче наведені побічні реакції класифіковані за органами, системами та частотою виникнення, причому найпоширеніші вказані першими. При оцінюванні частоти виникнення побічних реакцій використані такі критерії: дуже часто (≥ 1/10); часто
(> 1/100, ≤ 1/10); нечасто (> 1/1000, ≤ 1/100); рідко (>1/10000, ≤ 1/1000); дуже рідко
(< 1/10000); невідомої частоти (не можна оцінити за наявними даними).
Для кожної частоти в групі побічні реакції наведені в порядку зменшення значимості.
|
Інфекції
Часто |
Назофарингіт, грип |
|
Порушення з боку імунної системи
Рідко |
Гіперчутливість |
|
Порушення з боку органа зору
Рідко |
Порушення зору |
|
Порушення з боку психіки
Рідко |
Збудження |
|
Порушення з боку нервової системи
Часто
Нечасто |
Головний біль
Запаморочення, сонливість, постуральнe запаморочення, парестезія |
|
Порушення з боку органа слуху і лабіринту
Нечасто
Рідко |
Запаморочення
Шум у вухах |
|
Порушення з боку серця
Нечасто
Рідко |
Тахікардія, відчуття серцебиття
Непритомність |
|
Порушення з боку судин
Нечасто
Рідко |
Ортостатична гіпотензія
Артеріальна гіпотензія |
|
Порушення з боку дихальної системи
Непоширені |
Кашель, біль у горлі і гортані |
|
Гастроінтестинальні порушення
Нечасто
|
Абдомінальний біль, запор, діарея, нудота, сухість у роті |
|
Порушення з боку шкіри і підшкірних тканин
Нечасто
Рідко |
Висипання, еритема
Підвищена пітливість, кропив'янка, екзантема, свербіж |
|
Порушення з боку кістково-м’язової системи
Нечасто
Рідко |
Припухлість суглобів, біль у спині, артралгія
М'язові судоми, відчуття тяжкості |
|
Порушення з боку нирок і сечовидільної системи
Рідко |
Прискорене сечовипускання, підвищене виділення сечі |
|
Порушення репродуктивної системи
Рідко |
Порушення еректильної функції |
|
Загальні порушення
Рідко |
Набряки, набряк м’яких тканин, набряк обличчя, периферичний набряк, підвищена втомлюваність, припливи, астенія, гіперемія. |
Додаткова інформація щодо комбінації.
Периферичний набряк, відомий побічний ефект амлодипіну, у пацієнтів, які застосовували комбінацію амплодипін/валсартан, в цілому відзначався з меншою частотою, ніж на тлі застосування амлодипіну окремо. У ході проведення подвійних сліпих, контрольованих клінічних досліджень середня частота периферичного набряку, рівномірно зважена в усьому інтервалі доз, становила 5,1 % для комбінації амлодипіну/валсартану.
Додаткова інформація щодо компонентів препарату.
Небажані реакції, що раніше відзначалися при застосуванні одного з компонентів препарату (амлодипіну або валсартану), можуть також виникати і при застосуванні препарату Ексфорж, навіть якщо вони не були відмічені у ході проведення клінічних досліджень або в постмаркетинговий період.
Амлодипін.
| Часто |
Блювання |
| Нечасто |
Алопеція, порушення ритму роботи кишечнику, диспепсія, диспное, риніт, гастрит, гіперплазія ясен, гінекомастія, гіперглікемія, імпотенція, збільшення частоти сечовипускання, лейкопенія, загальне нездужання, зміни настрою, міалгія, периферична невропатія, панкреатит, гепатит, тромбоцитопенія, васкуліт, ангіоневротичний набряк і мультиформна еритема, безсоння, депресія, сплутаність свідомості, тремор, дисгевзія, гіпестезія, гіпертонус, зміна забарвлення шкіри, ексфоліативний дерматит, синдром Стівенса Джонсона, фоточутливість, ніктурія, збільшення або зменшення маси тіла. |
| Рідко |
Аритмія, інфаркт міокарда, брадікардія. Іноді у пацієнтів, особливо з тяжкою обструктивною атеросклеротичною хворобою серця, підвищувалася частота, тривалість або тяжкість стенокардії або гострого інфаркту міокарда на початку застосування блокаторів кальцієвих каналів або при підвищенні їх дози. Також зареєстровані випадки аритмії (у тому числі шлуночкової тахікардії та фібриляції передсердь). Зазначені побічні явища не можуть бути відрізнені від історії основної хвороби. |
| Дуже рідко |
Холестатична жовтяниця, підвищення рівнів АСТ і АЛТ, пурпура, висипання і свербіж. Відзначалися окремі випадки екстрапірамідного синдрому. |
Валсартан.
