ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування препарату
КРЕСТОР
(CRESTOR®)
Загальна характеристика:
міжнародна та хімічна назви: розувастатин; біс[(Е)-7-[4-флуорофеніл)-6-ізопропіл-2-[метил (метилсульфоніл) аміно]піримідин-5-у 1](3R,5S)-3,5-дигідроксигепт-6-еноїновакислота];
основні фізико-хімічні властивості: таблетки 10 мг - круглі, двоопуклі рожевого кольору, вкриті оболонкою, з гравіруванням “ZD4522 10” на одному боціта лінією розлому на іншому; таблетки 20 мг - круглі, двоопуклі рожевого кольору, вкриті оболонкою з гравіруванням “ZD4522 20” на одному боці; таблетки 40 мг – овальні, двоопуклі рожевого кольору, вкриті оболонкою, з гравіруванням “ZD452240” на іншому боці;
склад: 1 таблетка містить розувастатину 10 мг, 20 мг або 40 мг у виглядірозувастатину кальцію;
допоміжні речовини: лактози моногідрат, целюлоза мікрокристалічна, кальцію фосфат, кросповідон, магнію стеарат, гіпромелоза, гліцерол триацетат, титану діоксид, заліза оксид червоний, вода очищена.
Форма випуску. Таблетки, вкриті оболонкою.
Фармакотерапевтичнагрупа. Гіполіпідемічні засоби. Інгібітори ГМГ-КоАредуктази. Код АТС С 10А А 07.
Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка. Розувастатин є селективним конкурентним інгібітором ГМГ-КоА редуктази, ферменту, що перетворює 3-гідрокси-3-метилглутарилкоензим А у мевалонат, попередник холестерину. Головною мішенню дії розувастатину є печінка, де відбувається синтез холестерину (ХС) та катаболізм ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ).
Розувастатин збільшує число печінкових рецепторів ЛПНЩ на поверхні клітин, збільшуючи захоплення та катаболізм ЛПНЩ, що, у свою чергу, призводить до пригнічення синтезу ліпопротеїдів дуже низької щільності (ЛПДНЩ), зменшуючи тим самим загальну кількість ЛПНЩ та ЛПДНЩ.
Розувастатин зменшує підвищену кількість холестерину-ЛПНЩ (ХС-ЛПНЩ), загального холестерину та три гліцеридів (ТГ), дещо збільшує кількість холестерину-ліпопротеїдів високої щільності (ХС-ЛПВЩ). Він зменшує кількістьаполіпопротеїну В (АпоВ), ХС-неЛПВЩ, ХС-ЛПДНЩ, ТГ-ЛПДНЩ та дещо підвищує рівеньаполіпопротеїну А-І (АпоА-І), зменшує співвідношення ХС-ЛПНЩ/ХС-ЛПВЩ, загальнийХС/ХС-ЛПВЩ та ХС-неЛПНЩ/ХС-ЛПВЩ та співвідношення АпоВ/АпоА-І.
Терапевтичний ефект проявляється протягом 1 тижня після початку терапіїКрестором, через 2 тижні лікування ефект досягає 90% від максимально можливого. Максимальний ефект, як правило, досягається через 4 тижні і після цього постійно зберігається.
Клінічна ефективність
Крестор ефективний у дорослих пацієнтів з гіперхолістеринемією з абобез гіпертри гліцеридемії, незалежно від раси, статі або віку, у тому числі у пацієнтів з цукровим діабетом та з сімейною гіперхолістеринемією.
У 80% пацієнтів з гіперхолістеринемією ІІа та ІІв типу (середній базовий рівень ХС-ЛПНЩ становить приблизно 4,8 ммоль/л) на фоні прийому препарату у дозі 10 мг рівень ХС-ЛПНЩ досягає значень <3 ммоль/л. У пацієнтів з гетерозиготною сімейною гіперхолістеринемією, які отримують Крестору дозі 20-80 мг, спостерігається позитивна динаміка ліпідного профілю (дослідження за участі 435 пацієнтів). Після титрування до добової дози 40 мг (12 тижнів терапії) спостерігається зниження рівня ХС-ЛПНЩ на 53%. У 33% пацієнтів досягається рівень ХС-ЛПНЩ <3 ммоль/л.
