ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ДЮЛОК^®

(DYULOK)

Склад:

діюча речовина: duloxetine;

1 капсула містить дулоксетину гідрохлориду – 33,7 мг або 67,4 мг, що еквівалентно дулоксетину – 30 мг або 60 мг;

допоміжні речовини: цукор сферичний, гідроксипропілметилцелюлоза, поліетиленгліколь 6000, тальк, цукроза, гідроксипропілметилцелюлози ацетату сукцинат, триетилцитрат;

капсула желатинова тверда № 3 (для капсул 30 мг):

склад оболонки капсули: титану діоксид (Е 171), індиготин синій     (Е 132), желатин;

капсула желатинова тверда № 1 (для капсул 60 мг):

склад оболонки капсули: титану діоксид (Е 171), індиготин синій    (Е 132), хіноліновий жовтий (Е 104), еритрозин (Е 127), желатин.

Лікарська форма. Капсули кишковорозчинні тверді.

Основні фізико-хімічні властивості:

Капсули 30 мг: тверда желатинова капсула № 3, корпус синього кольору, кришечка білого кольору. Вміст капсули – пелети білого або майже білого кольору.

Капсули 60 мг: тверда желатинова капсула № 1, корпус синього кольору, кришечка кольору слонової кістки. Вміст капсули – пелети білого або майже білого кольору.

Фармакотерапевтична група. Антидепресанти. Код АТХ N06А Х21.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Дулоксетин – це комбінований інгібітор зворотного захоплення серотоніну і норепінефрину. Він незначною мірою інгібує захоплення допаміну, не має значної спорідненості з гістаміновими і допаміновими, холінергічними і адренергічними рецепторами. Механізм дії дулоксетину при лікуванні депресії зумовлений інгібуванням зворотного захоплення серотоніну і норепінефрину і, як наслідок, посиленням серотонінергічної і норадренергічної нейротрансмісії у центральній нервовій системі. Дулоксетин також чинить болезаспокійливу дію, що, імовірно, є результатом уповільнення передачі больових імпульсів у центральній нервовій системі.

Фармакокінетика.

При пероральному прийомі дулоксетин добре всмоктується. Максимальна концентрація досягається через 6 годин після прийому препарату. Прийом їжі затримує час абсорбції, час досягнення максимальної концентрації збільшується з 6 до 10 годин, при цьому всмоктування зменшується (приблизно на 11 %).

Розподіл. Дулоксетин ефективно зв’язується з білками сироватки (> 90 %).

Метаболізм. Дулоксетин метаболізується за участю ізоферментів CYP2D6 і CYP1A2. Метаболіти, що утворюються, фармакологічно не активні.

Виведення. Період напіввиведення дулоксетину становить 12 годин. Середній кліренс дулоксетину у плазмі – 101 л/год.

Ниркова недостатність. У пацієнтів із термінальною стадією ниркової недостатності, які постійно перебувають на діалізі, спостерігалося подвійне збільшення концентрації дулоксетину і величин експозиції (AUC) порівняно зі здоровими суб’єктами. Отже, для пацієнтів із

хронічною нирковою недостатністю використовувати нижчу початкову дозу.

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування великого депресивного розладу.

Лікування діабетичного периферичного нейропатичного болю.

Лікування генералізованого тривожного розладу.

Протипоказання.

Протипоказанням для застосування препарату є підвищена чутливість до дулоксетину або до будь-яких допоміжних речовин препарату.

Дулоксетин не можна призначати разом з неселективними необоротними інгібіторами моноаміноксидази (МАО) або принаймні протягом 14 днів після припинення лікування інгібіторами МАО. З огляду на період напіврозпаду дулоксетину інгібітори МАО не можна призначати принаймні протягом 5 днів після припинення лікування дулоксетином.

Дюлок^® не можна призначати хворим з нестабільною гіпертензією, оскільки це може спровокувати гіпертонічний криз.

Дюлок^® не можна призначати хворим з термінальною стадією ниркової недостатності (кліренс креатиніну до 30 мл/хв).

Дюлок^® не слід призначати пацієнтам із захворюваннями печінки – це може спричинити печінкову недостатність.

Дулоксетин не рекомендується призначати дітям у зв’язку з недостатністю даних щодо його безпеки та ефективності застосування цій віковій категорії пацієнтів.

Дюлок^® не слід призначати у комбінації з флувоксаміном, ципрофлоксацином або еноксацином (сильні інгібітори CYP1A2) через підвищення концентрації дулоксетину у плазмі крові.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Ліки, що метаболізуються за допомогою CYP1A2. Під час клінічного вивчення у разі одночасного призначення теофіліну, субстрату CYP1A2, із дулоксетином (60 мг двічі на добу щодня) їх фармакокінетики не впливали значно одна на одну.

Інгібітори CYP1A2. Оскільки CYP1A2 бере участь у метаболізмі дулоксетину, сумісне застосування дулоксетину із сильнодіючими інгібіторами CYP1A2, ймовірно, призведе до підвищення концентрації дулоксетину. Флувоксамін (100 мг 1 раз на добу), що є сильнодіючим інгібітором CYP1A2, зменшує кліренс дулоксетину у плазмі приблизно на 77 %. У зв’язку з цим Дюлок^® не можна призначати разом з інгібіторами CYP1A2.

Ліки, що метаболізуються за допомогою CYP2D6. Дулоксетин – помірний інгібітор CYP2D6. У разі призначення дулоксетину у дозі 60 мг двічі на добу з разовою дозою дезипраміну, який є субстратом CYP2D6, AUC дезипраміну збільшується в 3 рази. Сумісне призначення дулоксетину (40 мг двічі на добу) збільшує стаціонарний AUC толтеродину (2 мг двічі на добу) на 71 %, але не впливає на фармакокінетику 5-гідроксилметаболіту. У зв’язку з цим при призначенні дулоксетину з інгібіторами CYP2D6, що мають вузький терапевтичний індекс, необхідно вживати певні запобіжні заходи.

