ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

БЕНЛІСТА^TM

(BENLYSTA™)

Склад:

діюча речовина: белімумаб;

1 флакон містить: 120 мг або 400 мг белімумабу;

1 мл готового розчину містить 80 мг белімумабу;

допоміжні речовини: кислота лимонна, моногідрат; натрію цитрат дигідрат; сахароза; полісорбат 80.

Лікарcька форма. Порошок для розчину для інфузій.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні та імуномодулюючі лікарські засоби. Селективні імуносупресанти. Код АТС L04A A26.

Клінічні характеристики.

Показання.

Для зменшення активності захворювання у дорослих пацієнтів з позитивною реакцією антитіл до системного червоного вовчака (СЧВ), які проходять стандартний курс терапії.

Протипоказання.

Гіперчутливість до будь-якого компонента препарату.

Спосіб застосування та дози.

Лікування Бенлістою повинен починати та контролювати лікар, який має досвід лікування та діагностування системного червоного вовчака. Застосовувати препарат може лише медичний працівник, який має достатні професійні навички проведення інфузійної терапії. Застосування Бенлісти може спричинити тяжку або життєво небезпечну реакцію гіперчутливості та реакцію на інфузійне введення. Повідомлялось про розвиток симптомів гострої гіперчутливості у пацієнтів через декілька годин після інфузійного введення. Повторення клінічно значущих реакцій після первинного відповідного лікування симптомів також спостерігалось (див розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції»). Тому Бенлісту слід застосовувати лише в умовах, де є можливість надання негайної медичної допомоги у разі таких реакцій. Пацієнтів слід залишити під медичним наглядом протягом тривалого часу (декілька годин) принаймі після перших 2 інфузій, маючи на увазі можливість пізнього початку реакції.

Пацієнтів, які лікуються Бенлістою, слід попередити про потенційний ризик тяжкої або життєво небезпечної реакції гіперчутливості та потенційну можливість затримки початку або повторення симптомів. Пацієнта слід ознайомити з Інструкцією кожного разу перед застосуванням Бенлісти.

Даних щодо лікування Бенлістою хворих з активним вовчаковим нефритом або активним вовчаком центральної нервової системи немає або недостатньо, тому Бенлісту не можна рекомендувати для лікування таких хворих (див. розділ «Особливості застосування»).

Застосування.

Перед інфузійним введенням Бенлісти може знадобитися проведення премедикації із застосуванням антигістамінних препаратів разом або без жарознижувальних засобів.

Рекомендованим режимом застосування препарату є доза 10 мг/кг маси тіла, що призначається на 1-й день, а потім через 14 та 28 днів та з 4-тижневим інтервалом у подальшому. Постійно слід моніторувати стан пацієнта. Якщо немає покращення контролю за захворюванням після  лікування протягом 6 місяців, слід розглянути можливість припинення лікування Бенлістою.

Хворі літнього віку (віком від 65 років).

Ефективність та безпека застосування Бенлісти для хворих літнього  віку не встановлені. Дані щодо лікування пацієнтів віком від 65 років обмежені < 1,6 % від загальної кількості пацієнтів, які брали участь у клінічних дослідженнях. Тому застосування Бенлісти для лікування пацієнтів літнього віку не рекомендується, якщо лише користь від застосування не буде перевищувати ризик. У разі необхідності застосування Бенлісти хворим літнього віку дозу корегувати не потрібно (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Ниркова недостатність.

Белімумаб був досліджений на обмеженій кількості хворих із системним червоним вовчаком та нирковою недостатністю. З огляду на наявну інформацію змінювати дозу препарату  хворим з легкою, помірною або тяжкою нирковою недостатністю не потрібно. Однак з обережністю призначають препарат хворим з тяжкою нирковою недостатністю з огляду на брак даних (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Печінкова недостатність.

Спеціальних досліджень Бенлісти за участю хворих з печінковою недостатністю не проводилося. Малоймовірно, що хворим з печінковою недостатністю потрібно змінювати дозу препарату (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Спосіб введення.

