ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ДИСПОРТ^®

(DYSPORT^®)

Склад:

діюча речовина: Clostridium botulinum type A toxin-haemagglutinin complex

1 флакон містить Комплекс ботулінічний токсин типу А-гемаглютинін 500 ОД*;

допоміжні речовини: розчин альбуміну людини, лактоза моногідрат.

* Одиниця дії (ОД) дорівнює LD₅₀ для мишей при інтраперитонеальному введенні.

Лікарська форма. Порошок для розчину для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: білий ліофілізований порошок без сторонніх домішок.

Фармакотерапевтична група.

Міорелаксанти з периферичним механізмом дії. Код АТХ М03А Х01.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Комплекс ботулінічний токсин типу А-гемаглютинін (Clostridium botulinum type A toxin-haemagglutinin complex) блокує периферичну холінергічну передачу в нервово-м’язовому синапсі шляхом пресинаптичної дії в ділянці, найближчій до місця вивільнення ацетилхоліну. Токсин діє на нервове закінчення, протидіючи Ca²⁺-залежним явищам і призводячи до вивільнення медіатора. Він не діє на постгангліонарну холінергічну передачу або на постгангліонарну симпатичну передачу.

Дія токсину передбачає початковий етап зв’язування, коли токсин швидко і міцно прикріплюється до пресинаптичної мембрани. Надалі відбувається інтерналізація, в ході якої токсин перетинає пресинаптичну мембрану, не викликаючи паралічу. Зрештою токсин блокує вивільнення ацетилхоліну, порушуючи цей механізм, опосередкований Ca²⁺, і, таким чином, знижує потенціал кінцевої пластини та призводить до паралічу.

Відтворення передачі нервового імпульсу відбувається поступово, з утворенням нових нервових закінчень та відновленням контактів з постсинаптичною моторною кінцевою пластиною; у піддослідних тварин цей процес триває від 6 до 8 тижнів.

Фокальна спастичність верхніх кінцівок у дорослих

Ефективність і безпеку Диспорту^® для лікування спастичності верхніх кінцівок оцінювали в ході рандомізованого багатоцентрового подвійно сліпого плацебо-контрольованого дослідження за участю 238 пацієнтів (159 із яких отримували Диспорт^®, а 79 – плацебо) зі спастичністю верхніх кінцівок, які не менш ніж 6 місяців тому зазнали інсульту (90%) або травматичного ушкодження головного мозку (10%). До первинної цільової групи м’язів (ПЦГМ) належали зовнішні згиначі пальців (56%), а також згиначі ліктів (28%) і зап’ясть (16%).

Основною змінною ефективності був тонус ПЦГМ під час тижня 4, вимірюваний відповідно до модифікованої шкали Ешворта (Modified Ashworth Scale (MAS)), 5-бальної шкали від 0 (підвищення м’язового тонусу відсутнє) до 4 (уражені кінцівки ригідні в положенні згинання або розгинання), а першою вторинною кінцевою точкою була шкала загальної оцінки лікарем (Physician Global Assessment (PGA)) реакції на лікування (9-бальна шкала від –4 [значне погіршення] через 0 [без змін] до +4 [значне покращення]).

Таблиця 1

Основні результати, досягнуті станом на тиждень 4 і тиждень 12

Показники	4 тиждень			12 тиждень
	Плацебо (N=79)	Диспорт® (500 ОД) (N=80)	Диспорт® (1000 ОД) (N=79)	Плацебо (N=79)	Диспорт® (500 ОД) (N=80)	Диспорт® (1000 ОД) (N=79)
Середня зміна м’язового тонусу ПЦГМ за шкалою MAS відносно вихідного стану (методом НК)	-0,3	-1,2**	-1,4**	-0,1 n=75	-0,7** n=76	-0,8** n=76
Середня зміна відповіді на лікування за шкалою PGA (методом НК)	0,7	1,4*	1,8**	0,4 n=75	0,5 n=76	1,0* n=76
Середня зміна тонусу згинача зап’ястя за шкалою MAS відносно вихідного стану (методом НК)	-0,3    n=54	-1,4** n=57	-1,6** n=58	-0,3 n=52	-0,7* n=54	-0,9* n=56
Середня зміна тонусу згинача пальця за шкалою MAS відносно вихідного стану (методом НК)	-0,3 n=70	-0,9* n=66	-1,2** n=73	-0,1 n=67	-0,4* n=62	-0,6* n=70
Середня зміна тонусу згинача ліктя за шкалою MAS відносно вихідного стану (методом НК)	-0,3 n=56	-1,0* n=61	-1,2** n=48	-0,3 n=53	-0,7* n=58	-0,8* n=46
Середня зміна тонусу розгинача плеча за шкалою MAS відносно вихідного стану(1)	-0,4 n=12	-0,6 n=7	-0,7 n=6	0,0 n=12	-0,9 n=7	0,0 n=6
*p<0,05; ** p<0,0001; НК – метод найменших квадратів. (1)Статистичні випробування не проводилися у зв’язку з низькою частотою подій в групах застосування лікарського засобу та плацебо, оскільки наявні дані щодо пацієнтів, які проходили лікування м’язів плеча, є обмеженими.

Для оцінки впливу лікування функціональних порушень (пасивна функція) використовували основну ціль лікування (Principal Target of treatment (PTT)) з оцінкою непрацездатності [Disability Assessment Scale [DAS]]. Незважаючи на те, що деякі покращення середньої зміни відносно вихідних значень станом на тиждень 4 у групах, що отримували Диспорт^®, не досягли статистичної значущості порівняно з групами плацебо, частка пацієнтів із терапевтичним ефектом за шкалою DAS (тобто пацієнтів, у яких було покращення щонайменше на одну поділку шкали) для досягнення PTT була значно вищою при дозі 1000 ОД, як зазначено у таблиці 2.

Таблиця 2

Група лікування	4 тиждень % пацієнтів, що відповіли на терапію	12 тиждень % пацієнтів, що відповіли на терапію
Диспорт® 500 ОД	50,0 n=80 p=0,13	41,3 n=76 р=0,11
Диспорт® 1000 ОД	62,0 n=78 p=0,0018	55,7 n=76 p=0,0004
Плацебо	39,2 n=79	32,9 n=75
*До сфер, включених у DAS, належать здатність виконувати гігієнічні процедури, самостійно одягатися, положення кінцівок у стані спокою та вираженість болю.

Окрім того, спостерігалися статистично значущі покращення спастичності (ступінь і кут) при оцінюванні за шкалою Тардьє (Tardieu scale) щодо обсягу активних рухів пальців, зап’ясть або ліктів і щодо легкості накладання шини пацієнтам, особливо при дозі 1000 ОД. Проте не було продемонстровано впливу лікування на активну функцію при оцінюванні за модифікованою шкалою Френчай (Modified Frenchay Score), а також на якість життя згідно з опитувальниками EQ5D або SF-36.