У пацієнтів з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією, які приймаютьКрестор у дозі 20 мг та 40 мг, середнє зниження рівня ХС-ЛПНЩ становить 22%.
Адитивний ефект спостерігається у комбінації з фенофібратом по відношенню до вмісту три гліцеридів та з нікотиновою кислотою по відношенню довмісту ХС-ЛПВЩ.
Дослідження впливу розувастатину на зменшення кількості ускладнень, викликаних ліпідними порушеннями, такими як ішемічна хвороба серця, поки що незакінчені.
Фармакокінетика
Всмоктування та розподіл
Максимальна концентрація розувастатину у плазмі досягається приблизно через 5 годин після прийому внутрішньо. Біодоступність становить приблизно 20%. Розувастатин накопи чується у печінці. Об’єм його розподілу становить приблизно 134 л. Майже 90% розувастатину зв’язується з білками плазми, в основному з альбуміном.
Метаболізм
Розувастатин піддається обмеженому метаболізму (приблизно 10%). Розувастатин є непрофільним субстратом для метаболізму ферментами системи цитохрому Р 450. Головним ізоферментом, що бере участь у метаболізмірозувастатину, є CYP2C9. Ферменти CYP2C19, CYP3A4 та CYP2D6 беруть меншу участь. Головними виявленими метаболітами розувастатину є N-дисметил та лактонові метаболіти. N-дисметил приблизно на 50% менш активний, ніж розувастатин, лактонові метаболіти фармакологічно неактивні.
Виведення
Приблизно 90% дози розувастатину виводиться у незмінному стані з фекаліями (включаючи абсорбований та не абсорбований розувастатин). Інша частина виводиться з сечею. Період напів виведення з плазми становить приблизно 19 годин. Період напів виведення не змінюється при збільшенні дози. Середній геометричний кліренс становить приблизно 50 л/год (коефіцієнт варіації 21,7%). Як і у випадку інших інгібіторів ГМГ-КоА редуктази, у процесі печінкового захоплення розувастатину бере участь переносник холестерину, який виконує важливу роль у печінковій елімінації розувастатину.
Лінійність
Системна експозиція розувастатину збільшується пропорційно дозі. При прийомі декількох добових доз фармакокінетичні параметри не змінюються.
Особливі популяції хворих.
Вік і стать не впливають на фармакокінетику розувастатину.
Етнічні групи.
Порівняльні дослідження фармакокінетики розувастатину у хворих азіатської раси, що мешкають в Азії, показали збільшення AUC (площа під кривою“концентрація-час”) та Cmax приблизно удвічі, порівнюючи з показниками європейців, що мешкають у Європі та Азії. Впливу генетичних факторів та факторів навколишнього середовища на отримані відмінності уфармакокінетичних параметрах не виявлено. Фармакокінетичний аналіз серед різних етнічних груп не виявив клінічно значущих відмінностей у фармакокінетиці серед європейців та темношкірих пацієнтів.
Хворі з нирковою недостатністю
У пацієнтів з легкими або помірними порушеннями функції нирок рівень концентрації розувастатину та N-дисметилу у плазмі суттєво не змінюється. У пацієнтів з вираженою нирковою недостатністю (кліренс креатині ну <30 мл/хв) концентрація розувастатину у плазмі у 3 рази вища, а концентрація N-дисметилу у 9 разів вища, ніж у здорових добровольців. Концентрація розувастатину у плазмі пацієнтів, які знаходяться на гемодіалізі була приблизно на 50% вищою, ніж уздорових добровольців.
Хворі з печінковою недостатністю
Серед хворих з різними ступенями печінкової недостатності не виявлено збільшення періоду напів виведення розувастатину у пацієнтів з балом 7 та нижчеза шкалою Чайлд-Пью. Однак у двох пацієнтів з балами 8 та 9 за шкалою Чайлд-Пьюспостерігалось подовження періоду напів виведення що найменше удвічі. Досвід застосування розувастатину у пацієнтів з балом вище 9 за шкалою Чайлд-Пьювідсутній.
