І Н С Т Р У К Ц І Я

для медичного застосування лікарського засобу

ДИФІКЛІР

(DIFICLIR)

Склад:

діюча речовина: fidaxomicin;

1 таблетка містить фідаксоміцину 200 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, крохмаль прежелатинізований, гідроксипропілцелюлоза, бутилгідрокситолуол (Е321), натрію крохмальгліколят, магнію стеарат; оболонка: Опадрай ІІ білий 85G18490.

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки капсулоподібної форми, вкриті плівковою оболонкою, білого або майже білого кольору, з гравіруванням «FDX» на одній стороні і «200» на іншій стороні.

Фармакотерапевтична група. Протидіарейні лікарські засоби, кишкові   протизапальні/протиінфекційні засоби.  Антибіотики. Код АТХ A07A  A12.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Фідаксоміцин - антибіотик, який належить до класу макроциклічних антибактеріальних засобів. Фідаксоміцин має бактерицидну дію та гальмує синтез РНК бактеріальною РНК-полімеразою. Перешкоджає дії РНК-полімерази в області,  відмінній від області дії рифаміцинів. Пригнічення дії РНК-полімерази клостридії відбувається при концентрації в 20 разів нижче від концентрації, необхідної для пригнічення дії ферментів кишкової палички  E. Coli (1 мкМ проти 20 мкМ), що частково пояснює виражену специфічність дії фідаксоміцину. In vitro фідаксоміцин пригнічує спороутворення C. Difficile.  

Фідаксоміцин є лікарським засобом із місцевою дією. Тому оцінка системної фармакокінетики/фармакодинаміки не проводилась, хоча дані, отримані in vitro, свідчать про те, що для фідаксоміцину характерна бактерицидна дія, що залежить від часу, і термін, протягом якого концентрація перевищує мінімальну пригнічувальну концентрацію (МПК), може бути найкращим прогностичним параметром клінічної ефективності.

Фідаксоміцин є лікарським засобом місцевої дії і не може застосовуватись для лікування системних інфекцій, тому не має значення встановлення меж клінічного порога.
Епідеміологічне порогове значення для фідаксоміцину  і  C. difficile, що відділяє популяцію дикого типу від штамів з набутою резистентністю,  ≥ 1,0 мг/л.

Спектр протимікробної дії.

Фідаксоміцин є протимікробним лікарським засобом з вузьким спектром дії, що має бактерицидну дію відносно  C. difficile. МПК₉₀ фідаксоміцину відносно C. difficile складає 0,25 мг/л, а відносно його основного метаболіту ОР-1118 8 мг/л. Грамнегативні мікроорганізми нечутливі до фідаксоміцину.

Вплив на мікрофлору кишечника.

Під час проведення досліджень показано, що лікування фідаксоміцином не впливає на концентрацію бактероїдів та інших основних компонентів мікробіоти калу у пацієнтів з інфекціями, зумовленими Clostridium difficile.

Механізм розвитку резистентності.

Не відомі механізми розвитку резистентності. Не було виявлено також перехресної стійкості до будь-якого іншого класу антибіотиків, включаючи β-лактамні антибіотики, макроліди, метронідазол, хінолони, рифампіцин і ванкоміцин. Зниження чутливості до фідаксоміцину пов’язане із специфічними мутаціями РНК-полімерази.

Клінічна ефективність.

В ключових клінічних дослідженнях частота рецидивів протягом 30 днів після закінчення лікування оцінювалась як вторинна кінцева точка.

Випадки рецидивів (включаючи загострення) відмічалися значно рідше при лікуванні фідаксоміцином (14,1% в порівнянні з 26,0% при довірчому інтервалі (ДІ) 95%  [-16,8 %,        - 6,8 %]), хоча план цих досліджень не дозволяв попередити повторне інфікування новим штамом.

Фармакокінетика.

Дані щодо біодоступності у людини відсутні. У здорових дорослих добровольців С_макс після прийому 200 мг фідаксоміцину складає приблизно 9,88 нг/мл, а AUC₀-t  69,5 нг х год/мл, при цьому Т_макс складає 1,75 год. У пацієнтів з інфекцією C. difficile   середні значення максимальних концентрацій фідаксоміцину і його метаболіту ОР-1118 в плазмі крові в 2-6 раз перевищують концентрації у дорослих здорових добровольців. Після прийому 200 мг фідаксоміцину кожні 12 годин протягом 10 днів відмічалося зовсім незначне накопичення фідаксоміцину і  ОР-1118 у плазмі крові.

При одночасному прийомі фідаксоміцину із їжею з високим вмістом жиру концентрація фідаксоміцину та ОР-1118 (С_макс ) в плазмі крові була нижча (22 %),  ніж при прийомі натще, коли концентрація в крові становила 33 %, хоча показники  AUC₀-t були однаковими.

Фідаксоміцин і метаболіт ОР-1118 є субстратами для P-глікопротеїнів.