Фокальна спастичність нижніх кінцівок, що впливає на гомілковостопний суглоб

Ефективність і безпеку Диспорту^® для лікування спастичності нижніх кінцівок оцінювали в ході рандомізованого багатоцентрового подвійно сліпого плацебо-контрольованого дослідження, що включало 385 пацієнтів (255 із яких отримували Диспорт^®, а ще 130 – плацебо) зі спастичністю нижніх кінцівок після інсульту або травматичного ушкодження головного мозку, в першу чергу – зі спастичністю нижніх кінцівок з ураженням гомілковостопного суглоба. Ефективність Диспорту^® було оцінено для двох доз: Диспорт^® 1000 ОД (n = 125), Диспорт^® 1500 ОД (n = 128) порівняно з плацебо (n = 128). До первинної цільової групи м’язів належали m. gastrocnemius-soleus (GSC). Первинна кінцева точка ефективності – частота відповіді гомілковостопного суглоба з розігнутим коліном, вимірювана за модифікованою шкалою Ешворта (MAS) на 4-му тижні.

Диспорт^® був розділений між комплексом м’язів gastrocnemius та soleus (GSC) та щонайменше одним дистальним або проксимальним  м’язом нижньої кінцівки відповідно до клінічного показання.

Первинна кінцева точка ефективності – частота відповіді гомілковостопного суглоба з розігнутим коліном (за участю всіх plantar flexors), вимірювана за модифікованою шкалою Ешворта (MAS), показала статистично значуще поліпшення при застосуванні 1500 ОД, тоді як частота відповіді гомілковостопного суглоба із зігнутим коліном (за участю всіх plantar flexors, крім m. gastrocnemius), вимірювана за модифікованою шкалою Ешворта (MAS), показала статистично значуще поліпшення при застосуванні як дози 1000 ОД, так і дози 1500 ОД.

Таблиця 3

Показники	Тиждень 4			Тиждень 12
	Плацебо (N=128)	Диспорт® (1000 ОД) (N=125)	Диспорт®  (1500 ОД) (N=128)	Плацебо (N=128)	Диспорт®  (1000 ОД) (N=125)	Диспорт® (1500 ОД) (N=128)
Середня зміна оцінки за шкалою MAS (розігнуте коліно) відносно вихідного стану (методом НК)	-0,5	-0,6	-0,8*	-0,4	-0,4	-0,6*
Середня зміна оцінки за шкалою MAS (зігнуте коліно) відносно вихідного стану (методом НК)	-0,4	-0,7*	-0,8**	-0,3	-0,5*	-0,6*
*p<0,05; **p<0,0001;  НК – метод найменших квадратів

Спостерігалися статистично значущі покращення спастичності при оцінюванні за шкалою Тардьє (TS) з 4-го до 20-й тиждень у групі застосування Диспорту^® у дозі 1500 ОД та на 4–12 тижнях у групі застосування Диспорту^® у дозі 1000 ОД. Крім того, спостерігалися статистично значущі відмінності щодо кута флексії на 1 та 16 тижні на користь більш високої дози Диспорту^®. Результати ретроспективного аналізу, проведеного внаслідок нестандартності даних PGA, показали, що застосування Диспорту^® в обох дозах також супроводжувалося статистично значущим клінічним покращенням, вимірюваним за шкалою загальної оцінки лікарем (PGA).

Основною змінною ефективності було покращення згинання ноги в гомілковостопному суглобі на тижні 4 після введення вищої дози Диспорту^®. Додаткові кінцеві показники, такі як зменшення болю, використання засобів для знеболення та якість життя, не показали статистично значущих покращень.

За результатами відкритого дослідження за участю 345 пацієнтів було визначено клінічну необхідність повторного лікування Диспортом^® у дозі 1000 ОД або 1500 ОД. Результати довгострокового дослідження підтвердили пролонгований ефект лікування спастичності нижніх кінцівок при застосуванні повторних ін’єкцій. Покращення показників ефективності (MAS, PGA та TS) з тижня 4 лікування Диспортом^® в подвійно сліпому режимі зберігалося при повторному введенні.

Спостерігалися покращення показників швидкості ходьби на 10 м (комфортна і максимальна, з взуттям чи без взуття), що збільшувалося з подальшими циклами лікування. Жодних значних покращень щодо зниження болю за шкалою соціальної фобії SPIN, використання допоміжних засобів або якості життя не спостерігалося.

Блефароспазм

Досліджувалися три дози лікарського засобу Диспорт^® впродовж 1 циклу лікування в ході клінічного дослідження.

Ефективність вимірювалася за медіаною різниці між значеннями відсотка нормальної активності (Percentage of Normal Activity (PNA)) (виведеними зі шкали функціональних станів хворих із блефароспазмом) у кожній групі лікування та плацебо. Було очевидним дозозалежне покращення стану хворих на блефароспазм із підвищенням дози лікарського засобу Диспорт^®; результати всіх лікувальних груп були вищими за плацебо.

Таблиця 4

Різниця між медіаною змін у значеннях PNA відносно вихідного рівня в активній групі та медіаною змін у значеннях PNA відносно вихідного рівня в групі плацебо Візит	Диспорт® 40 ОД (N=30)	Диспорт® 80 ОД (N=31)	Диспорт® 120 ОД (N=31)
Тиждень 4	31,2%	41,3%	48,5%
Тиждень 8	36,0%	48,3%	55,0%
Тиждень 12	36,0%	36,3%	50%
Тиждень 16	10,5 % [a]	24,2%	31,3%

^[a] значення р > 0,001

У терапевтичних групах, що отримували 40 ОД, 80 ОД і 120 ОД Диспорту^®, медіани змін відносно вихідного рівня значень PNA були статистично значно вищими порівняно з відповідними медіанами в групі плацебо станом на 4-му, 8-му і 12-му тижні.

Статистично значуща різниця порівняно з групою плацебо також спостерігалася у лікувальних групах, що отримували 80 ОД і 120 ОД Диспорту^®, на 16-й тиждень, що вказує на більшу тривалість ефекту при дозах 80 ОД і 120 ОД.

Частота супутніх небажаних явищ, що виникли під час лікування (Treatment Emergent Adverse Events (ТEAEs)), зокрема птозу, була вища у лікувальних групах, що отримували Диспорт^®, ніж у групі, що отримувала плацебо, та була дозозалежною, оскільки вища частота спостерігалася при вищих дозах Диспорту^® (див. таблицю 5).