Наступні додаткові побічні явища відзначали в клінічних випробуваннях при монотерапії валсартаном, незалежно від причинно-наслідкового зв'язку з препаратом, що вивчається.
| Невстановленої частоти |
Зниження рівня гемоглобіну, зниження рівня гематокриту, нейтропенія, тромбоцитопенія, підвищення рівня калію в сироватці крові, підвищення значення печінкових проб, у тому числі концентрації білірубіну в сироватці крові, ниркова недостатність і порушення ниркових функцій, гіпонатріємія, серцева недостатність, підвищення рівня азоту сечовини у крові, підвищення рівня креатиніну в сироватці крові, ангіоневротичний набряк, міалгія, васкуліт, реакції гіперчутливості, у тому числі сироваткова хвороба. |
Передозування.
До теперішнього часу відсутній досвід вивчення передозування Ексфоржу. Основним симптомом передозування валсартану, ймовірно, є виражена артеріальна гіпотензія із запамороченням. Передозування амлодипіну може призвести до наростаючої периферичної вазодилатації і, ймовірно, до рефлекторної тахікардії. Повідомляли про значну і потенційно пролонговану системну гіпотензію, аж до шоку і летального результату.
Якщо препарат прийнято нещодавно, слід викликати блювання або промити шлунок. Всмоктування амлодипіну значно знижується при застосуванні активованого вугілля відразу ж або впродовж двох годин після прийому амлодипіну.
Клінічно значуща артеріальна гіпотензія, спричинена передозуванням Ексфоржу, вимагає активної підтримки стану серцево-судинної системи, включаючи частий контроль серцевої і дихальної функцій, підйом кінцівок, уваги до об'єму циркулюючої рідини і сечовипускання. Для відновлення судинного тонусу і артеріального тиску може бути застосування судинозвужувальний препарат при відсутності протипоказань для його застосований. При стійкому зниженні артеріального тиску, яке є наслідком блокади кальцієвих каналів, може бути доцільним внутрішньовенне введення кальцію глюконату.
Виведення валсартану і амлодипіну за допомогою гемодіалізу малоймовірно.
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Застосування антагоністів рецепторів ангіотензину II (АРАII) протипоказано в першому, другому і третьому триместрі вагітності.
Дані епідеміологічних досліджень ризику тератогенності після експозиції інгібіторів АПФ протягом першого триместру вагітності не були переконливими; проте невелике зростання ризику виключати не можна. Хоча дані контрольованих епідеміологічних досліджень антагоністів рецепторів ангіотензину II (АРАII) відсутні, подібний ризик може виникати при застосуванні препаратів цього класу. За винятком випадків, коли продовження терапії АРАII вважається необхідним, пацієнток, які планують вагітність, слід перевести на альтернативні гіпотензивні препарати зі встановленим профілем безпеки застосування в період вагітності. Якщо встановлена вагітність, застосування АРАII слід негайно припинити і при необхідності розпочати альтернативне лікування.
Експозиція АРАII в другому і третьому триместрі, як відомо, чинить токсичну дію на плід людини (зниження ниркової функції, олігогідрамніон, затримка осифікації кісток черепа) та новонародженого (ниркова недостатність, артеріальна гіпотензія, гіперкаліємія).
При експозиції АРАII, починаючи з другого триместра вагітності, рекомендується ультразвукове дослідження ниркової функції та кісток черепа плода.
Немовлята, матері яких приймали АРАII, повинні перебувати під ретельним наглядом на випадок розвитку артеріальної гіпотензії.
Період годування груддю
Оскільки інформація про застосування препарату Ексфорж у період годування груддю відсутня, препарат не рекомендується застосовувати в період годування груддю; бажано застосовувати альтернативні препарати з вивченим профілем безпеки, особливо в разі годування груддю новонароджених або недоношених дітей.