У дослідженнях  in vitro показано, що фідаксоміцин і його метаболіти ОР-1118 є інгібіторами транспортерів BCRP, MRP2 та OATP2B1, проте не зазначалося, що вони є їх субстратами. Клінічна значущість поки що не відома.

Розподіл.

Через дуже обмежене всмоктування фідаксоміцину у людей об’єм розподілу невідомий.

Біотрансформація.

У зв’язку із низьким всмоктуванням фідаксоміцину не проводився розгорнутий аналіз щодо наявності метаболітів у плазмі крові.

Внаслідок гідролізу ефіру ізомасляної кислоти утворюється основний метаболіт  ОР-1118.

Дослідження метаболізму in vitro показують, що утворення ОР-1118 не залежить від ферментів цитохрому  Р450.  Цей метаболіт має також протимікробну дію (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Іn vitro фідаксоміцин не активує і не пригнічує ферменти цитохрому P450.

Виведення.

Після одноразового прийому 200 мг фідаксоміцину більша частина дози (понад 92%) виводиться з калом у вигляді фідаксоміцину та його метаболіту ОР-1118 (66 %).

Основні шляхи виведення фідаксоміцину із системного кровообігу не описані. Фідаксоміцин незначно виводиться з сечею (< 1 %). В сечі людей виявляли тільки дуже малу кількість ОР-1118, фідаксоміцин в сечі не виявлявся. Період напіввиведення фідаксоміцину складає приблизно 8-10 годин.  

Фармакокінетика в особливих  клінічних ситуаціях.

У людей літнього віку (≥ 65 років) в плазмі крові відмічаються більш високі концентрації фідаксоміцину. Концентрації фідаксоміцину і ОР-1118 були приблизно в 2 рази вище у пацієнтів віком ≥ 65 років в порівнянні з пацієнтами віком < 65 років. Ця відмінність  не вважається клінічно значущою.

Деякі дані, отримані в дослідженнях ІІІ фази свідчать, що у пацієнтів з наявністю в анамнезі хронічного цирозу печінки середні концентрації фідаксоміцину та ОР-1118 в плазмі крові можуть бути можуть бути відповідно у 2 і 3 рази вище, ніж у пацієнтів без  цирозу печінки.

Деякі дані вказують на відсутність істотних відмінностей концентрації фідаксоміцину чи  ОР-1118 в плазмі крові у пацієнтів із зниженою функцією нирок (кліренс креатиніну <50мл/хв) і у пацієнтів з нормальною функцією нирок (кліренс креатиніну ≥ 50 мл/хв).

За даними досліджень стать, маса тіла і раса не впливають на концентрацію фідаксоміцину або  його метаболіту ОР-1118 в плазмі крові.

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування інфекцій у дорослих, спричинених Clostridium difficile, відомих також як діарея, асоційована з  C. difficile.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до фідаксоміцину чи до будь-яких інших компонентів препарату.  

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Фідаксоміцин є субстратом для Р-глікопротеїну і може бути слабким або помірним інгібітором Р-глікопротеїну в кишечнику.

Одночасне застосування однократних доз інгібітору Р-глікопротеїну циклоспорину А і лікарського засобу Дифіклір у здорових добровольців призводило до підвищення значень С_макс та AUC (Area Under the Curve – площі під фармакокінетичною кривою) фідаксоміцину  в 4 рази і 2 рази відповідно і до підвищення значень  С_макс та AUC його основного метаболіту, ОР-1118, в 9,5 разу і 4 рази відповідно. Оскільки клінічна значимість цього явища  незрозуміла, не рекомендується одночасне застосування фідаксоміцину з сильними інгібіторами Р-глікопротеїну, такими як циклоспорин, кетоконазол, еритроміцин, кларитроміцин, верапаміл, дронедарон та аміодарон.

Дифіклір при прийомі в дозі 200 мг 2 рази на добу виявляє клінічно незначний вплив на концентрацію дигоксину в системному кровообігу.

Проте не можна виключити більш виражений вплив на субстрати Р-глікопротеїну з нижчою біодоступністю, які більш сприйнятливі до пригнічення Р-глікопротеїну в кишечнику, такі як дабігатрану етексилат.  

Особливості застосування.

Повідомлялось про випадки реакцій гіперчутливості, включаючи тяжкий ангіоневротичний набряк. Якщо протягом лікування Дифікліром виникають тяжкі алергічні реакції, прийом препарату необхідно припинити і вжити відповідні заходи.

У деяких пацієнтів з реакціями гіперчутливості алергічні реакції на макроліди відмічались в анамнезі. Слід з обережністю застосовувати фідаксоміцин пацієнтам з відомою алергією на макроліди.

У зв’язку з обмеженістю клінічних даних фідаксоміцин необхідно застосовувати з обережністю пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю та пацієнтам з помірною або тяжкою печінковою недостатністю (див. розділ «Фармакокінетика»).

Також фідаксоміцин необхідно з обережністю застосовувати пацієнтам із псевдомембранозним колітом, фульмінантною або загрозливою для життя інфекцією, спричиненою C. difficile.

