|
Метаболічні взаємодії
Відомо, що лерканідипін метаболізується ферментом CYP3A4 і, таким чином, інгібітори і індуктори CYP3A4, призначені одночасно, можуть впливати на метаболізм і елімінацію лерканідипіну.
Інгібітори CYP3A4
Слід уникати одночасного застосування лерканідипіну з інгібіторами CYP3A4 (наприклад з кетоконазолом, ітраконазолом, ритонавіром, еритроміцином, тролеандоміцином).
Результати дослідження взаємодії з потужним інгібітором CYP3A4 кетоконазолом показали істотне підвищення рівнів лерканідипіну в плазмі крові (збільшення AUC еутомера S-лерканідипіну у 15 разів і збільшення його Cmax у 8 разів).
При одночасному застосуванні лерканідипіну і циклоспорину спостерігалися підвищені рівні обох цих препаратів у плазмі крові. Результати дослідження, проведеного за участю молодих здорових добровольців, показали, що при застосуванні циклоспорину через 3 години після прийому лерканідипіну рівні лерканідипіну в плазмі крові не змінювалися, тоді як показник AUC циклоспорину зростав на 27 %. Однак спільне застосування лерканідипіну і циклоспорину спричинювало збільшення рівнів лерканідипіну в плазмі крові у 3 рази і збільшення AUC циклоспорину на 21%. Циклоспорин і лерканідипін не слід застосовувати разом.
Як і інші дигідропіридини, лерканідипін чутливий до інгібування метаболізму грейпфрутовим соком з відповідним зростанням його системної доступності і посиленням гіпотензивного ефекту. Лерканідипін не слід приймати разом із грейпфрутовим соком.
При одночасному пероральному застосуванні лерканідипіну в дозі 20 мг разом з мідазоламом добровольцям літнього віку всмоктування лерканідипіну збільшувалося (приблизно на 40 %), а швидкість всмоктування зменшувалася (значення tmax досягалося з затримкою від 1,75 до 3 годин). Концентрації мідазоламу не змінювалися.
Індуктори CYP3A4
Спільне застосування лерканідипіну з такими індукторами CYP3A4, як антиконвульсанти (наприклад фенітоїн, карбамазепін) і рифампіцин, потребує обережності, оскільки антигіпертензивний ефект може послаблюватися, і артеріальний тиск необхідно контролювати частіше, ніж зазвичай.
Субстрати CYP3A4
Одночасне призначення 20 мг лерканідипіну в пацієнтів, які отримують постійне лікування b-метилдигоксином, показало відсутність ознак фармакокінетичної взаємодії. У здорових добровольців, які лікувалися дигоксином, після прийому дози 20 мг лерканідипіну натще спостерігалося середнє підвищення Cmax дигоксину на 33 %, тоді як AUC і нирковий кліренс суттєво не змінювалися. Пацієнти, які одночасно отримують лікування дигоксином, повинні підлягати ретельному клінічному моніторингу щодо появи проявів токсичності дигоксину.
Одночасне застосування циметидину в дозі 800 мг на добу істотного впливу на рівні лерканідипіну в плазмі крові не чинить, проте при вищих дозах слід дотримуватися обережності, оскільки біодоступність і гіпотензивний ефект лерканідипіну можуть збільшуватися.
Результати дослідження взаємодії з флуоксетином (інгібітором CYP2D6 і CYP3A4), яке проводилося за участю добровольців віком 65 ± 7 років (середнє значення ± стандартне відхилення), показали відсутність клінічно значущих змін фармакокінетики лерканідипіну.
Спільне застосування натще 20 мг лерканідипіну з варфарином у здорових добровольців фармакокінетики варфарину не змінювало.
Слід дотримуватися обережності при спільному застосуванні лерканідипіну з іншими субстратами CYP3A4, такими як терфенадин, астемізол, протиаритмічні препарати III класу, наприклад аміодарон і хінідин.
Алкогольні напої
Слід уникати вживання алкогольних напоїв, оскільки вони можуть потенціювати дію вазодилатуючих антигіпертензивних засобів.
Інші форми взаємодії
Коли лерканідипін приймався одночасно з метопрололом (β-блокатором, який виводиться головним чином печінкою), біодоступність метопрололу не змінювалася, тоді як біодоступність лерканідипіну зменшувалася на 50 %. Цей ефект може бути обумовлений зменшенням кровотоку в печінці, спричиненого β-блокаторами, і тому може виникати при застосуванні і інших засобів цього класу. Таким чином, лерканідипін можна безпечно застосовувати з блокаторами бета-адренорецепторів, проте може бути потрібним коригування його дози.
При багатократному прийомі лерканідипіну у дозі 20 мг спільно з 40 мг симвастатину показник AUC лерканідипіну істотно не змінювався, тоді як показник AUC симвастатину зростав на 56 %, а показник AUC його активного метаболіту β-гідроксикислоти – на 28 %. Малоймовірно, що такі зміни мають якусь клінічну значущість. При застосуванні лерканідипіну вранці, а симвастатину ввечері, як показано для цього засобу, взаємодія між цими препаратами не очікується.