Фертильність
Клінічні дослідження впливу на фертильність не проводилися.
Діти.
Дослідження лікування цим препаратом дітей віком до 18 років не проводилося. Тому до отримання більш повного об'єму інформації Ексфорж не рекомендується застосовувати для лікування дітей.
Особливості застосування.
Не рекомендується застосування амлодипину із грейпфрутовим соком або із грейпфрутом, оскільки у деяких пацієнтів біодоступність може бути збільшена, що призведе до посилення гіпотензивного ефекту препарату.
Пацієнти з дефіцитом в організмі натрію і/або об'єму циркулюючої крові.
У пацієнтів з неускладненою артеріальною гіпертензією спостерігалася надмірна гіпотензія. У пацієнтів з активованою ренін-ангіотензиновою системою (зі зниженим вмістом натрію і/або об'ємом та які одержують високі дози діуретиків), які приймають блокатори ангіотензин-рецепторів, може виникати симптоматична гіпотензія. Рекомендована корекція цього стану перед застосуванням Ексфоржу або ретельне медичне спостереження на початку терапії.
При виникненні артеріальної гіпотензії при застосуванні Ексфоржу пацієнта слід покласти на спину і, якщо необхідно, провести внутрішньовенну інфузію фізіологічного розчину. Після стабілізації артеріального тиску можна продовжити лікування.
Гіперкаліємія.
Слід з обережністю проводити одночасне лікування калієвими добавками, калій-зберігаючими діуретиками, сольовими замінниками, що містять калій, або іншими препаратами, які можуть підвищувати рівень калію (гепарин та ін.), а також передбачити частий контроль вмісту калію.
Відміна бета-блокаторів.
Амлодипін не є бета-блокатором і тому не захищає від небезпеки раптової відміни бета-блокаторів, тому дозу бета-блокатора необхідно знижувати поступово.
Стеноз ниркової артерії.
Відсутні дані про застосування Ексфоржу у пацієнтів з однобічним або двобічним стенозом ниркової артерії.
Трансплантація нирки.
Досвід безпечного застосування Ексфоржу у пацієнтів з недавно перенесеною трансплантацією нирки відсутній.
Порушення функції печінки.
Валсартан виводиться, головним чином, в незміненому стані з жовчю, тоді як амлодипін інтенсивно метаболізується в печінці. Особлива обережність необхідна при застосуванні Ексфоржу у пацієнтів з порушенням функції печінки легкого або помірного ступеня тяжкості або обструктивними захворюваннями жовчного міхура.
Максимальна рекомендована доза для пацієнтів з легкими або помірними порушеннями функції печінки без холестазу становить 80 мг валсартану.
Порушення функції нирок.
Пацієнтам з порушеннями функції нирок легкого або помірного ступеня тяжкості (ШКФ >30 мл/хв/1,73 м2) корекція дози не потрібна. При помірних порушеннях ниркових функцій рекомендується контролювати рівні калію і креатиніну в крові.
Для пацієнтів із тяжкими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну менше 10 мл/хв) дані щодо застосування препарату відсутні, тому рекомендується бути обережними.
Ангіоневротичний набряк.
Набряк Квінке, у тому числі набряк гортані та голосової щілини, що можуть призвести до обструкції дихальних шляхів, і/або набряк обличчя, губ, глотки і/або язика мали місце у пацієнтів, яки застосовували валсартан. Деякі з цих пацієнтів мали в анамнезі набряк Квінке при прийомі інших препаратів, у тому числі інгібіторів ангіотензин-перетворювального ферменту (АПФ). Застосування Ексфоржу слід негайно припинити при виникненні набряку Квінке та не рекомендоване повторне застосування.
Первинний гіперальдостеронізм.
Пацієнтам з первинним гіперальдостеронізмом не слід приймати антагоніст ангіотензину II валсартан, оскільки їх ренін-ангіотензинова система порушена у зв'язку з основним захворюванням.