Ліки, що діють на центральну нервову систему. При призначенні дулоксетину у комбінації з іншими ліками і речовинами, що діють на центральну нервову систему, особливо з подібним механізмом дії, включаючи алкоголь та седативні лікарські засоби, необхідно вживати певні запобіжні заходи.

Інгібітори МАО. Дулоксетин не слід призначати разом з неселективними необоротними інгібіторами моноаміноксидази (МАО) через ризик виникнення серотонінового синдрому. При прийомі оборотних селективних інгібіторів моноаміноксидази (МАО), наприклад моклобеміду, ризик виникнення серотонінового синдрому менший, проте застосування такої комбінації не рекомендується.  

Серотоніновий синдром. Потрібно з обережністю призначати Дюлок^® в комбінації з серотонінергічними та трициклічними антидепресантами, препаратами трави звіробою, трамадолом, пептидином, триптофаном.  

Антикоагулянти та антитромботичні засоби. Дулоксетин з обережністю призначають разом з пероральними антикоагулянтами та антитромботичними засобами у зв’язку з підвищенням ризику виникнення кровотечі через фармакодинамічну взаємодію.  

Лікарські засоби, що містять дулоксетин.

Необхідно уникати супутнього застосування з іншими лікарськими засобами, що містять дулоксетин.

Препарати, що містять траву звіробою.

При сумісному застосуванні із препаратом Дюлок^® часто виникають побічні реакції.

Особливості застосування.

ПОПЕРЕДЖЕННЯ

Пацієнтам з високим ризиком суїциду під час лікування необхідно перебувати під суворим наглядом, оскільки до настання значної ремісії не виключена можливість спроби суїциду.

Можливість застосування дулоксетину гідрохлориду не вивчалася у пацієнтів віком молодше 18 років, і він не призначений для використання у цій віковій групі.

Епілептичні напади та манії. Як і у випадку застосування інших ліків, що діють на центральну нервову систему, для пацієнтів із епілептичними нападами, манією або біполярними розладами в анамнезі дулоксетин необхідно призначати з дотриманням запобіжних заходів.

Мідріаз. Були повідомлення про прояв мідріазу у зв’язку з прийомом дулоксетину, тому призначати дулоксетин пацієнтам із підвищеним внутрішньоочним тиском або при небезпеці гострої вузькокутової глаукоми потрібно з обережністю.

Артеріальний тиск та серцебиття. У деяких пацієнтів прийом дулоксетину призводить до підвищення артеріального тиску. У пацієнтів з артеріальною гіпертензією та/або іншими захворюваннями серця рекомендується моніторинг артеріального тиску. Пацієнтам із постійно підвищеним артеріальним тиском потрібно зменшувати дози або поступово відмінити препарат. Лікування пацієнтів з нестабільною гіпертензією не є доцільним.

Геморагії. Повідомлялося про кілька випадків геморагій, зокрема про пурпуру, шлунково-кишкову кровотечу та крововиливи.

Гіпонатріємія. Необхідно з обережністю призначати хворим із підвищеним ризиком виникнення гіпонатріємії: людям літнього віку, особам з недостатністю антидіуретичного гормону, особам з цирозом печінки.

Синдром відміни. Симптоми синдрому відміни є досить частими, особливо при різкому припиненні лікування. Припинення лікування має здійснюватися протягом не менше 2 тижнів із поступовим зменшенням дози.

Акатизія/психомоторне занепокоєння. Подібні прояви виникають протягом перших кількох тижнів лікування.

Підвищення рівнів ензимів печінки. Значне підвищення ензимів печінки (у 10 разів більше за норму) чи ураження печінки з холестазом або значне підвищення ензимів разом з ураженням печінки виникали рідко. Найчастіше про ці явища повідомлялося протягом перших місяців лікування. Ушкодження печінки найчастіше має гепатоцелюлярний характер. Необхідно з обережністю призначати дулоксетин пацієнтам, які приймають препарати, що можуть спричинити ушкодження печінки.

Наявність цукрози. Не можна призначати кишковорозчинні капсули Дюлок^® пацієнтам зі спадковою непереносимістю фруктози, синдромом мальабсорбції, недостатністю сахарази-ізомальтази.

Суїцид.

Великий депресивний розлад та генералізований тривожний розлад.

Депресія пов’язана  із підвищеним ризиком суїцидального мислення, нанесення ушкоджень собі та суїциду (явищ, пов’язаних з суїцидом). Ризик існує до досягнення значної ремісії. Стан пацієнта необхідно суворо контролювати до досягнення значного покращання, оскільки ремісія може не настати протягом кількох перших тижнів лікування або більше. Із загального клінічного досвіду відомо, що ризик суїциду підвищується на початкових етапах лікування.

Інші психічні стани, при яких призначається Дюлок^®, також асоційовані із підвищеним ризиком виникнення суїцидальних явищ. Окрім того, ці психічні стани можуть бути коморбідні, якщо вони супроводжують великий депресивний розлад. Таким чином, необхідно вживати застережні заходи при лікуванні пацієнтів як із великим депресивним розладом, так і з іншими психічними станами. У пацієнтів, які мають в анамнезі суїцидальні явища або значний рівень суїцидального мислення, ризик виникнення суїцидальної поведінки більший, тому необхідно здійснювати більш ретельний контроль під час лікування. Повідомлялося про випадки суїцидального мислення та суїцидальної поведінки під час терапії дулоксетином або одразу після її припинення. Протягом терапії, особливо на ранніх етапах,  необхідно ретельно спостерігати за пацієнтами, насамперед за тими, які знаходяться у групі ризику, а також здійснювати відповідну зміну дозування.

Діабетичний периферичний нейропатичний біль.