Показання для застосування.
Первинна гіперхолестеринемія (тип ІІа, включаючи сімейну гетерозиготну гіперхолестеринемію) або змішанагіперхолестеринемія (тип ІІв) як доповнення до дієти, коли дієта та іншіне медикаментозні методи лікування (наприклад, фізичні вправи, зменшення ваги) є недостатніми.
Сімейна гомозиготна гіперхолестеринемія як доповнення до дієти та іншої холестерин знижувальної терапії (наприклад, ЛПНЩ-аферез) або у випадках, коли така терапія не підходить пацієнту.
Спосіб застосування та дози.
Перед початком лікування пацієнту слід призначити стандартну гіполіпідемічну дієту, якої він повинен дотримуватися іпід час лікування Крестором. Дозу слід підбирати індивідуально залежно від мети терапії та відповіді на лікування, керуючись рекомендаціями про цільові рівні ліпідів.
Рекомендована початкова доза для пацієнтів, які починають лікування препаратом або яких переводять з прийому інших ГМГ-КоАредуктази, повинна становити 5 або 10 мг на добу. Для вибору початкової дозислід керуватися індивідуальним рівнем холестерину та враховувати ризик серцево-судинних ускладнень у майбутньому, а також ризик розвитку небажаних явищ. За необхідності, дозу можна збільшувати до наступної не раніше, ніж через 4 тижні (див. розділ “Фармакодинаміка”). У зв’язку з підвищеним ризиком розвитку небажаних явищ при прийомі 40 мг Крестору порівняно з меншими дозами, збільшення дози до 40 мг можливе через 4 тижні лікування лише у пацієнтів зважкою гіперхолестеринемією та високим ризиком розвитку серцево-судинних ускладнень (особливо у пацієнтів з сімейною гіперхолестеринемією), у яких небуло досягнуто бажаного результату при застосуванні 20 мг та які знаходитимуться під ретельним наглядом спеціалістів. Особливий нагляд рекомендований на початку прийому 40 мг препарату.
Крестор приймають внутрішньо, не розжовуючи, таблетку ковтають цілою, запиваючи водою. Крестор можна приймати у будь-якийчас незалежно від прийому їжі.
Пацієнти похилого віку
Корекція дози не потрібна.
Пацієнти з нирковою недостатністю
Пацієнтам з нирковою недостатністю легкого ступеня тяжкості корекція дози не потрібна. Пацієнти з нирковою недостатністю середнього ступеня важкості повинні починати лікування Крестором з дози 5 мг надобу.
Максимальна добова доза для пацієнтів знирковою недостатністю легкого ступеня важкості становить 40 мг, для пацієнтів з нирковою недостатністю середнього ступеня важкості - 20 мг.
Застосування всіх доз Крестору протипоказане пацієнтам з важким перебігом ниркової недостатності.
Доза 40 мг протипоказана пацієнтам знирковою недостатністю середнього ступеня тяжкості (кліренс креатині ну <60мл/хв., див. розділи “Протипоказання” та “Фармакокінетика”).
Пацієнти з печінковою недостатністю
Досвід застосування препарату у пацієнтів з печінковою недостатністю з балом вище 9 за шкалою Чайльд-Пью відсутній. Кресторпротипоказаний пацієнтам із захворюваннями печінки в активній стадії.
Етнічні групи
При вивченні фармакокінетичних параметріврозувастатину у пацієнтів, які належать до різних етнічних груп, відзначалося збільшення його системної концентрації у пацієнтів азійської раси. Таким пацієнтам слід починати лікування з дози 5 мг. Доза 40 мг протипоказана. Максимальна добова доза становить 20 мг.
Пацієнти, що мають схильність до розвитку міопатії (див розділ “Протипоказання”)
Початкова доза для цієї групи пацієнті встановить 5 мг. Доза 40 мг протипоказана. Максимальна добова доза становить 20мг.