Серцева недостатність/після перенесеного інфаркту міакарду
Внаслідок пригнічення системи ренін-ангіотензин-альдостерон у пацієнтів зі схильністю можливі порушення функцій нирок. У пацієнтів з тяжкою серцевою недостатністю, у яких функції нирок можуть залежати від активності системи ренін-ангіотензин-альдостерон, застосування інгібіторів ангіотензин-перетворювального ферменту (АПФ) і антагоністів рецепторів ангіотензину викликало розвиток олігурії та/або прогресуючої азотемії, а також (у рідкісних випадках) гострої ниркової недостатності та/або смерть. Подібні результати відзначалися при застосуванні валсартану.
У довгостроковому плацебо-контрольованому дослідженні (PRAISE-2) амлодипіну в пацієнтів із серцевою недостатністю не ішемічного походження класу III і IV за класифікацією NYHA (Нью-Йоркської кардіологічної асоціації) при застосуванні амлодипину у пацієнтів із серцевою недостатністю частота випадків розвитку набряку легень була вищою порівняно із плацебо. Пацієнтам із застійною серцевою недостатністю блокатори кальцієвих каналів, включаючи амлодипин, слід застосовувати з обережністю, оскільки вони можуть підвищувати ризик серцево-судинних подій та летальних випадків.
Пацієнти з гострим інфарктом міокарду
Погіршання перебігу стенокардії та гострого інфаркту міакарду може розвинутися після початку застосування або збільшення дози амлодипіну, особливо у пацієнтів зі стенозом аорти тяжкого ступеня.
Стеноз аорти і мітрального клапана, обструктивна гіпертрофічна кардіоміопатія
Як і при лікуванні іншими вазодилататорами, особливо обережними повинні бути пацієнти, у яких констатований стеноз аорти або стеноз мітрального клапана, або при обструктивній гіпертрофічній кардіоміопатії.
З обережністю слід застосовувати препарат при нестабільній стенокардії.
Застосування препарату Ексфорж не вивчалось у пацієнтів з іншими захворюваннями, крім артеріальної гіпертензії.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.
Дослідження щодо впливу препарату на здатність керувати автотранспортом і працювати з потенційно небезпечними механізмами не проводилися. Однак пацієнти, у яких виникає запаморочення чи відчуття слабкості після прийому препарату, повинні утримуватися від керування автотранспортом та роботи з потенційно небезпечними механізмами.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Дослідження міжлікарських взаємодій препарату Ексфорж з іншими лікарськими засобами не проводились.
Лікарські засоби, при супутньому застосуванні яких слід бути уважними
Інші гіпотензивні препарати
Часто застосовувані гіпотензивні препарати (наприклад, альфа-блокатори, діуретики) та інші лікарські засоби, які можуть викликати появу гіпотензивних небажаних явищ (наприклад, трициклічні антидепресанти, альфа-блокатори, що застосовуються для лікування доброякісної гіперплазії передміхурової залози), можуть посилювати гіпотензивну дію комбінації.
Амлодипін.
При монотерапії амлодипіном не встановлені клінічно значущі лікарські взаємодії з наступними препаратами: тіазидні діуретики, бета-блокатори, інгібітори АПФ, нітрати тривалої дії, сублінгвальний нітрогліцерин, дигоксин, варфарин, аторвастатин, силденафіл, маалокс (алюмінію гідроксиду гель, магнію гідроксид, симетикон), циметидин, НПЗП, антибіотики, пероральні гіпоглікемічні засоби.
Інгібітори CYP3A4
Дослідження за участю пацієнтів літнього віку показало, що дилтіазем пригнічує метаболізм амлодипіну, ймовірно за допомогою CYP3A4 (концентрації в плазмі крові зростали приблизно на 50 %, а ефект амлодипіну посилювався). Не можна виключити ймовірність того, що більш потужні інгібітори CYP3A4 (такі як кетоконазол, ітраконазол, ритонавір) можуть підвищувати плазмові концентрації амлодипіну більшою мірою, ніж дилтіазем.
Індуктори CYP3A4
Супутнє застосування протисудомних препаратів (наприклад, карбамазепін, фенобарбітал, фенітоїн, фосфенітоїн, примідон), рифампіцину, звіробою звичайного (Hypericum perforatum) може призвести до зниження концентрації амлодипіну в плазмі крові. Рекомендується клінічний моніторинг; також може виникнути необхідність у корекції доз амлодипіну в період його застосування з індуктором і після його відміни.