Повідомлялося про поодинокі випадки суїцидального мислення та суїцидальної поведінки під час терапії дулоксетином або одразу після її закінчення, як і при прийомі інших лікарських засобів із подібною фармакологічною дією (антидепресанти). Лікарі мають інформувати пацієнтів про необхідність повідомляти про будь-які відчуття занепокоєння.

Люди літнього віку.

Дані щодо застосування препарату Дюлок^® у дозуванні 120 мг людям літнього віку з великим депресивним розладом та генералізованим тривожним розладом обмежені.

Серйозні реакції з боку шкіри.

У постмаркетингових дослідженнях дуже рідко повідомлялося про наступні реакції з боку шкіри: ангіоневротичний набряк, контузія, крововиливи, синдром Стівенса–Джонсона, забиття, кропив’янка.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Адекватні і контрольовані дослідження дії препарату на вагітних жінок не проводилися, тому застосування препарату у період вагітності не рекомендується. Як і при прийомі інших серотонінергічних лікарських засобів, у немовлят можуть спостерігатися симптоми синдрому відміни, якщо мати застосовувала дулоксетин перед пологами. Симптоми синдрому відміни включають ортостатичну гіпотензію, тремор, синдром підвищеної нервово-рефлекторної збудливості, утруднення ковтання, смоктання, дихальні розлади, епілептичні напади. У більшості випадків ці симптоми спостерігалися одразу після народження або протягом кількох перших днів життя. Необхідно рекомендувати жінкам повідомляти лікаря про те, що вони завагітніли або збираються завагітніти під час прийому дулоксетину.

Застосування препарату під час вагітності рекомендується лише за умови, якщо очікуваний ефект перевершує ризик.

Дулоксетин слабо екскретується у грудне молоко. Приблизна доза, що отримує дитина (з розрахунку мг на кг маси тіла), становить 0,14 % від материнської дози. Безпека застосування дулоксетину дітям невідома, тому годування груддю під час прийому дулоксетину не рекомендується.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Під час лікування пацієнтам слід утримуватися від потенційно небезпечних видів діяльності, що вимагають підвищеної уваги та швидкості психомоторних реакцій.

Спосіб застосування та дози.

При великому депресивному розладі. Дулоксетин призначається у дозі 60 мг 1 раз на добу, незалежно від прийому їжі.

Деяким пацієнтам можна рекомендувати добову дозу вище 60 мг – до максимальної дози 120 мг на добу, розподіленої на 2 прийоми. Можливість призначення доз понад 120 мг систематично не оцінювалася.

При діабетичному периферичному нейропатичному болю. Рекомендована початкова доза становить 60 мг 1 раз на добу, незалежно від прийому їжі. Деяким пацієнтам можна призначати добову дозу вище 60 мг – до максимальної дози 120 мг на добу, розподіленої на 2 прийоми.

Терапевтичний ефект лікування виявляється протягом 2 місяців.

При генералізованому тривожному розладі. Рекомендована початкова доза становить 30 мг 1 раз на добу, незалежно від прийому їжі. У разі недостатнього ефекту лікування дозу потрібно збільшити до 60 мг на добу. За умов недостатнього ефекту лікування в дозі 60 мг можна розглядати підвищення дози до 90 або 120 мг на добу.

Терапевтичний ефект лікування виявляється протягом 2–4 тижнів.

Пацієнти з нирковою недостатністю. Корекція дози для пацієнтів зі слабкою та помірною стадіями ниркової недостатності не потрібна. Для лікування пацієнтів з нирковою недостатністю у термінальній стадії (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) Дюлок^® не застосовується.

Пацієнти з печінковою недостатністю. Дюлок^® не можна призначати пацієнтам із захворюваннями печінки.

Вік. Жодних  змін дози препарату при призначенні пацієнтам літнього віку не потрібно.

Діти.

Клінічні дослідження щодо застосування дулоксетину дітям не проводилися, тому препарат не застосовують у педіатричній практиці.

Передозування.

Клінічні дані стосовно передозування дулоксетину обмежені. Є повідомлення про випадки прийому великих доз дулоксетину (до 1400 мг), окремо або в комбінації з іншими ліками, що не мали летальних наслідків. Симптоми передозування (переважно при комбінації з іншими ліками) включали сонливість, кому, серотоніновий синдром, епілептичні напади, блювання та тахікардію.

Лікування при передозуванні. Специфічні антидоти невідомі, при появі серотонінового синдрому необхідне специфічне лікування (ципрогептадин та/або контроль температури). Прохідність дихальних шляхів необхідно перевірити. Рекомендується проводити моніторинг серцевої діяльності та контроль основних показників життєдіяльності разом із відповідними симптоматичними і підтримуючими заходами. Промивання шлунку може бути доцільним, якщо воно проводиться одразу після прийому препарату або пацієнтам з наявними симптомами передозування. Активоване вугілля зменшує абсорбцію препарату. Дулоксетин має великий об’єм розподілу в організмі, у зв’язку з чим форсований діурез, гемоперфузія та обмінна перфузія навряд чи будуть корисні.

Побічні реакції.

Повідомлялося про запаморочення, нудоту і головний біль (> 5 %) як про несприятливі симптоми при припиненні прийому дулоксетину. При припиненні прийому препарату також спостерігались порушення чутливості, порушення сну, збудження або тривожність, тремор, дратівливість, діарея та гіпергідроз. У таблиці наведено побічні реакції при прийомі дулоксетину відповідно до даних, отриманих зі спонтанних звітів та у ході плацебо-контрольованих клінічних досліджень.

Оцінка частоти: дуже часто ( ≥ 10 %), часто ( ≥ 1 % та < 10 %), нечасто (≥ 0,1 % та < 1 %), рідко  (≥ 0,01 % та < 0,1 %), дуже рідко (< 0,01 %).