Лерканідипін безпечно застосовувався з діуретиками та інгібіторами АПФ.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Лерканідипін — це блокатор кальцієвих каналів дигідропіридинової групи, який інгібує трансмембранний вхід кальцію у клітини міокарда і гладкої мускулатури. Механізм його антигіпертензивної дії обумовлений прямим ефектом релаксації гладкої мускулатури судин, що зменшує загальний периферичний опір. Незважаючи на його короткий фармакокінетичний період напіввиведення з плазми крові, лерканідипін забезпечує тривалу антигіпертензивну дію завдяки своєму високому коефіцієнту мембранного розподілу, і він позбавлений негативних інотропних ефектів у зв’язку зі своєю високою судинною селективністю.
Оскільки вазодилатація, обумовлена лерканідипіном, відбувається поступово, то на тлі прийому цього препарату у пацієнтів з артеріальною гіпертензією випадки гострої гіпотензії з рефлекторною тахікардією спостерігаються рідко.
Як і в інших асиметричних 1,4-дигідропіридинів, антигіпертензивна активність лерканідипіну обумовлена головним чином його (S)-енантіомером.
Фармакокінетика.
Абсорбція
Лерканідипін повністю всмоктується після перорального прийому у дозах 10 і 20 мг, і його максимальні рівні в плазмі крові, які становлять відповідно 3,30 нг/мл ± 2,09 с.в. і 7,66 нг/мл ± 5,90 с.в., досягаються приблизно через 1,5-3 години після прийому дози.
Два енантіомери лерканідипіну мають схожий профіль рівня в плазмі крові: у них однаковий час до досягнення максимальної концентрації в плазмі крові; максимальна концентрація в плазмі крові і AUC в середньому у 1,2 раза більші у (S)-енантіомера; і у обох енантіомерів майже однакові періоди напіввиведення. Інтерконверсія енантіомерів in vivo не спостерігалася.
У зв’язку з високим рівнем пресистемного метаболізму препарату абсолютна біодоступність лерканідипіну після його перорального застосування після прийому їжі становить приблизно 10 %, хоча вона і відновлюється до 1/3, коли препарат приймають здорові добровольці натще.
Пероральне застосування лерканідипіну обумовлює рівень лерканідипіну в плазмі крові, що не є прямопропорційним дозі (нелінійна кінетика). Максимальні концентрації в плазмі крові, які спостерігалися після прийому препарату у дозах 10, 20 або 40 мг, співвідносилися як 1:3:8, а показники «площа під кривою залежності концентрації в плазмі крові від часу» співвідносилися як 1:4:18, що вказувало на прогресивне насичення пресистемного метаболізму. Відповідним чином при збільшенні дози зростає і біодоступність препарату.
Біодоступність лерканідипіну при пероральному застосуванні зростає в 4 рази, коли лерканідипін приймають менш ніж через 2 години після прийому їжі з високим вмістом жирів. Тому лерканідипін потрібно приймати до прийому їжі.
Розподіл
Розподіл з плазми крові до тканин і органів відбувається швидко і значною мірою.
Ступінь зв’язування лерканідипіну з білками сироватки крові перевищує 98 %. Оскільки у пацієнтів з тяжкою дисфункцією нирок або печінки рівень білків у плазмі крові зменшується, то у них може збільшуватися частка незв’язаної фракції препарату.
Метаболізм
Лерканідипін значною мірою метаболізується CYP3A4; в сечі або калі вихідна діюча речовина не виявляється. Він головним чином перетворюється на неактивні метаболіти і близько 50 % дози виводиться з сечею.
Результати експериментів in vitro з використанням мікросом печінки людини показали, що лерканідипін виявляє деяку ступінь інгібування CYP3A4 і CYP2D6 у концентраціях, які відповідно у 160 і 40 разів перевищують максимальні концентрації, що досягаються в плазмі крові після прийому дози 20 мг.
Крім цього, результати досліджень взаємодії, які виконувалися за участю добровольців, показали, що лерканідипін не змінював рівнів мідазоламу (типового субстрату CYP3A4) або метопрололу (типового субстрату CYP2D6) в плазмі крові. Таким чином, інгібування лерканідипіном біотрансформації препаратів, які метаболізуються CYP3A4 і CYP2D6, у терапевтичних дозах не очікується.
Елімінація
Елімінація відбувається головним чином за рахунок біотрансформації.
Було підраховано, що середнє значення термінального періоду напіввиведення становить 8-10 годин, а терапевтична дія препарату триває впродовж 24 годин у зв’язку з високим ступенем зв’язування препарату з ліпідною мембраною. При багатократному застосуванні препарату кумуляції не спостерігалося.
Пацієнти літнього віку, ниркова і печінкова недостатність
Було показано, що у пацієнтів літнього віку і пацієнтів з легким або помірним ступенем порушення функції нирок або з легким або помірним ступенем печінкової недостатності фармакокінетичні характеристики лерканідипіну подібні до фармакокінетичних характеристик, які спостерігаються в загальній популяції пацієнтів; у пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок або залежних від діалізу пацієнтів спостерігалися більш високі (приблизно на 70 %) рівні препарату. У пацієнтів з помірною або тяжкою печінковою недостатністю системна біодоступність лерканідипіну може підвищуватися, оскільки препарат, як правило, метаболізується печінкою значною мірою.
|