Валсартан.
При монотерапії валсартаном не встановлені клінічно значущі лікарські взаємодії з наступними препаратами:
циметидин, варфарин, фуросемід, дигоксин, атенолол, індометацин, гідрохлоротіазид, амлодипін, глібенкламід.
Одночасне застосування з калієвими добавками, калійзберігаючими діуретиками, сольовими замінниками, що містять калій, або іншими препаратами, які можуть підвищувати рівень калію (гепарин та ін.), вимагає обережності. Слід передбачати частий контроль рівня вмісту калію.
Літій
При одночасному застосуванні інгібіторів АПФ відзначалося оборотне підвищення сироваткових концентрацій літію і його токсичності. Хоча досвід супутнього застосування валсартану і літію відсутній, застосовувати цю комбінацію не рекомендується. Якщо ж застосування такої комбінації необхідно, слід ретельно контролювати рівень літію в сироватці крові.
Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП), в тому числі селективні інгібітори ЦОГ-2, ацетилсаліцилова кислота (>3 г/день) і неселективні НПЗП
При супутньому застосуванні антагоністів ангіотензину II і НПЗП можливе послаблення гіпотензивної дії. Також супутнє застосування антагоністів ангіотензину II і НПЗП може підвищувати ризик погіршення ниркових функцій та підвищення рівня калію в сироватці крові. Тому на початку лікування рекомендується контролювати стан функції нирок, а також забезпечувати належний рівень рідини в організмі пацієнта.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка. Ексфорж містить два антигіпертензивні компоненти з додатковими механізмами контролю артеріального тиску у пацієнтів з есенціальною гіпертензією: амлодипін належить до класу антагоністів кальцію, а валсартан - до класу антагоністів ангіотензину ІІ. Комбінація цих інгредієнтів має адитивний антигіпертензивний ефект, знижуючи артеріальний тиск більшою мірою, ніж кожен із компонентів окремо.
Амлодипін.
Амлодипін інгібує трансмембранне проникнення іонів кальцію в гладкі м'язи серця і судин. Механізм антигіпертензивної дії амлодипіну обумовлений прямим релаксуючим впливом на гладкі м'язи судин, що зумовлює зменшення периферичного судинного опору і призводить до зниження артеріального тиску. Експериментальні дані підтверджують, що амлодипін зв'язується по дигідропіридинових і негідропіридинових місцях зв'язку. Скоротливі процеси серцевого м'яза і гладких м'язів судин залежать від проходження позаклітинного кальцію в ці клітини через специфічні іонні канали.
Після введення терапевтичних доз пацієнтам з есенціальною гіпертензією амлодипін спричиняє вазодилатацію, що призводить до зниження артеріального тиску в положеннях лежачи і стоячи. Таке зниження артеріального тиску не супроводжується істотною зміною швидкості серцевих скорочень або рівнів катехоламінів у плазмі при тривалому дозуванні.
Ефект корелює з концентраціями в плазмі у молодих і літніх пацієнтів.
У пацієнтів з артеріальною гіпертензією та нормальною функцією нирок терапевтичні дози амлодипіну призводять до зниження ренального судинного опору і підвищення рівня гломерулярної фільтрації, а також ефективного ниркового потоку плазми без змін фракції, що фільтрується, або протеїнурії.
Вимірювання гемодинаміки серцевої функції у спокої та при навантаженні у пацієнтів з нормальною функцією шлуночків, пролікованих амлодипіном, в цілому показали невелике підвищення серцевого індексу без істотного впливу на dP/dt або на лівошлуночковий і діастолічний тиск або об'єм. У гемодинамічних дослідженнях амлодипін не виявляв негативного інотропного ефекту при застосуванні терапевтичних доз в інтактних тварин та людей, навіть при сумісному введенні з бета-блокаторами.
Амлодипін не змінює функцію синусно-передсердного вузла або передсердно-шлуночкової провідності у здорових тварин або людини. У клінічних дослідженнях, в яких амлодипін застосовували в комбінації з бета-блокаторами у пацієнтів з есенціальною гіпертензією або стенокардією, змін показників електрокардіограми не було відзначено.