Дуже часто	Часто	Нечасто	Рідко	Дуже рідко
Інфекції та інвазії
		Ларингіт
Ендокринні розлади
			Гіпотиреоз
Імунні розлади
			Анафілактичні реакції, гіперчутливість
Метаболічні розлади
	Зниження апетиту	Гіперглікемія	Дегідратація, гіпонатріємія, недостатність АДГ6
Психічні розлади
	Безсоння, ажитація, зниження лібідо, тривожність, аномальні видіння та аномальний оргазм	Розлади сну, бруксизм, дезорієнтація, апатія, суїцидальне мислення5,7	Манія, галюцинації, агресія та злобність4, суїцидальна поведінка5,7
Розлади нервової системи
Головний біль (14,3 %), сонливість (10,7 %), запаморочення (10,2 %)	Тремор, парестезія	Міоклонія,  акатизія7, нервозність, розлади уваги, летаргія, дискінезія, порушення смаку, синдром неспокійних ніг, поганий сон	Серотоніновий синдром6, судоми1, психомоторне занепокоєння6, екстрапірамідні розлади6
Порушення зору
	Розпливчасте зображення	Мідріаз, розлади зору, сухість очей	Глаукома
Порушення слуху
	Дзвін у вухах1	Запаморочення, біль у вухах
Серцеві розлади
	Серцебиття	Тахікардія, суправентри-кулярна аритмія, фібриляція, найчастіше передсердна
Судинні розлади
	Припливи	Артеріальна гіпертензія3,7, підвищення артеріального тиску3, ортостатична гіпотензія2, втрата свідомості2, відчуття холоду в кінцівках	Гіпертонічний криз3,6
Розлади системи дихання
	Позіхання, орофарингеальний біль	Відчуття стискання у горлі, носова кровотеча
Шлунково-кишкові розлади
Нудота      (24,3 %), сухість у роті (12,8 %)	Запор, діарея, блювання, диспепсія, метеоризм, біль в животі	Шлунково-кишкові кровотечі 7, гастроентерит, відрижка, гастрит	Стоматит, неприємний запах з рота, наявність крові у випорожненнях
Гепатобіліарні розлади
		Підвищений рівень печінкових ензимів (АлАТ, АсАТ, основна фосфатаза), гепатит3, гостре ураження печінки	Жовтяниця6, печінкова недостатність6
Порушення з боку шкіри та похідних шкіри
	Підвищене потовиділення, висипання	Нічне потіння, контактний дерматит, кропив’янка, холодний піт, фотосенсибілізація, підвищена схильність до утворення синців	Ангіоневротичний набряк6, синдром Стівенса–Джонсона6
Розлади з боку кістково-м’язової та сполучної тканини
	Кістково- м’язовий біль, м’язовий спазм	Посмикування м’язів,  відчуття скутості м’язів	Тризм
Розлади  з боку нирок та сечового міхура
	Дизурія	Затримка сечі, утруднений початок сечовипускання, ніктурія, поліурія, зниження току сечі	Аномальний запах сечі
Порушення репродуктивної системи
	Еректильна дисфункція,  порушення або затримка еякуляції	Менструальні розлади, статеві розлади, гінекологічні кровотечі	Симптоми менопаузи, галакторея, гіперпролактинемія
Загальні розлади
	Стомлюваність	Біль  у грудях7; падіння8; погане самопочуття, відчуття холоду, відчуття «повзання мурашок», спрага, нездужання, відчуття жару, порушення ходи
Проведені дослідження
	Зниження маси тіла	Збільшення маси тіла, підвищення рівня креатинфосфокінази	Підвищення рівня холестеролу в крові

Випадки судом та дзвін у вухах спостерігалися після переривання лікування.

2. Випадки ортостатичної гіпотензії та втрати свідомості спостерігалися переважно на початку лікування.

3. Пацієнтам, у яких спостерігається постійне підвищення артеріального тиску при прийомі дулоксетину необхідно зменшувати дозу або поступово припиняти терапію препаратом.

4. Про випадки агресії та злості повідомлялося на початку лікування та після переривання лікування.

5. Про випадки суїцидального мислення та суїцидальної поведінки повідомлялося на початку лікування та одразу після переривання лікування.

6. Встановлена частота побічних реакцій з постмаркетингових досліджень, що не спостерігалися у плацебо-контрольованих клінічних дослідженнях.

7. Статистично значуще не відрізняються від плацебо.

⁸      Випадки падінь були більш частими у людей літнього віку (≥ 65 років).

Припинення терапії (особливо різке переривання) часто супроводжується синдромом відміни. Найчастішими побічними реакціями у такому випадку є: запаморочення, сонливість, порушення чутливості (включаючи парестезію), порушення сну (включаючи безсоння та сильні марення), слабкість, занепокоєння чи агресивність, нудота та/або блювання, тремор, головний біль, дратівливість, діарея, гіпергідроз та вертиго. Рекомендується поступове припинення терапії.

Ниркова недостатність.

У пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 30 мл/хв), які перебувають на гемодіалізі, спостерігається підвищення рівня дулоксетину у плазмі крові.

Гепатит/підвищення рівня печінкових ферментів.

Повідомлялося про випадки ушкодження печінки, що включали значне підвищення рівня печінкових ферментів (збільшення до 10 разів вище норми), гепатит та жовтяницю. Більшість цих явищ траплялися протягом першого місяця лікування. Найбільш частий варіант печінкового ушкодження – гепатоцелюлярний. Дулоксетин необхідно з обережністю призначати пацієнтам, які приймають ліки, що можуть спричинити ушкодження печінки.

Повідомлялося про незначне підвищення рівнів калію в крові. Нечасто спостерігалися транзиторні аномальні значення рівнів калію у пацієнтів, які отримували лікування дулоксетином, у порівнянні із плацебо.

Термін придатності. 2 роки.

Не застосовувати препарат після закінчення терміну придатності, вказаного на упаковці.

Умови зберігання.   