Побічна дія. Небажані явища, які спостерігались під час лікування Крестором, були помірно вираженими та проходили самостійно. Частота припинення лікування через небажані явища під час проведення клінічних досліджень була менше 4%. Частота виникнення небажаних явищ оцінювалася затакою шкалою: часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100), рідко (>1/10 000, <1/1000), дуже рідко (<1/10 000).
З боку імунної системи
Рідко: реакції гіпер чутливості, включаючиангіо невротичний набряк.
З боку нервової системи
Часто: головний біль, запаморочення.
З боку шлунково-кишкового тракту
Часто: запор, нудота, біль у животі.
З боку шкіри та придатків
Нечасто: свербіж, висип та кропив’янка.
З боку скелетно-м’язової системи
Часто: міалгія.
Рідко: міопатія та рабдоміоліз.
Загальні розлади
Часто: астенія.
Як і при застосуванні інших інгібіторівГМГ-КоА редуктази, частота виникнення небажаних явищ дозозалежна.
З боку сечовивідної системи: у пацієнтів, які приймають Крестор, може виявитися протеїнурія, в основному канальцева. Зміна кількості білка у сечі (від відсутності до слідів або до ++ та більше) спостерігалася у <1% пацієнтів, які отримували 10 - 20 мг препарату, та приблизно у 3% - які приймали 40 мг. Незначні зміни кількості білка у сечіспостерігались при прийомі 20 мг. У більшості випадків протеїнурія зменшуваласяабо зникала при продовженні терапії і не є ознакою виникнення гострого або прогресу вання існуючого захворювання нирок.
З боку скелетної мускулатури: міалгію, міопатію та рідко рабдоміоліз спостерігали у пацієнтів, які приймали всі дози іособливо у тих, хто приймав препарат у дозі більше 20 мг.
Дозозалежне підвищення рівнякреатинфосфокінази (КФК) спостерігалось у пацієнтів, які приймали розувастатин; у більшості випадків воно було незначним, безсимптомним та тимчасовим. При підвищенні рівня КФК (у 5 та більше разів порівняно з верхньою межею норми) терапія розув астатином повинна бути призупинена.
З боку печінки: як і при прийомі інших інгібіторів ГМГ-КоА редуктази, спостерігалось дозозалежне підвищення рівнівтрансаміназ у невеликої кількості пацієнтів. У більшості випадків воно було незначним, безсимптомним та тимчасовим.
Крім вищевказаного, після впровадження лікарського засобу у широку медичну практику спостерігались такі явища:
З боку гепато-біліарної системи
Рідко: підвищення рівнів трансаміназ.
Дуже рідко: жовтяниця, гепатит.
З боку скелетно-м’язової системи
Рідко: артралгія.
З боку нервової системи
Дуже рідко: полінейропатія.
Протипоказання.
Підвищена чутливість до розувастатину або добудь-якого компонента таблетки;
захворювання печінки в активній фазі, включаючи стійке підвищення рівнів трансаміназ, яке неможливо пояснити, табудь-яке підвищення рівнів трансаміназ у 3 та більше разів, порівнюючи зверхньою межею норми;
виражене порушення функції нирок (кліренскреатині ну <30 мл/хв.);
міопатія;
одночасне застосування циклоспорину;
вагітність та лактація;
препарат не призначають жінкам, які не застосовують адекватні засоби контрацепції;
вік до 18 років.
Доза 40 мг протипоказана пацієнтам, якімають підвищений ризик розвитку міопатії/рабдоміолізу. Такими факторами є:
ниркова недостатність середнього ступеня важкості (кліренс креатині ну <60 мл/хв.);
гіпотиреоїдизм;
наявність спадкових захворювань м’язів віндивідуальному або сімейному анамнезі;
міо токсичність, викликана іншими інгібіторами ГМГ-КоА редуктази або фібратами в анамнезі;
зловживання алкоголем;
стани, які можуть призвести до підвищення концентрації розувастатину у плазмі;
належність до азіатської раси;
одночасне застосування фібратів.
Передозування.Специфічного лікування передозування немає. Лікування симптоматичне, рекомендується підтримуюча терапія. Потрібен контроль функції печінки та рівнів КФК. Малоймовірно, що гемодіаліз буде ефективним.