Спостерігалися позитивні клінічні ефекти амлодипіну у пацієнтів з хронічною стабільною стенокардією, вазоспастичною стенокардією та ішемічною хворобою, що була підтверджена ангіографічно.
Валсартан.
Валсартан є активним і специфічним антагоністом рецепторів ангіотензину ІІ, що призначений для внутрішнього застосування. Він діє вибірково на рецептори підтипу АТ1, які рідко поширені і є відповідальними за ефекти ангіотензину ІІ. Підвищені рівні ангіотензину II внаслідок блокади АТ1-рецепторів валсартаном можуть стимулювати вільні АТ2-рецептори, що врівноважує ефект АТ1-рецепторів. Валсартан не має будь-якої часткової активності агоніста відносно АТ1-рецепторів і має набагато більшу (приблизно у 20000 разів) спорідненість з АТ1-рецепторами, ніж з АТ2-рецепторами.
Валсартан не пригнічує АПФ, відомий також під назвою кінінази ІІ, який перетворює ангіотензин І в ангіотензин ІІ і руйнує брадикінін. Не спостерігається ніяких побічних ефектів, зумовлених брадикініном. У клінічних дослідженнях, де валсартан порівнювався з інгібітором АПФ, частота випадків сухого кашлю була значно меншою (Р < 0,05) у пацієнтів, які лікувалися валсартаном, ніж у пацієнтів, які приймали інгібітор АПФ (2,6 % порівняно з 7,9 % відповідно). У пацієнтів, які раніше лікувалися інгібітором АПФ, розвивався сухий кашель, при лікуванні валсартаном це ускладнення було відзначено у 19,5 % випадків, а при лікуванні тіазидним діуретиком – у 19 % випадків, у той час як у групі хворих, які отримували лікування інгібітором АПФ, кашель спостерігався у 68,5 % випадків (Р < 0,05). Валсартан не вступає у взаємодію і не блокує рецептори інших гормонів або іонні канали, які, як відомо, відіграють важливу роль у регуляції функцій серцево-судинної системи.
Призначення препарату пацієнтам з артеріальною гіпертензією призводить до зниження артеріального тиску, не впливаючи при цьому на частоту пульсу.
У більшості пацієнтів після призначення внутрішньо разової дози препарату початок антигіпертензивної активності відзначається в межах 2 годин, а максимальне зниження артеріального тиску досягається в межах 4 - 6 годин.
Антигіпертензивний ефект зберігається більше 24 годин після прийому разової дози. За умови регулярного застосування препарату максимальний терапевтичний ефект зазвичай досягається протягом 2 - 4 тижнів і утримується на досягнутому рівні в ході тривалої терапії. Раптова відміна валсартану не призводить до відновлення артеріальної гіпертензії або до інших побічних клінічних явищ.
Встановлено, що валсартан значно знижує рівень госпіталізації пацієнтів з хронічною серцевою недостатністю (NYHA класу II-IY). Більш значущий ефект досягався у пацієнтів, які не отримували інгібітори АПФ або бета-блокатори. Також встановлено, що валсартан знижував серцево-судинну смертність у клінічно стабільних пацієнтів з патологією лівого шлуночка або лівошлуночковою дисфункцією після інфаркту міокарда.
Валсартан/амлодипін.
Комбінація амлодипіну і валсартану забезпечує дозозалежне адитивне зниження артеріального тиску у всьому інтервалі терапевтичних доз. Гіпотензивна дія після прийому разової дози комбінації зберігається протягом 24 годин.
Більше ніж 1400 пацієнтів з артеріальною гіпертензією застосовували Ексфорж 1 раз на добу у двох плацебо-контрольованих дослідженнях.
Ексфорж (амлодипіну бесілат/валсартан), який вивчався у двох плацебо-контрольованих дослідженнях у пацієнтів з неускладненою есенціальною гіпертензією легкого або помірного ступеня тяжкості (середній діастолічний тиск в сидячому положенні ≥ 95 та
< 110 мм рт. ст.).
Виключалися пацієнти з високим ризиком серцево-судинних порушень: серцевою недостатністю, цукровим діабетом I-го типу і слабо контрольованим цукровим діабетом II-го типу, наявністю в анамнезі інфаркту міокарда або інсульту протягом одного року.