Відсутні дані щодо застосування пацієнтам із супутніми запальними захворюваннями кишечника. Цим пацієнтам препарат слід застосовувати з обережністю в зв’язку з ризиком підсиленого всмоктування фідаксоміцину і розвитку системних побічних реакцій.

Не рекомендується одночасний прийом фідаксоміцину із сильними інгібіторами Р-глікопротеїну, такими як циклоспорин, кетоконазол, еритроміцин, кларитроміцин, верапаміл, дронедарон і аміодарон.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Дані щодо застосування фідаксоміцину вагітним жінкам відсутні. Результати досліджень у тварин не вказували про наявність прямої або опосередкованої токсичної дії на репродуктивну  систему. Як застережний захід бажано уникати застосування лікарського засобу Дифіклір під час вагітності.  

Годування груддю.

Невідомо, чи виводиться фідаксоміцин і його метаболіти з грудним молоком. У зв’язку з низькою концентрацією фідаксоміцину в системному кровообігу не очікується будь-яка дія на новонароджених або немовлят, що знаходяться на грудному годуванні, але неможливо виключити ризик для новонароджених або немовлят. Слід вирішити питання щодо припинення годування груддю чи відміни/припинення лікування лікарським засобом Дифіклір матері, зважаючи на користь лікування для жінки чи грудного годування для дитини.

Фертильність

Не відмічався вплив фідаксоміцину на фертильність при проведенні досліджень у тварин.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Дифіклір не впливає на здатність керувати автотранспортом чи іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Дорослі у т.ч. і пацієнти літнього віку (≥ 65 років)

Рекомендована доза 200 мг (1 таблетка) 2 рази на добу (кожні 12 годин) протягом 10 днів.

Ниркова недостатність.

Відсутня необхідність в корекції дози. В зв’язку з обмеженістю клінічних даних щодо застосування цій групі пацієнтів Дифіклір слід з обережністю застосовувати пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю.  

Печінкова недостатність.

Відсутня необхідність в корекції дози. В зв’язку з обмеженістю клінічних даних щодо застосування у цій групі пацієнтів Дифіклір слід з обережністю застосовувати пацієнтам з помірною чи тяжкою печінковою недостатністю (див. розділи «Особливості застосування», «Фармакокінетика»).  

Дифіклір призначений для перорального застосування.

Дифіклір можна приймати під час чи незалежно від прийому їжі.

Діти.

Безпечність та ефективність застосування фідаксоміцину для дітей (віком до 18 років) не оцінювалась. Відсутні дані щодо застосування дітям.

Передозування.

Про випадки гострого передозування не повідомлялось.

Побічні реакції.

Найчастішими побічними реакціями, пов’язаними з лікуванням, були блювання (1,2%), нудота (2,7%) і запор (1,2%).

В таблиці 1 подано побічні реакції, пов’язані із застосуванням фідаксоміцину 2 рази на добу для лікування інфекцій, спричинених C. Difficile, які спостерігалися щонайменше у двох пацієнтів; побічні реакції розподілені за системами.

Частота побічних реакцій визначається таким чином: дуже часто (≥ 1/ 10); часто (≥ 1/ 100 -  <1/ 10); нечасто (≥ 1 000 - < 1/ 100); рідко (≥ 1/ 10 000 - < 1/1 000); дуже рідко (< 1/ 10 000), частота невідома (неможливо оцінити за доступними даними). В межах зазначеної частоти побічні реакції подаються в порядку зменшення серйозності.

Таблиця 1: Побічні реакції відповідно класифікації  MedDRA

Система організму	Часто	Нечасто	Частота невідома
З боку імунної системи		Шкірні висипання, свербіж	Реакції гіперчутливості (ангіоневротичний набряк, задишка)
З боку обміну речовин та харчування		Зниження апетиту
З боку нервової системи		Запаморочення, головний біль, дизгевзія
З боку травної системи	Блювання, нудота, запор	Здуття живота, метеоризм, сухість у роті
З боку печінки та жовчовивідних шляхів		Підвищення рівня аланінамінотрансферази

Термін придатності.

3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 25°С.

Упаковка.  

По 10 таблеток у блістері; по 2 або 10 блістерів у картонній пачці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Астеллас Фарма Юроп Б.В. / Astellas Pharma Europe B.V., the Netherlands. 

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Вул. Хогемат 2, 7942 ДЖ Меппел, Нідерланди / Hоgemaat 2, 7942 JG Meppel, the Netherlands. 

Заявник.

Астеллас Фарма Юроп Б.В., Нідерланди / Astellas Pharma Europe B.V., the Netherlands.

Місцезнаходження заявника.

Сильвіусвег, 62, 2333 BE Лейден, Нідерланди / Sylviusweg, 62, 2333 BE Leiden,                      the Netherlands. Источник

Представництво в Україні: 04050, м. Київ, вул. Пимоненка, 13, кор. 7-В, оф. 41.