Таблиця 5

TEAEs	Показник	Плацебо (N=26)	Диспорт® 40 ОД (N=31)	Диспорт® 80 ОД (N=31)	Диспорт® 120 ОД (N=31)
Пацієнти з супутніми ТEAEs	n (%)	3 (12)	19 (61)	23 (74)	26 (84)
Пацієнти з супутніми очними ТEAEs	n (%)	3 (12)	16 (52)	23 (74)	26 (84)

Динамічна еквінусна деформація стопи внаслідок фокальної спастичності у дітей, хворих на церебральний параліч, віком від 2-х років

Було проведено подвійно сліпе плацебо-контрольоване багатоцентрове дослідження (дослідження Y-55-52120-141) за участю дітей із церебральним паралічем з динамічною еквінусною деформацією стопи внаслідок фокальної спастичності. Загалом 235 пацієнтів, що раніше проходили або не проходили лікування ботулінічним токсином типу А, за модифікованою шкалою Ешворта (MAS) з оцінкою 2 бали або більше отримували ботулінічний токсин типу А у дозі 15 ОД/кг, яку вводили в одну нижню кінцівку, або плацебо. 41% пацієнтів отримували лікування обох кінцівок, у зв’язку з чим Диспорт^® вводили у дозі або 20 ОД/кг або 30 ОД/кг. Первинною точкою ефективності вважали зміни відносно базового рівня за MAS згиначів гомілковостопного суглоба на 4-му тижні. Вторинною точкою ефективності вважали зміни середньої оцінки за шкалою загальної оцінки лікарем (Physician Global Assessment (PGA)) реакції на лікування та за шкалою рівня досягнення мети (Goal Attainment Scaling (GAS)) на 4-му тижні. Після лікування за станом пацієнтів спостерігали щонайменше впродовж 12 тижнів та щонайбільше 28 тижнів. Після завершення дослідження пацієнтам було запропоновано взяти участь у відкритому дослідженні (дослідження Y-55-52120-147).

Таблиця 6

Зміни показника MAS відносно вихідних значень станом на тиждень 4 та тиждень 12. Показники PGA та GAS станом на тиждень 4 та тиждень 12 (у популяції всіх рандомізованих пацієнтів (ITT))

Показники	Плацебо (N=77)	Диспорт®
		10 ОД/кг/при введенні в одну нижню кінцівку (N=79)	15 ОД/кг/при введенні в одну нижню кінцівку (N=79)
Середня зміна оцінки тонусу гомілковостопного суглоба за шкалою MAS відносно вихідного рівня (метод НК) Тиждень 4 Тиждень 12	-0,5 -0,5	-0,9** -0,8*	-1,0*** -1,0***
Середня зміна відповіді на лікування за оцінкою PGA [b] (метод НК) Тиждень 4 Тиждень 12	0,7 0,4	1,5*** 0,8*	1,5*** 1,0**
Середня зміна оцінки GAS[a] (метод НК) Тиждень 4 Тиждень 12	46,2 45,6	51,5*** 52,5***	50,9** 50,5*
*p≤0,05; **p≤0,003; *** p≤0,0006 порівняно з плацебо; НК – метод найменших квадратів [a]GAS оцінює прогрес в досягненні цілей, що були обрані на базовому рівні з переліку 12 категорій. П’ять найпоширеніших цілей: покращення ходи (70,2%), покращення рівноваги (32,3%), зниження частоти падіння (31,1%), зниження кількості випадків втрати рівноваги (19,6%) та підвищення витривалості (17,0%).

Спостерігалися покращення спастичності гомілковостопного суглоба при оцінюванні за шкалою Тардьє. Спостерігалися статистично значущі покращення ступеня спастичності (Y) порівняно з плацебо у групах лікування Диспортом® як у дозі 10 ОД/кг при введенні в одну нижню кінцівку, так і в дозі 15 ОД/кг при введенні в одну нижню кінцівку на 4-му та 12-му тижнях: кут клонусу (X_V3) був значним в групі застосування Диспорту^® в дозі 10 ОД/кг при введенні в одну нижню кінцівку на тижні 12, а в групі застосування Диспорту^® в дозі 15 ОД/кг при введенні в одну нижню кінцівку – на тижнях 4 та 12.

Обидві групи лікування Диспортом® у дозах 10 ОД/кг та 15 ОД/кг при введенні в одну нижню кінцівку показали суттєве покращення відносно вихідного рівня за контрольною шкалою ходи (Observational Gait Scale (OGS)) на 4-му тижні порівняно з плацебо; при цьому статистично вища частка пацієнтів відповідала на лікування за показником початкового контакту стопи за OGS на тижні 4 та тижні 12.

В опитувальнику з оцінки якості життя дітей батьки заповнювали модуль оцінки стану дітей, хворих на церебральний параліч. Відзначалося статистично значуще покращення показника втомлюваності відносно вихідних значень у тиждень 12 в групах застосування Диспорту^® у дозі 10 ОД/кг при введенні в одну нижню кінцівку та 15 ОД/кг при введенні в одну нижню кінцівку порівняно з плацебо. За іншими модулями оцінки статистично значущого покращення не спостерігалося.

Після завершення цього дослідження 216 пацієнтів увійшли у відкрите розширене дослідження (Y-55-52120-147), де вони могли отримати повторне лікування відповідно до клінічної необхідності. Лікарський засіб вводили як у дистальні (m. gastrocnemius, m. soleus, m. tibialis posterior), так і у проксимальні м’язи (задні стегнові м’язі та стегнові аддуктори), включаючи багаторівневі ін’єкції. За оцінками MAS, PGA та GAS, ефективність спостерігалася впродовж повторних сеансів лікування у період до 1 року.

Помірні та виражені глабелярні зморшки та латеральні періорбітальні зморшки

Під час клінічного дослідження ботулінічного токсину типу А для лікування помірних та виражених глабелярних зморщок та латеральних періорбітальних зморщок понад 4500 пацієнтів було включено в різні клінічні дослідження та близько 3800 пацієнтів отримували ботулінічний токсин типу А.

Глабелярні зморшки

У клінічних дослідженнях загалом 2032 пацієнти з помірними та вираженими глабелярними зморшками отримували ботулінічний токсин типу А в рекомендованій дозі 50 ОД. З них 305 пацієнтів отримували ботулінічний токсин типу А в дозі 50 ОД у двох основних подвійно сліпих плацебо-контрольованих дослідженнях фази III та 1200 пацієнтів отримували ботулінічний токсин типу А в дозі 50 ОД повторно у довгостроковому відкритому дослідженні фази III із багаторазовим застосуванням препарату. Решта пацієнтів були включені у допоміжні випробування та дослідження зі встановлення оптимальної дози.

Середній час появи відповіді на лікування становив від 2 до 3 днів після введення, причому максимальний ефект спостерігався на 30-й день. В обох базисних плацебо-контрольованих дослідженнях фази III ін’єкції ботулінічного токсину типу А показали значне зменшення вираженості глабелярних зморщок у період до 4 місяців. В одному з двох базисних досліджень цей ефект був значним і після 5 місяців.

Через 30 днів після ін’єкції оцінка дослідників показала, що 90% (273 з 305) пацієнтів відповіли на лікування (не виявлено або наявні мало виражені глабелярні зморшки при максимальному насупленні) порівняно з 3% (4 з 153) пацієнтів, що отримували плацебо. Через 5 місяців після ін’єкції 17% (32 з 190) пацієнтів, які отримували ботулінічний токсин типу А, продемонстрували відповідь на лікування порівняно з 1% (1 з 92) пацієнтів, які отримували плацебо впродовж дослідження. Частка пацієнтів з максимальним насупленням, які відповіли на лікування через 30 днів за результатами самооцінки, становила 82% (251 з 305) у групі ботулінічного токсину типу A та 6% (9 з 153) у групі плацебо. Частка пацієнтів, які продемонстрували двократне покращення при максимальному насупленні, становила 77% (79 зі 103) за оцінкою дослідника в одному базисному дослідженні фази III.