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 ºС.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

Капсули кишковорозчинні тверді по 30 мг або 60 мг.  По 10 капсул у блістерах. По 3 або 6 блістерів у пачці (пакування із in bulk фірми-виробника Лабораторіос Нормон, С.А., Іспанія).

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

ПАТ «Фармак».

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Україна, 04080, м. Київ, вул. Фрунзе, 74.

ИНСТРУКЦИЯ

по медицинскому применению лекарственного средства

ДЮЛОК

(DYULOK)

Состав:

действующее вещество:  duloxetine;

1 капсула содержит дулоксетина гидрохлорида – 33,7 мг или 67,4 мг, что эквивалентно дулоксетину – 30 мг или 60 мг;

вспомогательные вещества: сахар сферический, гидроксипропилметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль 6000, тальк, сахароза, гидроксипропилметилцеллюлозы ацетата сукцинат, триэтилцитрат;

капсула желатиновая твердая № 3 (для капсул 30 мг):

состав оболочки капсулы: титана диоксид (Е 171), индиготин синий (Е 132), желатин;

капсула желатиновая твердая № 1 (для капсул 60 мг):

состав оболочки капсулы: титана диоксид (Е 171), индиготин синий (Е 132), хинолиновый желтый (Е 104), эритрозин (Е 127), желатин.

Лекарственная форма. Капсулы кишечнорастворимые твердые.

Основные физико-химические свойства:

Капсулы 30 мг: твердая желатиновая капсула № 3, корпус синего цвета, крышечка белого цвета. Содержание капсулы – пеллеты белого или почти белого цвета.

Капсулы 60 мг: твердая желатиновая капсула № 1, корпус синего цвета, крышечка цвета слоновой кости. Содержание капсулы – пеллеты белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтичеcкая группа. Антидепрессанты. Код АТХ N06А Х21.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Дулоксетин – это комбинированный ингибитор обратного захвата серотонина и норэпинефрина. Он в незначительной мере ингибирует захват допамина, не имеет значительного сродства с гистаминовыми и допаминовыми, холинергическими и адренергическими рецепторами. Механизм действия дулоксетина при лечении депрессии обусловлен ингибированием обратного захвата серотонина и норэпинефрина и, как следствие, усилением серотонинергической и норадренергической нейротрансмиссии в центральной нервной системе. Дулоксетин также оказывает болеутоляющее действие, что, вероятно, является результатом замедления передачи болевых импульсов в центральной нервной системе.

Фармакокинетика.

При пероральном приеме дулоксетин хорошо всасывается. Максимальная концентрация достигается через 6 часов после приема препарата. Прием пищи задерживает время абсорбции, время достижения максимальной концентрации увеличивается с 6 до 10 часов, при этом всасывание уменьшается (приблизительно на 11 %).

Распределение. Дулоксетин эффективно связывается с белками сыворотки (> 90 %).

Метаболизм. Дулоксетин метаболизируется при участии изоферментов CYP2D6 и CYP1A2. Метаболиты, которые образуются, фармакологически неактивные.

Выведение. Период полувыведения дулоксетина составляет 12 часов. Средний клиренс дулоксетина в плазме – 101 л/час.

Почечная недостаточность. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, которые постоянно находятся на диализе, наблюдалось двойное увеличение концентрации дулоксетина и величин экспозиции (AUC) по сравнению со здоровыми субъектами. Следовательно, пациентам с хронической почечной недостаточностью применять более низкую начальную дозу.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение большого депрессивного расстройства.

Лечение диабетической периферической нейропатической боли.

Лечение генерализованного тревожного расстройства.

Противопоказания.

Противопоказанием для применения препарата является повышенная чувствительность к дулоксетину или к любому вспомогательному веществу препарата.

Дулоксетин нельзя назначать вместе с неселективными необратимыми ингибиторами моноаминоксидазы (МАО) или по крайней мере на протяжении 14 дней после прекращения лечения ингибиторами МАО. Учитывая период полураспада дулоксетина, ингибиторы МАО нельзя назначать по крайней мере на протяжении 5 дней после прекращения лечения дулоксетином.

Дюлок нельзя назначать больным с нестабильной гипертензией, поскольку это может спровоцировать гипертонический криз.

Дюлок нельзя назначать больным с терминальной стадией почечной недостаточности (клиренс креатинина до 30 мл/мин).

Дюлок не следует назначать пациентам с заболеваниями печени – это может вызвать печеночную недостаточность.

Дулоксетин не рекомендуется назначать детям в связи с недостаточностью данных относительно его безопасности и эффективности применения этой возрастной категории пациентов.

Дюлок не следует назначать в комбинации с флувоксамином, ципрофлоксацином или эноксацином (сильные ингибиторы CYP1A2) из-за повышения концентрации дулоксетина в плазме крови.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Лекарства, метаболизирующиеся с помощью CYP1A2. Во время клинического изучения в случае одновременного назначения теофиллина, субстрата CYP1A2, с дулоксетином (60 мг дважды в сутки ежедневно) их фармакокинетики не влияли значительно друг на друга.

Ингибиторы CYP1A2. Поскольку CYP1A2 принимает участие в метаболизме дулоксетина, совместное применение дулоксетина с сильнодействующими ингибиторами CYP1A2, вероятно, приведет к повышению концентрации дулоксетина. Флувоксамин (100 мг 1 раз в сутки), который являются сильнодействующим ингибитором CYP1A2, уменьшает клиренс дулоксетина в плазме приблизительно на 77 %. В связи с этим Дюлок нельзя назначать вместе с ингибиторами CYP1A2.

Лекарства, метаболизирующиеся с помощью CYP2D6. Дулоксетин – умеренный ингибитор CYP2D6. При назначении дулоксетина в дозе 60 мг дважды в сутки с разовой дозой дезипрамина, который является субстратом CYP2D6, AUC дезипрамина увеличивается в 3 раза. Совместное назначение дулоксетина (40 мг дважды в сутки) увеличивает стационарный AUC толтеродина (2 мг дважды в сутки) на 71 %, но не влияет на фармакокинетику 5-гидроксилметаболита. В связи с этим при назначении дулоксетина с ингибиторами CYP2D6,  которые имеют узкий терапевтический индекс, необходимо принимать определенные меры предосторожности.