У мультицентровому, рандомізованому, подвійно-сліпому, активно контрольованому дослідженні в паралельних групах встановлена нормалізація артеріального тиску (до встановлення діастолічним тиском < 90 ммHg у кінці випробування) у 75 % пацієнтів, які застосовували 10 мг/160 мг амлодипіну/валсартану, у 62 % пацієнтів, які застосовували 5 мг/160 мг амлодипіну/валсартану порівняно з 53 % пацієнтів, які застосовували 160 мг валсартану. Додавання 10 мг та 5 мг амлодипіну обумовлювало додаткове зниження систолічного/діастолічного тиску на 6/4,8 ммHg і 3,9/2,9 ммHg відповідно порівняно з пацієнтами, які застосовували тільки 160 мг валсартану.
У мультицентровому, рандомізованому, подвійно-сліпому, активно контрольованому дослідженні в паралельних групах встановлена нормалізація артеріального тиску (до встановлення діастолічним тиском < 90 ммHg у кінці випробування) у 78 % пацієнтів, які застосовували 10 мг/160 мг амлодипіну/валсартану порівняно з 67 % пацієнтів, які продовжували застосовувати тільки 10 мг амлодипіну. Додавання 160 мг валсартану зумовлювало додаткове зниження систолічного/діастолічного тиску на 2,9/2,1 ммHg порівняно з пацієнтами, які застосовували тільки 10 мг амлодипіну.
Ексфорж вивчався в активно контрольованому дослідженні у 130 пацієнтів, хворих на есенціальну гіпертензію, з діастолічним тиском ≥ 110 ммHg і < 120 ммHg. У цьому дослідженні (початковий артеріальний тиск 171/113 ммHg) схема дозування Ексфоржу від 5 мг/160 мг до 10 мг/160 мг знижувала сталий артеріальний тиск на 36/29 ммHg порівняно з 32/28 ммHg при застосуванні схеми дозування лізиноприлу/гідрохлоротіазиду 10 мг/12,5 мг до 20 мг/12,5 мг.
У двох довготривалих дослідженнях було доведено, що ефект Ексфоржу зберігався більше одного року. Раптова відміна препарату не призводила до швидкого підвищення артеріального тиску.
У пацієнтів, у яких артеріальний тиск адекватно контролюється амлодипіном, при неприйнятних набряках комбінована терапія може забезпечити аналогічний контроль артеріального тиску при зменшенні набряків.
Фармакокінетика.
Лінійність.
Валсартан і амлодипін проявляють лінійність фармакокінетики.
Амлодипін.
Всмоктування. Після внутрішнього застосування терапевтичних доз амлодипіну максимальна концентрація (Сmax) в плазмі крові досягається протягом 6-12 годин. Розрахована абсолютна біодоступність становить від 64 % до 80 %. Їжа істотно впливає на біодоступність амлодипіну.
Розподіл. Об'єм розподілу становить приблизно 21 л/кг. У дослідженнях амлодипіну in vitro доведено, що в пацієнтів, хворих на есенціальну гіпертензію, приблизно 97,5 % циркулюючого препарату зв'язується з білками плазми.
Біотрансформація. Амлодипін інтенсивно (приблизно 90 %) метаболізується в печінці до неактивних метаболітів.
Виведення. Виведення амлодипіну з плазми двофазне, з періодом напіввиведення приблизно 30-50 годин. Рівноважні рівні в плазмі досягаються після постійного введення протягом 7-8 днів. 10 % початкового амлодипіну і 60 % метаболітів амлодипіну виводяться із сечею.
Валсартан.
Всмоктування. Після прийому препарату внутрішньо Сmax валсартану в плазмі досягається протягом 2-4 годин. Середня величина абсолютної біодоступності препарату становить 23 %. Фармакокінетична крива валсартану має низхідний мультиекспоненційний характер (час напіввиведення Т1/2a < 1 години і Т1/2b приблизно 9 годин). Їжа знижує експозицію, як показано по AUC (концентрація в плазмі - час) валсартану приблизно на 40 %, а Сmax - на 50 %, хоча через 8 годин після застосування концентрація валсартану в плазмі однакова для групи, яка приймала препарат натщесерце, і групи пацієнтів, яка приймала препарат після їди. Зниження AUC не супроводжується клінічно значущим зниженням терапевтичного ефекту, тому валсартан можна приймати незалежно від прийому їжі.