Перед лікуванням було оцінено підгрупу зі 177 пацієнтів із помірними або вираженими глабелярними зморшками в стані спокою. Оцінка дослідниками цієї популяції через 30 днів після лікування показала, що 71% (125 з 177) пацієнтів, які отримували лікування ботулінічним токсином типу A, відповіли на лікування порівняно з 10% (8 з 78) пацієнтів, які отримували плацебо.

Довгострокове відкрите дослідження з багаторазовим застосуванням препарату показало, що при повторних циклах терапії зберігається медіана часу до появи відповіді – 3 дні. Частота відповіді на лікування при максимальному насупленні, що визначається дослідником на 30-й день, зберігалася при повторних циклах терапії (від 80 до 91% упродовж 5 циклів). Частота відповіді в стані спокою упродовж повторних циклів лікування відповідає даним, зібраним у дослідженнях з одноразовою дозою: від 56 до 74% пацієнтів, які отримували лікування ботулінічним токсином типу A, були оцінені дослідниками як пацієнти з відповіддю на лікування через 30 днів після застосування лікарського засобу.

Латеральні періорбітальні зморшки

У клінічних подвійно сліпих дослідженнях 308 пацієнтів з помірними та вираженими латеральними періорбітальними зморшками при максимальній посмішці отримували рекомендовану дозу 30 ОД в кожну сторону. При цьому 252 пацієнти були включені у подвійно сліпе плацебо-контрольоване дослідження фази III, а 56 пацієнтів – у подвійно сліпе дослідження фази II з підбору оптимальної дози.

У дослідженні фази III ін’єкції ботулінічного токсину типу А значно зменшили вираженість латеральних періорбітальних зморщок в порівнянні з плацебо (р ≤0,001) на 4-му, 8-му та 12-му тижнях (оцінювались дослідниками при максимальній посмішці). Спостерігалося статистично значуще покращення під час оцінювання проявів латеральних періорбітальних зморщок у разі лікування ботулінічним токсином типу А порівняно з плацебо (p≤0,010) на користь ботулінічного токсину типу А на 4-му, 8-му та 12-му тижнях.

Первинну кінцеву точку оцінки ефективності визначали на 4-му тижні після ін’єкції: оцінка дослідників показала, що 47,2% (119 з 252) пацієнтів відповіли на лікування (не виявлено навіть незначних латеральних періорбітальних зморщок при максимальній усмішці) в порівнянні з 7,2% (6 з 83) пацієнтів, які отримали плацебо.

При ретроспективному аналізі 75% пацієнтів (189 з 252), які отримували лікування ботулінічним токсином типу А, мали покращення щонайменше на 1 пункт при максимальній посмішці через 4 тижні після введення лікарського засобу порівняно з 19% (16 з 83) пацієнтів, які отримували плацебо.

У відкритому дослідженні фази ІІІ брали участь 315 пацієнтів, яким одночасно лікували як латеральні періорбітальні зморшки, так і глабелярні зморшки. Пацієнтам, яких лікували ботулінічним токсином типу А у подвійному плацебо-контрольованому досліджені фази ІІІ, проводили у середньому 3 сеанси лікування латеральних періорбітальних зморщок. Медіана інтервалу між ін’єкціями при латеральних періорбітальних зморшках, що визначалася за протоколом, становила від 85 до 108 днів. Результати показали, що ефективність підтримується при повторних введеннях упродовж одного року. Рівні задоволеності пацієнтів, які визначали на 4-му, 16-му та 52-му тижнях після першого введення ботулінічного токсину типу А, вказують на те, що 165 з 252 пацієнтів (65,5%) були або дуже задоволені, або задоволені зовнішнім виглядом їх латеральних періорбітальних зморщок.

На 16-му тижні, через 4 тижні або після другого введення ботулінічного токсину типу А у групі пацієнтів, рандомізованих до лікування цим лікарським засобом, або після першого застосування цього лікарського засобу для пацієнтів, рандомізованих до групи плацебо, кількість тих, хто був задоволений або дуже задоволений лікуванням становила 233 з 262 (89,0%). На 52-му тижні, коли суб’єкти могли отримати до п’яти циклів лікування ботулінічним токсином типу А (причому один з них був на 48-му тижні), частка дуже задоволених пацієнтів становила 255 з 288 (84,7%).

У жодного пацієнта не виявлено нейтралізуючих антитіл після повторних циклів лікування ботулінічним токсином типу А впродовж 1 року.

Гіпергідроз пахвових западин

Ефективність та безпеку Диспорту^® при лікуванні гіпергідрозу пахвових западин оцінювали у багатоцентровому рандомізованому подвійно сліпому клінічному дослідженні за участю 152 дорослих з гіпергідрозом пахвових западин, симптоми якого тривали понад рік і для яких стандартна терапія виявилася неефективною. Пацієнтам вводили 200 ОД Диспорту^® в одну пахвову западину, а в іншу – плацебо. Через 2 тижні пацієнти отримали 100 ОД Диспорту^® в пахвову западину, в яку раніше вводили плацебо.

У первинній кінцевій точці, тобто через два тижні після лікування Диспортом^®, ефективність вимірювали як PCF (функція пропорційної зміни пітливості за гравіметричним аналізом, мг/хв) відносно вихідного рівня. Результати представлено у таблиці 7.

Таблиця 7

PCF пітливості через 2 тижні після ін’єкції	Диспорт® 200 ОД (N=152)	Диспорт ® 100 ОД (N=151)	Плацебо (N=152)
Середнє зменшення (SD)	-0,814 (0,239) *#	-0,769 (0,257)	-0,051 (0,546)
% зменшення	81,4	76,9	5,1
Медіана зменшення [діапазон значень]	-0,900 [-1,000; 0,545]	-0,845 [-1,000; 0,835]	-0,1 10 [-0,917; 3,079]

PCF – функція пропорційної зміни; SD – стандартне відхилення; од. – одиниць; vs – порівняно з.

* Двобічний t-критерій Диспорт^® 200 ОД vs плацебо: p<0,0001.

# Двобічний t-критерій Диспорт^® 200 ОД vs Диспорт^® 100 ОД: p=0,0416.

У цьому самому дослідженні показник абсолютної пітливості було визначено як другорядну кінцеву точку: при застосуванні Диспорту^® в дозі 200 ОД показник абсолютної пітливості знизився з 165 ± 112 мг/хв до 24 ± 27 мг/хв через 2 тижні після ін’єкції, а 86,2% пацієнтів досягли показника абсолютної пітливості на рівні менше 50 мг/хв. При застосуванні Диспорту^® в дозі 100 ОД показник абсолютної пітливості знизився зі 143 ± 111 мг/хв до 31 ± 48 мг/хв через 2 тижні після ін’єкції, і 83,4% пацієнтів досягли показника абсолютної пітливості на рівні менше 50 мг/хв. У групі плацебо показник абсолютної пітливості знизився зі 173 ± 131 мг/хв до 143 ± 111 мг/хв через 2 тижні після ін’єкції, при цьому показник абсолютної пітливості на рівні менше 50 мг/хв спостерігали у 3,9% пацієнтів.