Особливості застосування.
Перед початком лікування.
Крестор, як і інші інгібітори ГМГ-КоАредуктази, слід призначати з обережністю пацієнтам, які мають схильність до розвитку міопатії/рабдоміолізу. Факторами ризику можуть бути:
ниркова недостатність;
гіпотиреоїдизм;
наявність спадкових захворювань м’язів віндивідуальному або сімейному анамнезі;
міо токсичність, викликана прийомом інших інгібіторів ГМГ-КоА редуктази або фібратів в анамнезі;
зловживання алкоголем;
вік більше 70 років;
стани, які можуть призвести до підвищення концентрації розувастатину у плазмі;
одночасне застосування фібратів.
У таких випадках слід враховувати співвідношення ризику та користі від лікування; за такими пацієнтами слід ретельно наглядати. Якщо рівень КФК значно підвищений (у 5 разів вищий, ніжверхня межа норми) ще до початку терапії, призначати розувастатин не слід.
Під час лікування слід поінформувати пацієнта про необхідність негайного повідомлення лікарю про випадки несподіваного м’язового болю, м’язової слабкості або спазмів, особливо, якщовони поєднуються з нездужанням та пропасницею. У таких пацієнтів слід визначити рівень КФК. Лікування слід припинити, якщо рівень КФК значно збільшений (у 5 табільше разів, порівнюючи з верхньою межею норми) або, якщо м’язові симптоми різко виражені та викликають щоденний дискомфорт (навіть, якщо рівень КФК недосягає 5-разового збільшення, порівнюючи з верхньою межею норми). Якщо симптоми зникають і рівень КФК повертається до фізіологічних рівнів, слід розглядати можливість повторного призначення Крестору або інших інгібіторівГМГ-КоА редуктази у менших дозах. За пацієнтом слід ретельно наглядати. Рутинний контроль КФК за відсутності симптомів недоцільний. Під час проведення клінічних досліджень не було ознак посилення впливу на скелетну мускулатуру при прийомі Крестору та супутньої терапії. Однак повідомлялось про збільшення випадків міозиту та міопатії у пацієнтів, які приймали інші інгібітори ГМГ-КоАредуктази одночасно з похідними фібринової кислоти, включаючи гемфіброзил, зциклоспорином, нікотиновою кислотою, азольними протигрибковими препаратами, інгібіторами протеаз та макролідними антибіотиками. Гемфіброзил збільшує ризик виникнення міопатії при одночасному призначенні з деякими інгібіторами ГМГ-КоАредуктази. Тому не рекомендується одночасно призначати Крестор та гемфіброзил. Слід ретельно оцінити співвідношення ризику та можливої користі при одночасному призначенні Крестору та фібратів або ніацину.
Одночасне застосування Крестору у дозі 40 мгз фібратами протипоказане.
Крестор на слід призначати пацієнтам згострими важкими станами, такими, як сепсис, гіпотензія, обширні хірургічні втручання, травма, важкі метаболічні, ендокринні або електролітні порушення або неконтрольована епілепсія, що можуть бути факторами ризику розвитку міопатії/рабдоміолізу.
Вплив на нирки. У пацієнтів, які отримували високі дози Крестору (в основному 40 мг), спостерігалась канальцева протеїнурія, яка у більшості випадків була тимчасовою або короткочасною. Ця протеїнурія небула свідченням виникнення гострого або прогресу вання існуючого захворювання нирок. У пацієнтів, які приймають препарат у дозі 40 мг, рекомендується періодично контролю вати показники функції нирок протягом лікування.
Вплив на скелетну мускулатуру. При лікуванніКрестором (особливо у дозах >20 мг) спостерігались ефекти з боку скелетної мускулатури, такі як міалгія, міопатія та рідко, рабдоміоміз.
Визначення креатинфосфокінази (КФК). Визначення КФК не слід проводити після інтенсивних фізичних навантажень або при наявності інших вірогідних причин збільшення КФК, що може призвести до неправильної інтерпретації отриманих результатів. У випадку, коли вихідний рівень КФК збільшений (у 5 разів вищий, ніж верхня межа норми), повторний тестслід провести через 5 – 7 днів. Не слід починати терапію, якщо повторний тест підтвердить вихідний високий рівень КФК (у 5 разів вищий, ніж верхня межанорми).