Лекарства, действующие на центральную нервную систему. При назначении дулоксетина в комбинации с другими лекарствами и веществами, которые действуют на центральную нервную систему, особенно с подобным механизмом действия, включая алкоголь и седативные

лекарственные средства, необходимо принимать определенные меры предосторожности.

Ингибиторы МАО. Дулоксетин не следует назначать вместе с неселективными необратимыми ингибиторами моноаминоксидазы (МАО) из-за риска возникновения серотонинового синдрома. При приеме обратимых селективных ингибиторов моноаминоксидазы (МАО), например, моклобемида, риск возникновения серотонинового синдрома меньше, но применение такой комбинации не рекомендуется.  

Серотониновый синдром. Необходимо с осторожностью назначать Дюлок в комбинации с серотонинергическими и трициклическими антидепрессантами, препаратами травы зверобоя, трамадолом, пептидином, триптофаном.

Антикоагулянты и антитромботические средства. Дулоксетин с осторожностью назначают вместе с пероральными антикоагулянтами и антитромботическими средствами в связи с повышением риска возникновения кровотечения из-за фармакодинамического взаимодействия.  

Лекарственные средства, содержащие дулоксетин.

Необходимо избегать сопутствующего применения с другими лекарственными средствами, содержащими дулоксетин.

Препараты, содержащие траву зверобоя.

При совместном применении с препаратом Дюлок часто возникают побочные реакции.

Особенности применения.

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ

Пациентам с высоким риском суицида во время лечения необходимо находиться под строгим наблюдением, поскольку до наступления значительной ремиссии не исключена возможность попытки суицида.

Возможность применения дулоксетина гидрохлорида не изучалась у пациентов в возрасте младше 18 лет, и он не предназначен для использования в этой возрастной группе.

Эпилептические приступы и мании. Как и в случае применения других лекарств, действующих на центральную нервную систему, для пациентов с эпилептическими приступами, манией или биполярными расстройствами в анамнезе дулоксетин необходимо назначать с соблюдением мер предосторожности.

Мидриаз. Были сообщения о проявление мидриаза в связи с приемом дулоксетина, поэтому назначать дулоксетин пациентам с повышенным внутриглазным давлением или при угрозе острой узкоугловой глаукомы необходимо с осторожностью.

Артериальное давление и сердцебиение. У некоторых пациентов прием дулоксетина приводит к  повышению артериального давления. У пациентов с артериальной гипертензией и/или другими заболеваниями сердца рекомендуется мониторинг артериального давления. Пациентам с постоянно повышенным артериальным давлением необходимо уменьшать дозы или постепенно отменять препарат. Лечение пациентов с нестабильной гипертензией не является целесообразным.

Геморрагии. Сообщалось о нескольких случаях геморрагий, в частности о пурпуре, желудочно-кишечном кровотечении и кровоизлиянии.

Гипонатриемия. Необходимо с осторожностью назначать больным с повышенным риском возникновения гипонатриемии: людям пожилого возраста, лицам с недостаточностью антидиуретического гормона, лицам с циррозом печени.

Синдром отмены. Симптомы синдрома отмены достаточно частые, особенно при резком прекращении лечения. Прекращение лечения должно осуществляться на протяжении не менее 2 недель с постепенным уменьшением дозы.

Акатизия/психомоторное беспокойство. Подобные проявления возникают на протяжении первых нескольких недель лечения.

Повышение уровней энзимов печени. Значительное повышение энзимов печени (в 10 раз больше нормы) или поражение печени с холестазом, либо значительное повышение энзимов вместе с поражением печени возникали редко. Чаще всего об этих явлениях сообщалось на протяжении первых месяцев лечения. Повреждение печени наиболее часто имеет гепатоцеллюлярный характер. Необходимо с осторожностью назначать дулоксетин пациентам, принимающим препараты, которые могут вызвать поражение печени.

Наличие сахарозы. Нельзя назначать кишечнорастворимые капсулы Дюлок пациентам с наследственной непереносимостью фруктозы, синдромом мальабсорбции, недостаточностью сахаразы-изомальтазы.

Суицид.

Большое депрессивное расстройство и генерализованное тревожное расстройство.

Депрессия связана с повышенным риском суицидального мышления, нанесения повреждений себе и суицида (явлений, связанных с суицидом). Риск существует до достижения значительной ремиссии. Состояние пациента необходимо строго контролировать до достижения значительного улучшения, поскольку ремиссия может не наступить на протяжении нескольких первых недель лечения или больше. Из общего клинического опыта известно, что риск суицида повышается на начальных этапах лечения.

Другие психические состояния, при которых назначается Дюлок, также ассоциированы с повышенным риском возникновения суицидальных явлений. Кроме того, эти психические состояния могут быть коморбидными, если они сопровождают большое депрессивное расстройство. Таким образом, необходимо принимать меры предосторожности при лечении пациентов как с большим депрессивным расстройством, так и с другими психическими состояниями. У пациентов, имеющих в анамнезе суицидальные явления или значительный уровень суицидального мышления, риск возникновения суицидального поведения больше, поэтому необходимо осуществлять более тщательный контроль во время лечения. Сообщалось про случаи суицидального мышления и суицидального поведения во время терапии дулоксетином или сразу после прекращения. На протяжении терапии, особенно на ранних этапах, необходимо тщательно наблюдать за пациентами, прежде всего за теми, которые находятся в группе риска, а также осуществлять соответствующее изменение дозировки.

Диабетическая периферическая нейропатическая боль.