Ефективність спостерігалася у період до 48 тижнів. При подальших ін’єкціях під час додаткового відкритого дослідження відзначалося аналогічне зниження потовиділення, хоча деякі дані свідчать, що при наступних курсах лікування ефект може тривати довше.

Фармакокінетика.

Дослідження фармакокінетики ботулінічного токсину на тваринах проблематичне у зв’язку з його високою токсичністю, низькими дозами, що застосовуються, великою молекулярною масою сполуки і труднощами в нанесенні радіоактивної мітки, щоб викликати достатню питому активність токсину. Дослідження з використанням токсину з радіоактивною міткою І¹²⁵ виявили, що зв’язування з рецептором є специфічним і насичуваним, а висока щільність рецепторів токсину сприяє підвищенню токсичності. Вивчення дози і часу затримки реакції у дослідженні на тваринах показало, що при застосуванні низьких доз час затримки реакції становив 2–3 дні, а пік ефекту спостерігали через 5–6 днів після ін’єкції. Тривалість дії, що визначалась змінами фокусу очей і м’язовим паралічем, коливалась між 2 тижнями і 8 місяцями. Аналогічні результати, пов’язані з процесом зв’язування, інтерналізації і змінами в нервово-м’язовому синапсі, спостерігаються у людей.

Клінічні характеристики.

Показання.

Диспорт^® призначений для симптоматичного лікування фокальної спастичності:

- верхніх кінцівок у дорослих;

- нижніх кінцівок у дорослих з ураженням гомілковостопного суглоба після перенесеного  інсульту або травматичного ушкодження головного мозку;

- динамічної еквінусної деформації стопи у дітей віком від 2 років з церебральним паралічем, терапію проводять в спеціалізованих лікувальних закладах.

Диспорт^® призначений для симптоматичного лікування у дорослих:

- спастичної кривошиї;

- блефароспазму;

- геміфаціального спазму;

- первинного гіпергідрозу пахвових западин тяжкого ступеня, який не відповідає на застосування топічних антиперспірантних та антигідротичних засобів.

Диспорт^® призначений для тимчасового покращення помірної або вираженої форми:

- глабелярних зморшок (вертикальних зморшок між бровами) при максимальному насупленні та/або

- латеральних періорбітальних зморшок («гусячі лапки») при максимальній посмішці

у дорослих віком до 65 років, коли різка вираженість цих зморшок чинить сильний психологічний вплив на пацієнта.

Протипоказання.

Диспорт^® протипоказаний:

- у разі відомої гіперчутливості до діючої речовини або до допоміжних речовин лікарського засобу;

- за наявності інфекції у місцях введення лікарського засобу;

- за наявності тяжкої міастенії, синдрому Ламберта–Ітона або бічного аміотрофічного склерозу.

Особливі заходи безпеки.

Особливі застережні заходи при зберіганні.

Лікарський засіб необхідно зберігати при температурі від 2 до 8 °С у медичному закладі, де проводяться ін’єкції. Лікарський засіб не повинен зберігатися у пацієнта.

Спеціальні заходи безпеки при поводженні з невикористаним лікарським засобом та відходами.

Одразу ж після проведення ін’єкції всі залишки лікарського засобу Диспорт^®, що можуть знаходитися у флаконі або шприці, слід інактивувати розведеним розчином натрію гіпохлориту (що містить 1% активного хлору).

Пролитий Диспорт^® необхідно зібрати за допомогою адсорбуючої серветки, змоченої розведеним розчином натрію гіпохлориту.

Будь-які рештки невикористаного лікарського засобу або допоміжні матеріали, що знаходились в контакті з лікарським засобом, потрібно утилізувати відповідно до стандартів лікарняної практики.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Дія ботулінічного токсину може посилюватися при застосуванні одночасно з лікарськими засобами, що прямо чи опосередковано впливають на нервово-м’язову функцію (такими як аміноглікозиди, курареподібні недеполяризуючі інгібітори, міорелаксанти). Такі лікарські засоби слід з обережністю застосовувати пацієнтам, які отримують лікування ботулінічним токсином, через потенційний ризик виникнення небажаних ефектів.

Особливості застосування.

Повідомлялося про побічні реакції (дивіться розділ «Побічні реакції»), спричинені поширенням дії токсину далі від місця введення, що у деяких випадках викликали дисфагію, пневмонію та/або значне виснаження, що дуже рідко призводило до смерті. У пацієнтів, які отримують терапевтичні дози лікарського засобу, може виникнути виражена слабкість м’язів. Ризик виникнення таких побічних реакцій може бути знижений за рахунок застосування мінімальної ефективної дози та за умови неперевищення максимальних рекомендованих доз.

Диспорт^® слід застосовувати з обережністю та під ретельним медичним наглядом пацієнтам із субклінічними та клінічними проявами порушення нервово-м’язової передачі (наприклад з тяжкою міастенією). Такі пацієнти можуть мати підвищену чутливість до лікарських засобів типу Диспорт^®, що можуть викликати виражену м’язову слабкість при введенні в терапевтичних дозах. Пацієнти з супутніми неврологічними порушеннями належать до групи підвищеного ризику виникнення цієї побічної реакції.

Дорослих пацієнтів, особливо літніх людей, зі спастичністю ніжних кінцівок слід лікувати ботулінічним токсином типу А з особливою обережністю, оскільки існує підвищений ризик падіння. У плацебо-контрольованих клінічних дослідженнях за участю пацієнтів зі спастичністю нижніх кінцівок у 6,3% пацієнтів спостерігалися випадки падіння при застосуванні Диспорту^® в порівнянні з 3,7% пацієнтів групи плацебо.

Дуже рідко повідомлялося про летальні випадки після лікування ботулінічним токсином типу А або В, деколи у зв’язку з дисфагією, пневмопатією (включаючи задишку, дихальну недостатність, зупинку дихання тощо) та/або значною астенією у пацієнтів. Ризик цих побічних реакцій підвищений у пацієнтів з розладами, які призводять до порушень нервово-м’язової передачі, труднощів при ковтанні або диханні. Застосовувати цей лікарський засіб таким пацієнтам слід під наглядом спеціаліста і лише у разі, коли очікувана користь від лікування перевищує ризик.

Пацієнтів, у яких раніше виникали труднощі при ковтанні та диханні, слід лікувати Диспортом^® з особливою обережністю, оскільки порушення ковтання чи дихання можуть ускладнюватися за рахунок поширення дії токсину на відповідні м’язи. В рідких випадках виникала аспірація, що є ризиком при лікуванні пацієнтів з хронічними порушеннями функціонування органів дихання.

Не можна перевищувати рекомендовані дози і частоту застосування Диспорту^® (дивіться розділ «Спосіб застосування та дози»).