Бенлісту вводять внутрішньовенно шляхом інфузії, перед введенням препарат слід розчинити та розвести.

Бенлісту вводять внутрішньовенно протягом 1 години.

Бенлісту не можна вводити внутрішньовенно струминно чи болюсно. Бенлісту не можна вводити з іншими лікарськими засобами в одній системі для внутрішньовенного введення.

Швидкість введення можна зменшити або зупинити введення взагалі, якщо у пацієнта спостерігається інфузійна реакція. Введення препарату необхідно негайно припинити, якщо у пацієнта спостерігається побічна реакція, потенційно небезпечна для життя       (див. розділи «Побічні реакції» та «Особливості застосування»).

Розчинення та розведення.

Розчинення та розведення потрібно проводити у стерильних умовах.

Залиште флакон на 10-15 хвилин, щоб він нагрівся до кімнатної температури (15 – 25 °С).

120 мг Бенлісти в одноразовому флаконі розчиняють у 1,5 мл  стерильної води для ін’єкцій для отримання кінцевої концентрації белімумабу 80 мг/мл.

400 мг Бенлісти в одноразовому флаконі розчиняють у 4,8 мл стерильної води для ін’єкцій для отримання кінцевої концентрації белімумабу 80 мг/мл.

Потік  води для ін’єкцій слід спрямовувати по стінці флакона для мінімізації піноутворення. Обережно обертайте флакон протягом 60 секунд. Нехай флакон на час розчинення препарату залишається при кімнатній температурі, обережно обертайте флакон протягом 60 секунд кожні 5 хвилин, доки порошок не розчиниться. Не трясти.

Розчинення зазвичай повністю завершується протягом 10-15 хвилин після додавання  води, однак ця процедура може тривати до 30 хвилин. Захищайте розчин від дії сонячного проміння.

Якщо при розчиненні Бенлісти використовують механічний пристрій, то його швидкість не повинна перевищувати 500 обертів за хвилину, а флакон повинен обертатися не довше 30 хвилин.

Одразу після розчинення отриманий розчин повинен бути опалесцентним, від безбарвного до блідо-жовтого кольору та не містити сторонніх домішок. Однак допускається та очікується невелика кількість бульбашок повітря.

Після розчинення можна отримати з кожного флакона об’єм  1,5 мл (відповідно до 120 мг белімумабу) або 5 мл (відповідно до 400 мг белімумабу).

Розчинений продукт розводять у 250 мл 0,9 % фізіологічного розчину для внутрішньовенних ін’єкцій.

Розчин 5 % декстрози для внутрішньовенного введення  несумісний з Бенлістою та не повинен застосовуватись.

З 250 міліметрового інфузійного мішка або флакона фізіологічного розчину слід відлити такий об’єм фізіологічного розчину, який дорівнює об‘єму розчиненої Бенлісти необхідної дози для пацієнта. Потім до інфузійного мішка або флакона потрібно влити необхідну кількість розчиненої Бенлісти, обережно перегорнути мішок чи флакон для розмішування розчину. Будь-який невикористаний розчин слід знищити.

Перед застосуванням уважно огляньте розчин Бенлісти на наявність твердих частинок та зміни кольору. У випадку наявності твердих частинок чи зміни кольору розчин  слід знищити.

Якщо розчинений розчин застосовується не одразу, то його слід захистити від потрапляння прямого сонячного проміння та зберігати охолодженим при температурі від 2° до 8 °C. Розчини, розведені у фізіологічному розчині, можуть зберігатись при температурі від 2° до 8 °C або при кімнатній температурі.

Загальний час від розчинення Бенлісти до завершення інфузії не повинен перевищувати 8 годин.

Побічні реакції.

Нижче наведені побічні реакції відповідно до класифікації систем органів MedDRA та відповідно до частоти їх виникнення. Використовують такі категорії частоти:

дуже часті     ³ 1/10;

часті               ≥ 1/100 та  < 1/ 10;

нечасті           ³ 1/1000 та < 1/ 100.