Сообщалось о единичных случаях суицидального мышления и суицидального поведения во время терапии дулоксетином или сразу после ее окончания, как и при приеме других лекарственных средств с подобным фармакологическим действием (антидепрессанты). Врачи должны информировать пациентов о необходимости сообщать про любые ощущения беспокойства.

Люди пожилого возраста.

Данные относительно применения препарата Дюлок в дозировке 120 мг людям пожилого возраста с большим депрессивным расстройством и генерализованным тревожным расстройством ограничены.

Серьезные реакции со стороны кожи.

В постмаркетинговых исследованиях очень редко сообщалось о следующих реакциях со стороны кожи: ангионевротический отек, контузия, кровоизлияния, синдром Стивенса–Джонсона, ушиб, крапивница.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Адекватные и контролированные исследования действия препарата на беременных женщин не проводились, поэтому применение препарата в период беременности не рекомендуется. Как и при приеме других серотонинергических лекарственных средств, у младенцев могут наблюдаться симптомы синдрома отмены, если мать применяла дулоксетин перед родами. Симптомы синдрома отмены включают ортостатическую гипотензию, тремор, синдром повышенной нервно-рефлекторной возбудимости, затруднение глотания, сосание, дыхательные расстройства, эпилептические приступы. В большинстве случаев эти симптомы наблюдались сразу после рождения или на протяжении нескольких первых дней жизни. Необходимо рекомендовать женщинам сообщать врачу про то, что они забеременели или собираются забеременеть во время приема дулоксетина.

Применение препарата во время беременности рекомендуется только при условии, если ожидаемый    эффект превосходит риск.

Дулоксетин слабо экскретируется в грудное молоко. Приблизительная доза, которую получает ребенок (из расчета мг на кг массы тела) составляет 0,14 % от материнской дозы. Безопасность применения дулоксетина детям неизвестна, поэтому кормление грудью во время приема дулоксетина не рекомендуется.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Во время лечения пациентам следует воздерживаться от потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенного внимания и скорости психомоторных реакций.

Способ применения и дозы.

При большом депрессивном расстройстве. Дулоксетин назначается в дозе 60 мг 1 раз в сутки, независимо от приема пищи.

Некоторым пациентам можно назначать суточную дозу выше 60 мг – до максимальной дозы  120 мг в сутки, распределенную на 2 приема. Возможность назначения доз более 120 мг систематически не оценивалась.

При диабетической периферической нейропатической боли. Рекомендованная начальная доза составляет 60 мг 1 раз в сутки, независимо от приема пищи. Некоторым пациентам можно назначать суточную дозу выше 60 мг – до максимальной дозы 120 мг в сутки, распределенной на 2 приема.

Терапевтический эффект лечения проявляется на протяжении 2 месяцев.

При генерализованном тревожном расстройстве. Рекомендованная начальная доза составляет 30 мг 1 раз в сутки, независимо от приема пищи. В случае недостаточного эффекта лечения дозу необходимо увеличить до 60 мг в сутки. При условии недостаточного эффекта лечения в дозе  60 мг можно рассматривать повышение дозы до 90 или 120 мг в сутки.

Терапевтический эффект лечения проявляется на протяжении 2–4 недель.

Пациенты с почечной недостаточностью. Коррекция дозы для пациентов со слабой и умеренной стадиями почечной недостаточности не требуется. Для лечения пациентов с почечной недостаточностью в терминальной стадии (клиренс креатинина < 30 мл/мин) Дюлок не применяется.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Дюлок нельзя назначать пациентам с заболеваниями печени.

Возраст. Никаких изменений дозы препарата при назначении пациентам пожилого возраста не требуется.

Дети.

Клинические исследования относительно применения дулоксетина детям не проводились, поэтому препарат не применяют в педиатрической практике.

Передозировка.

Клинические данные относительно передозировки дулоксетина ограничены. Есть сообщения про случаи приема больших доз дулоксетина (до 1400 мг), отдельно или в комбинации с другими лекарствами, которые не имели летальных последствий. Симптомы передозировки (преимущественно при комбинации с другими лекарствами) включали сонливость, кому, серотониновый синдром, эпилептические приступы, рвоту и тахикардию.

Лечение при передозировке. Специфические антидоты неизвестны, при появлении серотонинового синдрома необходимо специфическое лечение (ципрогептадин и/или контроль температуры). Проходимость дыхательных путей необходимо проверить. Рекомендуется проводить мониторинг сердечной деятельности и контроль основных показателей жизнедеятельности вместе с соответствующими симптоматическими и поддерживающими мерами. Промывание желудка может быть целесообразным, если оно проводится сразу после приема препарата или пациентам с присутствующими симптомами передозировки. Активированный уголь уменьшает абсорбцию препарата. Дулоксетин имеет большой объем распределения в организме, в связи с чем форсированный диурез, гемоперфузия и обменная перфузия вряд ли будут полезны.

Побочные реакции.

Сообщалось о головокружении, тошноте и головной боли (> 5 %) как неблагоприятных симптомах при прекращении приема дулоксетина. При прекращении приема препарата также наблюдались нарушения чувствительности, нарушения сна, возбуждение или тревожность, тремор, раздражительность, диарея и гипергидроз. В таблице приведены побочные реакции при приеме дулоксетина в соответствии с данными, полученными из спонтанных отчетов и в ходе плацебо-контролированных клинических исследований.

Оценка частоты: очень часто ( ≥ 10 %), часто ( ≥ 1 % и < 10 %), нечасто (≥ 0,1 % и < 1 %), редко   (≥ 0,01 % и < 0,1 %), очень редко (< 0,01 %).