Розподіл. Рівноважний об'єм розподілу валсартану після внутрішньовенного введення становить приблизно 17 л, що вказує на те, що валсартан розподіляється в тканинах не інтенсивно. Валсартан міцно зв'язується з білками плазми (94-97 %), головним чином, із сироватковим альбуміном.
Біотрансформація. Валсартан значною мірою не трансформується, оскільки тільки 20 % дози переходить в метаболіти. У плазмі в низьких концентраціях (менше 10 % від AUC валсартану) ідентифікований гідроксиметаболіт, який фармакологічно неактивний.
Виведення. Валсартан виводиться, головним чином, в незміненому стані з калом (приблизно 83 % від дози) і сечею (близько 13 % від дози). Після внутрішньовенного введення кліренс валсартану в плазмі становить приблизно 2 л/год, а його ренальний кліренс - приблизно 0,62 л/год (приблизно 30 % від загального кліренсу). Період напіввиведення валсартану – 6 годин.
Валсартан/амлодипін.
Після перорального застосування Ексфоржу Сmax в плазмі валсартану і амлодипіну досягається за 3 і 6-8 годин відповідно. Швидкість і ступінь всмоктування Ексфоржу еквівалентні біодоступності валсартану та амлодипіну.
Характеристики пацієнтів.
Діти
Дані про фармакокінетику препарату у дітей відсутні.
Пацієнти літнього віку (віком від 65 років і старше)
Час досягнення Сmax амлодипіну в плазмі крові приблизно однаковий у пацієнтів молодшого віку і пацієнтів літнього віку. У пацієнтів літнього віку кліренс амлодипіну має тенденцію до зниження, що призводить до зростання AUC і подовження періоду напіввиведення. Середня системна AUC валсартану в осіб літнього віку на 70 % вище, ніж у пацієнтів молодшого віку, тому необхідно дотримуватися обережності при підвищенні дози.
Ниркова недостатність.
Порушення функції нирок істотно не впливають на фармакокінетику амлодипіну. Як і очікувалося по відношенню до сполуки, нирковий кліренс якої становить лише 30 % від загального плазмового кліренсу, кореляції між станом функції нирок і системною експозицією валсартану не відзначалося.
Порушення функції печінки.
У пацієнтів з печінковою недостатністю знижується кліренс амлодипіну, що призводить до підвищення AUC приблизно на 40-60 %. У пацієнтів зі слабкими і помірними хронічними захворюваннями печінки експозиція (визначена по значеннях AUC) валсартану, в середньому, вдвічі перевищує таку у здорових добровольців (відібрані за віком, статтю та масою тіла). Пацієнти, які мають захворювання печінки, повинні бути обережними при застосуванні препарату.
Фармацевтичні характеристики.
Основні фізико-хімічні властивості:
таблетки 5 мг/80 мг: темно-жовті, округлої форми, вкриті плівковою оболонкою, зі скошеними краями, з написом «NVR» з одного боку та «NV» - з іншого;
таблетки 5 мг/160 мг: темно-жовті, овальні, вкриті плівковою оболонкою, зі скошеними краями, з написом «NVR» з одного боку та «ЕСЕ» - з іншого;
таблетки 10 мг/160 мг: світло-жовті, овальні, вкриті плівковою оболонкою, зі скошеними краями, з написом «NVR» з одного боку та «UIC» - з іншого.
Термін придатності.
3 роки.
Умови зберігання. Зберігати при температурі не вище 30 °C, в оригінальній упаковці, в захищеному від вологи, недоступному для дітей місці.
Упаковка. По 14 або 28 таблеток в упаковці.
Категорія відпуску. За рецептом.
Виробник. Новартіс Фарма Штейн АГ, Швейцарія.
Місцезнаходження. Шаффхаусерштрассе, 4332 Штейн, Швейцарія.
або:
Виробник. Новартіс Фармасьютика С. А., Іспанія. Источник
Місцезнаходження. Ронда де Санта Марія, 158, 08210 Барбера дель Валлес, Барселона, Іспанія.