У межах кожної категорії частоти побічні реакції наведенні у порядку зменшення їх тяжкості

Системи організму	Частота	Побічні реакції
Інфекції та інвазії	Часто	Бронхіти, вірусні гастроентерити, цистити, фарингіти, назофарингіти
З боку крові та лімфатичної системи	Часто	Лейкопенія
З боку імунної системи	Часто	Реакції гіперчутливості*
	Нечасто	Анафілактична реакція, ангіоневротичний набряк
З боку психіки	Часто	Депресія, безсоння
З боку нервової системи	Часто	Мігрень
З боку травної системи	Дуже часто	Діарея, нудота
З боку шкіри	Нечасто	Кропив’янка, висипання
З боку кістково-м’язової системи та сполучної тканини	Часто	Біль у кінцівках
Загальні порушення та реакції в місці введення	Часто	Реакції на інфузії*, гарячка

*Реакції гіперчутливості включають низку реакцій, у т.ч. анафілаксію та реакції,  які можуть маніфестувати у вигляді різних симптомів, включаючи артеріальну гіпотензію, ангіоневротичний набряк, кропив’янку або інші висипання, свербіж та порушення дихання.

Реакції на інфузію включають реакції,  які можуть маніфестувати у вигляді різних симптомів, включаючи брадикардію, міалгію, головний біль, висипання, кропив’янку, гарячку, артеріальну гіпотензію, артеріальну гіпертензію, запаморочення та артралгію. Через співпадання симптомів та ознак не в усіх випадках можна розрізнити реакції гіперчутливості та реакції на інфузії.

Передозування.

Клінічного досвіду передозування Бенлістою немає.

Пацієнтам призначали дві дози препарату до 20 мг/кг, які вводили внутрішньовенно окремо протягом 21 дня, що не призводило до збільшення частоти або тяжкості побічних реакцій  порівняно з дозами  1, 4 або 10 мг/кг.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Жінки репродуктивного віку/контрацепція

Жінки репродуктивного віку повинні користуватися ефективними контрацептивними засобами під час лікування Бенлістою та щонайменше 4 місяці після останнього курсу лікування.

Вагітність.

Існує обмежена кількість даних щодо застосування Бенлісти вагітним. Спеціальних клінічних досліджень не проводили. За винятком очікуваного фармакологічного ефекту, а саме зменшення кількості В-клітин, дослідження на тваринах не виявили прямого або непрямого шкідливого ефекту стосовно репродуктивної токсичності (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Бенлісту не можна застосовувати у період вагітності, тільки якщо потенційна користь для матері не переважає над ризиком для плода.

Період годування груддю. Невідомо, чи екскретується Бенліста  у грудне молоко людини.

Рекомендується прийняти рішення щодо припинення годування груддю чи припинення застосування Бенлісти, враховуючи співвідношення користь для матері/ризик для немовляти.

Фертильність. Даних стосовно впливу Бенлісти на фертильність людини немає. Вплив препарату на чоловічу та жіночу фертильність у ході досліджень на тваринах не оцінювався (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Діти. Ефективність та безпека застосування Бенлісти дітям не встановлені, тому препарат не застосовують даній віковій групі.

Особливості застосування.

Застосування Бенлісти для лікування нижчезазначених груп пацієнтів не вивчалось та не рекомендується:

• тяжкий активний червоний вовчак центральної нервової системи;

• тяжкий активний вовчаковий нефрит (див. розділ «Фармакологічні властивості»);

• ВІЛ;

• гепатит В або С (наявний або в анамнезі);

• гіпогамаглобулінемія (IgG < 400 мг/дл) або дефіцит IgA (IgA<10 мг/дл);

• трансплантація органа або трансплантація стовбурових клітин/кісткового мозку, або трансплантація нирок.