Очень часто	Часто	Нечасто	Редко	Очень редко
Инфекции и инвазии
		Ларингит
Эндокринологические расстройства
			Гипотиреоз
Иммунные расстройства
			Анафилактические реакции, гиперчувствительность
Метаболические расстройства
	Снижение аппетита	Гипергликемия	Дегидратация, гипонатриемия, недостаточность АДГ6
Психические расстройства
	Бессоница, ажитация, снижение либидо, тревожность, аномальные видения и аномальный оргазм	Нарушение сна, бруксизм, дезориентация, апатия, суицидальное мышление5,7	Мания, галлюцинации, агрессия и злобность4, суицидальное поведение5,7
Расстройства нервной системы
Головная боль (14,3 %), сонливость (10,7 %), головокруже-ние (10,2 %)	Тремор, парестезия	Миоклония,  акатизия7, нервозность, расстройства внимания, летаргия, дискинезия, нарушения вкуса, синдром неспокойных ног, плохой сон	Серотониновый синдром6, судороги1, психомоторное  беспокойство6, экстрапирамидные расстройства6
Нарушение зрения
	Расплывчатое изображение	Мидриаз, расстройство зрения, сухость глаз	Глаукома
Нарушение слуха
	Звон в ушах1	Головокружение, боль в ушах
Сердечные расстройства
	Сердцебиение	Тахикардия, суправентри-кулярная аритмия, фибрилляция, чаще  всего предсердная
Сосудистые расстройства
	Приливы	Артериальная гипертензия3,7, повышение артериального давления3, ортостатическая гипотензия2,  потеря сознания2, чувство холода в конечностях	Гипертонический криз3,6
Расстройства системы дыхания
	Зевота, орофарингеальная боль	Ощущение сдавливания в горле,  носовое кровотечение
Желудочно-кишечные расстройства
Тошнота   (24,3 %), сухость во рту (12,8 %)	Запор, диарея, рвота, диспепсия, метеоризм, боль в животе	Желудочно-кишечные  кровотечения7, гастроэнтерит, отрыжка, гастрит	Стоматит, неприятный запах изо рта, наличие крови в  испражнениях
Гепатобилиарные расстройства
		Повышенный уровень печеночных энзимов (АлАТ, АсАТ, основная фосфатаза), гепатит3, острое поражение печени	Желтуха6, печеночная недостаточность6
Нарушение со стороны кожи и производных кожи
	Повышенное потовыделение, сыпь	Ночная потливость, контактный дерматит, крапивница, холодный пот, фотосенсибилизация, повышенная  склонность  к образованию синяков	Ангионевротический отек6, синдром Стивенса–Джонсона6
Расстройства со стороны костно-мышечной и соединительной ткани
	Костно-мышечная боль, мышечный спазм	Подергивания мышц,   ощущение скованности мышц	Тризм
Расстройства со стороны почек и мочевого пузыря
	Дизурия	Задержка мочи,  затрудненное начало мочеиспускания, никтурия, полиурия, снижение тока мочи	Аномальный запах мочи
Нарушения репродуктивной системы
	Эректильная дисфункция,  нарушение или задержка эякуляции	Менструальные расстройства, половые расстройства, гинекологические кровотечения	Симптомы менопаузы, галакторея, гиперпролактинемия
Общие расстройства
	Утомляемость	Боль в груди7; падение8; плохое самочувствие, ощущение холода, ощущение  «ползания мурашек», жажда, недомогание, ощущение жара, нарушение походки
Проведенные исследования
	Снижение массы тела	Увеличение массы тела, повышение уровня креатинфосфокиназы	Повышение уровня холестерола в крови

Случаи судорог и звон в ушах наблюдались после прерывания лечения.

2. Случаи ортостатической гипотензии и потеря сознания наблюдались преимущественно в начале лечения.

3. Пациентам, у которых наблюдается постоянное повышение артериального давления при приеме дулоксетина необходимо уменьшать дозу или постепенно прекращать терапию препаратом.

4. О случаях агрессии и злости сообщалось в начале лечения и после прерывания лечения.

5. О случаях суицидального мышления и суицидального поведения сообщалось в начале лечения и сразу после прерывания лечения.

6. Установленная частота побочных реакций из постмаркетинговых исследований, которые не наблюдались в плацебо-контролированных клинических исследованиях.

7. Статистически значимое не отличается от плацебо.

⁸      Случаи падения были более частыми у людей пожилого возраста (≥ 65 лет).

Прекращение терапии (особенно резкое прерывание) часто сопровождается синдромом отмены. Наиболее частыми побочными реакциями в таком случае являются: головокружения, сонливость, нарушения чувствительности (включая парестезию), нарушения сна (включая бессонницу и сильный бред), слабость, беспокойство или агрессивность, тошнота и/или рвота, тремор, головная боль, раздражительность, диарея, гипергидроз и вертиго. Рекомендуется постепенное прекращение терапии.

Почечная недостаточность.

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин),  находящихся на гемодиализе, наблюдается повышение уровня дулоксетина в плазме крови.

Гепатит/повышение уровня печеночных ферментов.

Сообщалось о случаях повреждения печени, включающих значительное повышение уровня печеночных ферментов (увеличение до 10 раз выше нормы), гепатит и желтуху. Большинство этих явлений возникали на протяжении первого месяца лечения. Наиболее частый вариант печеночного повреждения – гепатоцеллюлярный. Дулоксетин необходимо с осторожностью назначать пациентам, принимающим лекарства, которые могут вызвать повреждение печени.

Сообщалось о незначительном увеличении уровней калия в крови. Нечасто наблюдались транзиторные аномальные значения уровней калия у пациентов, получавших лечение дулоксетином, в сравнение с плацебо.

Срок годности. 2 года.

Не применять препарат после окончания срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ºС.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

Капсулы кишечнорастворимые твердые по 30 мг или 60 мг. По 10 капсул в блистерах. По 3 или 6 блистеров в пачке (упаковка из in bulk фирмы-производителя Лабораториос Нормон, С.А., Испания).

Категория отпуска.  По рецепту.

Производитель.

ПАО «Фармак».

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности. Источник

Украина, 04080, г. Киев, ул. Фрунзе, 74.