Діти. Ефективність та безпека застосування удітей не встановлені. Досвід застосування у педіатричній практиці обмежений невеликою кількістю дітей (від 8 років та старше) з сімейною гомозиготноюгіперхолестеринемією. Застосовувати Крестор у дітей не рекомендується.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами.
Циклоспорин: при одночасному застосуваннірозувастатину та циклоспорину площа під кривою “концентрація-час” (AUC) розувастатину була в середньому у 7 разів більшою, порівнюючи з показником, отриманим у здорових добровольців. Одночасне застосування не впливає на концентрацію циклоспорину у плазмі.
Антагоністи вітаміну К: як і при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА редуктази, на початку терапії та під час збільшення дози препарату у пацієнтів, які отримують одночасно антагоністи вітаміну К (наприклад, варфарин), може спостерігатися збільшенняпротромбі нового часу (INR – International Normalised Ratio). Відміна препарату або зменшення дози може призвести до зменшення INR. У таких випадках рекомендується моніторинг INR.
Гемфіброзил та інші ліпід знижувальні засоби: одночасне застосування розувастатину та геміфіброзилу призводить до збільшення максимальної концентрації розувастатину у плазмі (Cmax) та AUCрозувастатину удвічі. Фармакокінетична взаємодія з фібратами не очікується, алеє вірогідність фармакодинамічної взаємодії. Гемфіброзил, фенофібрати, іншіфібрати та ліпід знижувальні дози нікотинової кислоти (дози більші або еквівалентні 1г/добу) збільшували ризик виникнення міопатії при одночасному застосуванні з інгібіторами ГМГ-КоА редуктази, можливо, у зв’язку з тим, щовони можуть викликати розвиток міопатії і при їх застосуванні як моно терапії. Таким пацієнтам рекомендується починати терапію з дози 5 мг на добу.
Антациди: одночасне застосуваннірозувастатину та антацидів, що містять алюмінію або магнію гідроксид, призводить до зниження плазмової концентрації розувастатину на 50%. Цей ефектменш виражений, якщо антациди приймають через 2 години після прийомурозувастатиту. Клінічне значення цієї взаємодії не вивчалось.
Еритроміцин: одночасне призначеннярозувастатину та еритроміцину призводить до зменшення AUC розувастатину на 20% та Cmax розувастатину на 30%. Така взаємодія може виникнути через посилення моторики кишечнику в результаті прийому еритроміцину.
Оральні контрацептиви/гормон замісна терапія: одночасне застосування розувастатину та оральних контрацептивів збільшує AUCетинілест радіолу та AUC норгестрелу на 26% та 34% відповідно. Таке збільшення концентрації у плазмі слід враховувати при призначенні дози контрацептивів. Фармакокінетичні дані про одночасне застосування Крестору та гормон замісної терапії відсутні, тому таку взаємодію не можна виключити. Однак така комбінація широко використовувалася під час проведення клінічних досліджень і добре переносилась пацієнтами.
Інші лікарські засоби: клінічно значущої взаємодії з дигоксином не очікується.
Ферменти цитохрому P450: результати досліджень in vitro та in vivo показали, що розувастатин не є ні інгібітором, ні індуктором ферментів цитохрому Р 450. Крім того, розувастатин є слабким субстратом для цих ферментів. Не відзначалося клінічно значущої взаємодії міжрозув астатином та флуконазолом (інгібітором CYP 2C9 та CYP 3A4) абокетоконазолом (інгібітором CYP 2А 6 та CYP 3A4). Одночасний прийом розувастатинута ітраконазолу (інгібітора CYP 3A4) збільшує AUC розувастатину на 28% (не має клінічного значення). Таким чином, взаємодії, пов’язаної з метаболізмом цитохрому Р 450, не очікується. Источник
Умови та термін зберігання. Зберігати в недоступному для дітей місці при температурі не вище 30˚ С. Термін придатності – 3 роки.