Пацієнтів та їх опікунів необхідно попередити про необхідність негайного звернення по медичну допомогу у разі виникнення труднощів при ковтанні, порушень мовлення або функціонування органів дихання.

Дітям зі спастичністю, пов’язаною з церебральним паралічем, Диспорт^® можна застосовувати лише з 2 років.

Диспорт^® не слід застосовувати пацієнтам, у яких розвинулася стійка контрактура.

Як і у разі внутрішньом’язових ін’єкцій, пацієнтам із подовженим часом кровотечі, інфекцією чи запаленням у пропонованому місці ін’єкції Диспорт^® слід застосовувати лише за умови нагальної потреби.

Диспорт^® слід застосовувати для лікування лише одного пацієнта під час однієї процедури. Особливих запобіжних заходів слід вживати при приготуванні та введенні лікарського засобу (дивіться розділ «Спосіб застосування та дози»), при інактивації та утилізації невикористаного приготованого розчину (дивіться розділ «Особливі заходи безпеки»).

Повідомлялося про рідкісні випадки утворення антитіл до Диспорту^® у пацієнтів, що отримували лікування цим лікарським засобом. Клінічно наявність нейтралізуючих антитіл можна підозрювати при значному погіршенні стану в результаті лікування та/або за потреби постійного збільшення доз.

При лікуванні глабелярних зморшок важливо дослідити анатомію обличчя пацієнта перед застосуванням лікарського засобу. Необхідно звернути увагу на асиметрію обличчя, птоз, надмірний дерматохалазис, рубцювання та будь-які зміни внаслідок попередніх хірургічних втручань. Слід проявити обережність, якщо цільовий м’яз демонструє надмірну слабкість або атрофію.

Ін’єкції пацієнтам, у яких раніше спостерігалися алергічні реакції на лікарські засоби, що містять ботулінічний токсин типу А, слід робити лише після ретельного розгляду цього питання. Слід зважити ризик виникнення алергічної реакції порівняно з користю від лікування.

Застосування в період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Дані щодо застосування комплексу ботулінічний токсин типу А-гемаглютинін вагітним жінкам обмежені. Дослідження на тваринах виявили репродуктивну токсичність при застосуванні високих доз, що чинять токсичну дію на материнський організм.

Диспорт^® можна застосовувати під час вагітності тільки у разі, якщо його користь переважає будь-який потенційний ризик для плода. Лікарський засіб слід обережно призначати вагітним жінкам.

Годування груддю

Невідомо, чи виділяється комплекс ботулінічний токсин типу А-гемаглютинін в грудне молоко. Виділення комплексу ботулінічний токсин типу А-гемаглютинін в грудне молоко не досліджувалось на тваринах. Не рекомендовано застосувати комплекс ботулінічний токсин типу А-гемаглютинін у період годування груддю.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Існує потенційний ризик виникнення м’язової слабкості або порушень зору, які можуть тимчасово обмежувати здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Одиниці Диспорту^® є специфічними саме для цього лікарського засобу та не можуть порівнюватися з одиницями інших лікарських засобів, що містять ботулінічний токсин.

Підготовка до введення. Лікування Диспортом^® можуть проводити лише спеціалісти, які пройшли відповідну підготовку.

Спеціальні заходи безпеки при поводженні з невикористаним лікарським засобом або відходами лікарського засобу, утилізації див. у розділі «Особливі заходи безпеки».

Відкриту центральну частину гумової пробки флакона потрібно обробити спиртом безпосередньо перед проколом. Слід використовувати стерильну голку розміром 23 або 25.

Кожен флакон призначений лише для одноразового застосування.

Для кожного показання для застосування необхідні концентрації є специфічними.

Таблиця 8

Отримана концентрація (ОД/мл)	Об’єм розчинника* (мл) на флакон, що містить 500 ОД
500 200 100	1 мл 2,5 мл 5 мл

* 0,9% розчин натрію хлориду для ін’єкцій (без консервантів)

При спастичності, пов’язаній із церебральним паралічем у дітей, дозування визначають в ОД на кг маси тіла, тому для отримання об’єму, необхідного для ін’єкції, може бути необхідним подальше розведення розчину.

Фокальна спастичність у дорослих

Верхні кінцівки

Дозування

Дозування впродовж початкового та подальших сеансів лікування має бути адаптовано для конкретного пацієнта з урахуванням розміру, кількості та розташування залучених м’язів, ступеня тяжкості спастичності, наявності місцевої м’язової слабкості, реакції пацієнта на попереднє лікування та/або побічних реакцій при застосуванні Диспорту^® в анамнезі. Під час клінічних досліджень дози 500 ОД і 1000 ОД були розподілені поміж обраними м’язами в ході окремого сеансу лікування, як показано нижче.

Загалом у кожне окреме місце ін’єкції слід вводити не більше 1 мл лікарського засобу.

Таблиця 9

М’язи, в які здійснюється ін’єкція	Рекомендована доза Диспорту®
Flexor carpi radialis (FCR)	100-200 ОД
Flexor carpi ulnaris (FCU)	100-200 ОД
Flexor digitorum profundus (FDP)	100-200 ОД
Flexor digitorum superficialis (FDS)	100-200 ОД
Flexor Pollicis Longus	100-200 ОД
Adductor Pollicis	25-50 ОД
Brachialis	200-400 ОД
Brachioradialis	100-200 ОД
Biceps brachii (BB)	200-400 ОД
Pronator Teres	100-200 ОД
Triceps Brachii (довга голівка)	150-300 ОД
Pectoralis Major	150-300 ОД
Subscapularis	150-300 ОД
Latissimus Dorsi	150-300 ОД

Незважаючи на те, що безпосереднє місце ін’єкції може бути визначене за допомогою пальпації, для виявлення місць ін’єкції рекомендується застосування методів для скерування ін’єкції, наприклад, електроміографії, електростимуляції або ультразвуку.

Клінічне покращення може очікуватися через тиждень після ін’єкції та тривати до 20 тижнів. Ін’єкції можна повторювати приблизно 1 раз на 12–16 тижнів, або за потреби для підтримання ефекту, але не частіше, ніж 1 раз на 12 тижнів. Ступінь і картина м’язової спастичності на момент повторної ін’єкції можуть потребувати зміни дози Диспорту^® та м’язів, у які здійснюється ін’єкція.

Спастичність нижніх кінцівок з ураженням гомілковостопного суглоба

Дозування

Під час клінічних досліджень дози від 1000 ОД до 1500 ОД розподілялися між окремими м’язами.

Точне дозування і кількість місць для ін’єкцій слід підбирати для кожного пацієнта індивідуально, залежно від розміру, кількості і розташування залучених у патологічний процес м’язів, тяжкості спастичності і наявності слабкості у м’язі та реакції пацієнта на попереднє лікування. Однак загальна доза не повинна перевищувати 1500 ОД.

Загалом у кожне окреме місце ін’єкції слід вводити не більш ніж 1 мл розчину.