Сумісне застосування з препаратами, спрямованими на В-клітини, та з циклофосфамідом.

Дослідження з вивчення сумісного застосування Бенлісти з іншими препаратами, спрямованими на В-клітини, або з внутрішньовенним циклофосфамідом не проводились. При сумісному застосуванні Бенлісти з іншими препаратами, спрямованими на В-клітини, або з внутрішньовенним циклофосфамідом слід дотримуватись обережності.

Реакції на інфузії та реакції гіперчутливості.

Введення Бенлісти може спричинити реакції на інфузії та реакції гіперчутливості, що можуть бути тяжкими та мати летальний кінець. У разі виникнення серйозної реакції введення Бенлісти слід припинити та застосувати відповідні медичні заходи (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Ризик виникнення реакцій гіперчутливості найбільший після перших 2 інфузій, хоча ризик залишається після кожної проведеної інфузії. Найбільший ризик мають  пацієнти з множинною медикаментозною алергією або значною гіперчутливістю.

Перед інфузією Бенлісти можна провести премедикацію, включаючи антигістамінні засоби з або без жарознижувальних препаратів. Даних щодо можливості премедикації зменшити частоту або тяжкість реакцій на інфузію недостатньо.

У ході клінічних досліджень серйозні реакції на інфузії та реакції гіперчутливості виникали приблизно у 0,9 % пацієнтів і включали анафілактичну реакцію, брадикардію, артеріальну гіпотензію, ангіоневротичний набряк та порушення дихання. Реакції на інфузії виникали частіше під час перших двох інфузій з тенденцією до зниження при подальших інфузіях (див. розділ «Побічні реакції»). Повідомлялося про розвиток симптомів гострої гіперчутливості у пацієнтів через декілька годин після інфузійного введення. Повторення клінічно значущих реакцій після первинного відповідного лікування симптомів також спостерігалось (див розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції»). Тому Бенлісту слід застосовувати лише в умовах, де є можливість надання негайної медичної допомоги у разі таких реакцій. Пацієнтів слід залишити під медичним наглядом протягом тривалого часу (декілька годин) принаймі після перших 2 інфузій, маючи на увазі можливість пізнього початку реакції. Пацієнтів слід попередити, що реакції гіперчутливості можуть виникнути в день проведення інфузії або в день після її проведення, та поінформувати про потенційні ознаки та симптоми та можливість їх повторення. Пацієнтів слід попередити негайно звертатися за медичною допомогою у разі виникнення у них цих симптомів. Пацієнта слід ознайомити з Інструкцією кожного разу перед застосуванням Бенлісти.

Інфекції.

За механізмом дії Бенліста може збільшувати потенційний ризик виникнення інфекцій, включаючи опортуністичні інфекції. Лікар повинен дотримуватись обережності при вирішенні питання щодо застосування Бенлісти для лікування хворих із хронічними інфекціями або рецидивами інфекцій в анамнезі.  Пацієнти, які приймають будь-які препарати для лікування хронічних інфекцій, не повинні розпочинати терапію Бенлістою. Пацієнти, у яких виникла інфекція під час лікування Бенлістою, повинні знаходитися під ретельним наглядом. Ризик застосування Бенлісти для лікування хворих на активний або латентний туберкульоз невідомий.

Імунізація.

Одночасно з Бенлістою або за 30 днів перед застосуванням Бенлісти не слід застосовувати живі вакцини, оскільки клінічна безпека застосування цього не встановлена. Наявних даних стосовно вторинної трансмісії інфекції від пацієнтів, які отримують живі вакцини, до пацієнтів, які отримують Бенлісту, немає. З огляду на механізм дії белімумаб може впливати на відповідь на імунізацію. Ефективність вакцинації пацієнтів, які лікуються Бенлістою, невідома. За обмеженими даними можна припустити, що Бенліста суттєво не впливає на здатність підтримувати захисну імунну відповідь, отриману перед застосуванням Бенлісти.  Для того, щоб зробити висновок стосовно можливості пацієнтів, які лікуються Бенлістою, зберігати захисну відповідь на вакцинацію, даних недостатньо.