Таблиця 10

М’язи	Рекомендована доза Диспорт® (ОД)	Кількість місць для ін’єкцій в одному м’язі
Первинний цільовий м’яз
Soleus	300 – 550 ОД	2 – 4
Gastrocnemius: Медіальна голівка Латеральна голівка
	100 – 450 ОД	1 – 3
	100 – 450 ОД	1 – 3
Дистальні м’язи
Tibialis posterior	100 – 250 ОД	1 – 3
Flexor digitorum longus	50 – 200 ОД	1 – 2
Flexor digitorum brevis	50 – 200 ОД	1 – 2
Flexor hallucis longus	50 – 200 ОД	1 – 2
Flexor hallucis brevis	50 – 100 ОД	1 – 2

Під час повторної ін’єкції може виникнути необхідність змінити дозу Диспорту^® залежно від ступеня та картини спастичності м’язів, що підлягають ін’єкції.

Незважаючи на те, що безпосереднє місце ін’єкції можна визначити за допомогою пальпації, для визначення місць ін’єкції рекомендується застосування методів для скерування ін’єкції, наприклад електроміографії, електростимуляції або ультразвуку.

Повторне лікування Диспортом^®, як правило, можна проводити не частіше ніж через кожні 12–16 тижнів або за потреби, відповідно до повернення клінічних симптомів, але не раніше, ніж через 12 тижнів після попередньої ін’єкції.

Верхні та нижні кінцівки

У разі необхідності лікування верхньої та нижньої кінцівок впродовж одного сеансу терапії дозу Диспорту^®, що вводиться в кожну кінцівку, потрібно визначати для кожного пацієнта індивідуально, однак загальна доза не повинна перевищувати 1500 ОД.

Діти. Безпека й ефективність застосування Диспорту^® дітям для лікування спастичності верхніх кінцівок продемонстровані не були.

Пацієнти літнього віку (≥ 65 років). Клінічний досвід не виявив відмінностей у реакції пацієнтів літнього віку та дорослих пацієнтів молодшого віку. Однак слід здійснювати нагляд за пацієнтами літнього віку для оцінювання їхньої переносимості Диспорту^® з огляду на більшу частоту супутніх захворювань і лікування іншими лікарськими засобами.

Приготування розчину і спосіб застосування

Для лікування фокальної спастичності верхніх та нижніх кінцівок у дорослих Диспорт^® (500 ОД) відновлюють за допомогою 0,9% розчину натрію хлориду для отримання розчину, що містить 100 ОД на 1 мл*, 200 ОД на 1 мл або 500 ОД на 1 мл Диспорту^® (див. таблицю 8).

Диспорт^® вводять шляхом внутрішньом’язової ін’єкції у м’язи, зазначені вище.

* Кроки розведення для отримання концентрації 100 ОД/мл:

1. Відновити флакон Диспорту^® (500 ОД) за допомогою 2,5 мл  0,9 % розчину натрію хлориду (без консервантів), обережно перемішати та відставити флакон.

2. Набрати 2,5 мл 0,9 % розчину натрію хлориду (без консервантів) у шприц об’ємом 5 мл.

3. Взяти шприц об’ємом 5 мл із 2,5 мл 0,9 % розчину натрію хлориду (без консервантів), набрати розчин Диспорту^® з відновленого флакона, не перевертаючи його, та обережно перемішати. Отримана концентрація становитиме 10 ОД/0,1 мл.

4. Використати негайно після відновлення у шприці. Утилізувати невикористаний розчин натрію хлориду.

Динамічна еквінусна деформація стопи, спричинена фокальною спастичністю внаслідок церебрального паралічу, у дітей віком від двох років

Дозування

Дозування впродовж початкового та подальших сеансів лікування має бути адаптовано для конкретної особи з урахуванням розміру, кількості та розташування залучених м’язів, ступеня тяжкості спастичності, наявності місцевої м’язової слабкості, реакції пацієнта на попереднє лікування та/або побічних реакцій при застосуванні ботулінічних токсинів в анамнезі. На початку лікування доцільно застосовувати нижчу стартову дозу.

Максимальна загальна доза Диспорту^®, застосована протягом сеансу лікування, не повинна перевищувати 15 ОД/кг при введенні в одну нижню кінцівку або 30 ОД/кг при введенні в обидві нижні кінцівки. Крім того, загальна доза Диспорту^® протягом одного сеансу лікування не повинна перевищувати 1000 ОД або 30 ОД/кг, залежно від того, яка з цих величин є меншою. Загальну дозу, що вводять, слід розділити між ураженими спастичними м’язами нижньої(іх) кінцівки(ок). По можливості, дозу, яка вводиться в один м’яз, слід розподілити між кількома точками введення.

Загалом у кожне окреме місце ін’єкції потрібно вводити не більш ніж 0,5 мл Диспорту^®. Рекомендовані дози наведені у таблиці 11.

Таблиця 11

М’язи	Рекомендована доза Диспорту® при введенні в один м’яз однієї ноги (ОД/кг маси тіла)	Кількість місць для ін’єкцій в один м’яз
Gastrocnemius	Від 5 до 15 ОД/кг	До 4
Soleus	Від 4 до 6 ОД/кг	До 2
Tibialis posterior	Від 3 до 5 ОД/кг	До 2
Загальна доза	До 15 ОД/кг

Незважаючи на те, що безпосереднє місце ін’єкції можна визначити за допомогою пальпації, для виявлення місць ін’єкції рекомендується застосування методів для скерування ін’єкції, наприклад електроміографії, електростимуляції або ультразвуку.

Повторне лікування Диспортом^® слід призначати у разі зменшення ефекту попередньої ін’єкції, але не частіше ніж 1 раз на 12 тижнів. У клінічному дослідженні більшість пацієнтів отримували повторний курс лікування через 16–22 тижні; проте у деяких пацієнтів тривалість відповіді була довшою – 28 тижнів. Залежно від ступеня та картини м’язової спастичності на момент повторної ін’єкції може потребуватися зміна дози Диспорту^® та м’язів, в які здійснюється ін’єкція.

Клінічне поліпшення можна очікувати протягом 2 тижнів після ін’єкції.

Приготування розчину і спосіб застосування

Для лікування спастичності у дітей з церебральним паралічем Диспорт^® (500 ОД) відновлюють за допомогою 0,9% розчину натрію хлориду для отримання розчину для внутрішньом’язового введення, як описано вище (див. також таблицю 8).

Спастична кривошия

Дозування

Дози лікарського засобу, рекомендовані для лікування кривошиї, застосовувати дорослим незалежно від віку за умови, що маса тіла пацієнтів у нормі, а м’язи шиї розвинені задовільно. Дозу лікарського засобу можна зменшити у разі суттєвого зниження маси тіла пацієнта або для пацієнтів літнього віку зі зниженою масою м’язів тіла.

Початкова рекомендована доза для лікування спастичної кривошиї становить 500 ОД для одного пацієнта, яку слід вводити частинами у 2 чи 3 найактивніших м’язи шиї.