Малігнізація та ліфмопроліферативні порушення.

Імуномодулюючі лікарські засоби, включаючи белімумаб, можуть збільшувати ризик малігнізації. З обережністю слід застосовувати белімумаб для лікування пацієнтів з випадками малігнізації в анамнезі або продовжувати лікування пацієнтів, у яких виникла малігнізація. Пацієнти зі злоякісним новоутворенням протягом останніх 5 років не досліджувались, за винятком пацієнтів з базальним або сквамозноклітинним раком шкіри або раком шийки матки, які були повністю виключені або адекватно ліковані.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Не проводилось  досліджень впливу Бенлісти на здатність керувати автомобілем та іншими механічними засобами. З огляду на фармакологію Бенлісти, не прогнозується жодних шкідливих ефектів на таку діяльність.

Клінічний стан пацієнтів та показники безпеки Бенлісти потрібно враховувати при оцінюванні можливості пацієнта виконувати завдання, які потребують швидкості психомоторних реакцій.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Досліджень взаємодії не проводилось.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії. Бенліста є моноклональним антитілом імуноглобуліну людини IgGlλ специфічним до протеїну стимулятора B-лімфоцитів (BLyS, які також називаються BAFF та TNFSF13В). Бенліста блокує зв’язок розчинного BLyS, фактора виживання В-клітин, з їх рецепторами на В-клітинах. Бенліста не зв’язує В-клітини напряму, але шляхом зв’язування BLyS Бенліста гальмує виживання В-клітин, включаючи аутореактивні         В-клітини, та знижує диференціацію В-клітин в імуноглобулінпродукуючі клітини плазми.  

Рівень  BLyS у пацієнтів з СЧВ та іншими аутоімунними хворобами збільшується. Існує взаємозв’язок між рівнем BLyS у плазмі крові та активністю СЧВ. Ступінь внеску BLyS до патофізіології СЧВ є не до кінця з’ясованим.        

У ході клінічних досліджень спостерігалось зменшення підвищених рівнів IgG та  антитіл проти дволанцюгової ДНК, суттєве зменшення  циркулюючих В-клітин, включаючи не підданих впливу клітин, активованих, плазмових та підгрупи В-клітин системного червоного вовчака.

Імуногенність. Визначення чутливості до нейтралізуючих антитіл та неспецифічних антитіл проти препарату обмежується наявністю активного препарату у зібраних зразках. Дійсна поява нейтралізуючих антитіл та неспецифічних антитіл проти препарату у групі пацієнтів, залученій до дослідження, залишається невідомою.

Фармакокінетика.

Абсорбція. Белімумаб вводиться у вигляді внутрішньовенних інфузій. Максимальні концентрації белімумабу в сироватці спостерігалися при закінченні інфузії та одразу після неї. Максимальні концентрації становили 313 мкг/мл, які базувались на імітації профілю «концентрація-час» з використанням типових значень параметрів групи пацієнтів фармакокінетичної моделі.

Розподіл. Загальний об’єм розподілу белімумабу по тканинах становить 5,29 л.

Біотрансформація. Белімумаб є білком, для якого передбачуваним метаболічним шляхом є розщеплення протеолітичними ферментами на маленькі пептиди та окремі амінокислоти.

Виведення. Концентрації белімумабу у сироватці зменшуються бі-експоненціальним чином  із періодом напіврозподілу 1,75 дня та кінцевим періодом напіввиведення 19,4 дня. Загальний кліренс становив 215 мл/день.

Пацієнти літнього віку. Бенліста досліджувалась серед обмеженої кількості пацієнтів літнього віку. У ході загального дослідження із залученням пацієнтів з системним червоним вовчаком із застосуванням внутрішньовенного препарату вік не впливав на експозицію белімумабу у фармакокінетичному аналізі групи пацієнтів. Однак, враховуючи невелику кількість пацієнтів віком від 65 років, вплив віку не можна виключити остаточно.

Ниркова недостатність. Спеціальних досліджень для вивчення впливу ниркової недостатності на фармакокінетику белімумабу не проводилось.  Під час клінічних досліджень белімумаб оцінювався серед обмеженої кількості пацієнтів із системним червоним вовчаком із нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 60 мл/хв, у тому числі невелика кількість пацієнтів із кліренсом креатиніну < 30 мл/хв). Хоча протеїнурія  (> 2 г/день) збільшувала кліренс белімумабу, а зменшення кліренсу креатиніну знижувало і кліренс белімумабу, ці впливи знаходились у межах очікуваної області мінливості. Таким чином, не рекомендується коректувати дозу для пацієнтів із нирковою недостатністю.

Печінкова недостатність. Спеціальних досліджень для вивчення впливу печінкової недостатності на фармакокінетику белімумабу серед пацієнтів із порушенням функції печінки не проводилось. Молекули імуноглобуліну G1, як і белімумаб, катаболізуються завдяки широко розповсюдженим протеолітичним ферментам, які не обмежені тканинами печінки; таким чином, зміни функції печінки навряд чи мають будь-який вплив на виведення белімумабу.

Маса тіла/ВМІ. Дозування белімумабу, скоректоване за масою тіла, призводить до зменшення експозиції препарату у пацієнтів з недостатньою масою тіла (BMI < 18,5) та до збільшення експозиції у пацієнтів з надмірною масою тіла (BMI ≥ 30). ВМІ-залежні зміни в експозиції препарату не призводять до відповідних змін ефективності препарату. Збільшення експозиції препарату у хворих з надмірною масою тіла, які отримують          10 мг/кг маси тіла белімумабу, не спричиняє загального збільшення рівня побічних дій або серйозних побічних реакцій порівняно з пацієнтами з надмірною масою тіла, які отримували плацебо. Однак у хворих з надмірною масою тіла частіше виникають нудота, блювання та діарея. Жодна з цих побічних дій у хворих з надмірною масою тіла не була тяжкою. Змінювати дозу препарату хворим з недостатньою або надмірною масою тіла не потрібно.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості:  від білого до майже білого кольору брикет.

Несумісність. Белімумаб не сумісний з 5 % розчином декстрози. Препарат не можна змішувати з іншими лікарськими засобами, за винятком препаратів, вказаних у розділі «Спосіб застосування та дози».

Термін придатності. 4 роки. Після розчинення – 8 годин.

Умови зберігання.

Закритий флакон. Зберігати при температурі від 2 ° до 8 °C. Не заморожувати.

Зберігати у захищеному від світла місці. Зберігати в оригінальній зовнішній упаковці до моменту застосування. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Розведений розчин. Після розчинення зберігати при температурі від 2 ° до 8 °C або при кімнатній температурі. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

Скляний флакон, закритий безлатексною силіконізованою гумовою пробкою з алюмінієвим фліпом, який містить 120 мг або 400 мг  порошку для приготування розчину для інфузій.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробники.     

Виробник. Хоспіра Інк., США/ Hospira Inc., USA;

Пакувальник та випуск серії. ГлаксоСмітКляйн Мануфактуринг С.п.А., Італія/GlaxoSmithKline Manufacturing S.p.A., Italy.

Місцезнаходження.

Хоспіра Інк., 1776 Норс Сентенніал Драйв, МакФерсон, KS 67460 США/

Hospira Inc., 1776 North Centennial Drive, Mc Pherson, KS 67460, USA. Источник

ГлаксоСмітКляйн Мануфактуринг С.п.А., Страда Провінсіаль Асолана 90,  (район Сан Поло) – 43056 Торріле (Парма), Італія/GlaxoSmithKline Manufacturing S.p.A., Strada Provinciale Asolana 90,  (loc. San Polo) – 43056 Torrile (Parma), Italy.