• Для лікування ротаційної кривошиї (rotational torticollis) 500 ОД вводять таким чином: 350 ОД вводити у ремінний м’яз голови (m. splenius capitis), іпсілатерально до напрямку обертів підборіддя/голови, і 150 ОД – у груднино-ключично-соскоподібний м’яз (m. sternocleidomastoideus), контралатерально до напрямку обертів.

• При боковій кривошиї (laterocollis) 500 ОД вводять таким чином: 350 ОД вводять іпсілатерально у ремінний м’яз голови (m. splenius capitis) і 150 ОД – іпсілатерально в груднино-ключично-соскоподібний м’яз (m. sternocleidomastoideus).

У випадках, пов’язаних із підняттям плеча, трапецієподібний м’яз (m. trapezius) або м’яз, що підіймає лопатку (m. levator scapulae), можуть також потребувати лікування у разі наявності видимої гіпертрофії м’язів або за результатами електроміографічного (ЕМГ) дослідження. Якщо лікарський засіб потрібно вводити у 3 м’язи, 500 ОД розподіляються таким чином: 300 ОД вводять у ремінний м’яз голови (m. splenius capitis), 100 ОД – у груднино-ключично-соскоподібний м’яз (m. sternocleidomastoideus) і 100 ОД – у третій м’яз.

• При задній кривошиї (retrocollis) доза 500 ОД розподіляється таким чином: по 250 ОД вводять у кожен ремінний м’яз голови (m. splenius capitis). Двосторонні ін’єкції у ремінні м’язи можуть підвищити ризик виникнення слабкості м’язів шиї.

• Лікування інших форм кривошиї безпосередньо пов’язане зі знаннями спеціаліста і даними ЕМГ, що допомагають виявити і лікувати найактивніші м’язи. ЕМГ слід використовувати для діагностики всіх складних форм кривошиї, у разі повторних введень після невдалих ін’єкцій у неускладнених випадках і у разі введення лікарського засобу у глибокі м’язи або пацієнтам з надмірною масою тіла, шийні м’язи яких не виявляються при пальпації.

При наступних введеннях дози лікарського засобу можна відкорегувати залежно від клінічного ефекту та з урахуванням побічної дії.

Рекомендовано застосовувати дози у межах від 250 ОД до 1000 ОД, хоча вищі дози можуть

підвищити кількість побічних реакцій, зокрема спричинити появу дисфагії.

Максимальна доза не повинна перевищувати 1000 ОД.

Поява клінічного ефекту від лікування кривошиї очікується упродовж 1 тижня після ін’єкції. Ін’єкції можна повторювати приблизно 1 раз на 16 тижнів або у разі потреби, для підтримання ефекту, але не частіше 1 разу на 12 тижнів.

Діти. Безпека й ефективність застосування Диспорту^® дітям для лікування спастичної кривошиї продемонстровані не були.

Приготування розчину і спосіб застосування

Для лікування спастичної кривошиї у флакон, що містить Диспорт^® (500 ОД), вводять 0,9% розчину натрію хлориду для того, щоб отримати розчин з концентрацією 500 ОД Диспорту^®  у 1 мл (див. таблицю 8).

Диспорт^® вводити внутрішньом’язово за схемою, наведеною вище.

Блефароспазм і геміфаціальний спазм

Дозування

У ході клінічного дослідження щодо визначення оптимальної дози Диспорту^® для лікування доброякісного ессенціального блефароспазму встановлено значну ефективність дози 40 ОД на кожне око. При застосуванні дози 80 ОД і 120 ОД на око ефект був більш тривалим. Проте частота місцевих побічних реакцій, зокрема, птозу, була залежною від дози.

Для лікування блефароспазму і геміфаціального спазму максимальна доза не має перевищувати 120 ОД на кожне око.

Ін’єкцію 10 ОД (0,05 мл) медіально та 10 ОД (0,05 мл) латерально слід вводити у з’єднання між пресептальною та орбітальною частинами у верхні (3 і 4) і нижні точки (5 і 6) кругових м’яз кожного ока (див. рис.1). Для зниження ризику птозу слід уникати ін’єкцій поряд з м’язом, що підіймає верхню повіку (m. levator palpebrae superioris).

Рис.1.

Для ін’єкцій у верхню повіку голку слід спрямовувати убік від центру, щоб уникнути потрапляння у м’яз, що підіймає повіку. Вище наведено рис. 1, що допомагає встановити місця для ін’єкцій. Полегшення симптомів слід очікувати впродовж 2–4 днів, максимальний ефект – впродовж 2 тижнів.

Ін’єкції слід повторювати приблизно 1 раз на 12 тижнів або за потреби, для запобігання повторному виникненню симптомів, але не раніше ніж через 12 тижнів.

При повторному застосуванні лікарського засобу, якщо ефект початкового лікування незначний, дозу на кожне око слід підвищити до 60 ОД: по 10 ОД (0,05 мл) медіально і по 20 ОД (0,1 мл) латерально, або до 80 ОД: по 20 ОД (0,1 мл) медіально і по 20 ОД (0,1 мл) латерально, або до 120 ОД: по 20 ОД (0,1 мл) медіально і по 40 ОД (0,2 мл) латерально зверху і знизу кожного ока за схемою, описаною вище. Можна також проводити додаткові ін’єкції у лобний м’яз над бровою (1 і 2, рис.1), якщо спазми в цих місцях спричиняють погіршення зору.

При однобічному блефароспазмі ін’єкції слід обмежувати ділянкою ураженого ока. Пацієнтів з геміфаціальним спазмом слід лікувати у такий самий спосіб, що і пацієнтів  на однобічний блефароспазм. Рекомендовані дози застосовувати для дорослих незалежно від віку, включаючи пацієнтів літнього віку.

Діти. Безпека й ефективність застосування Диспорту^® дітям для лікування блефароспазму і геміфаціального спазму продемонстровані не були.

Приготування розчину і спосіб застосування

Для лікування блефароспазму  і геміфаціального спазму у флакон, що  містить  Диспорт^® (500 ОД), вводять 0,9% розчину натрію хлориду для того, щоб отримати розчин з концентрацією 200 ОД Диспорту^®  у 1 мл (див. таблицю 8).

Диспорт^® вводити підшкірно медіально і латерально у з’єднання між пресептальною та орбітальною частинами у верхні і нижні точки кругових м’язів очей, як описано вище.

Гіпергідроз пахвових западин

Дозування

Рекомендована початкова доза становить 100 ОД на кожну пахвову западину. Якщо бажаного ефекту не було досягнуто, доза подальших ін’єкцій може становити до 200 ОД на пахвову западину. Максимальна доза не повинна перевищувати 200 ОД на одну пахвову западину.

Місце ін’єкції визначають заздалегідь за допомогою йодо-крохмального тесту. Обидві пахвові западини слід очистити та продезінфікувати. Потім проводять внутрішньошкірні ін’єкції в десять точок по 10 ОД у кожну, тобто 100 ОД у кожну пахвову западину. Максимальний ефект спостерігається на 2-му тижні після ін’єкції. Зазвичай рекомендована доза забезпечує адекватне пригнічення потовиділення, яке триває приблизно 48 тижнів. Час наступного введення лікарського засобу визначають для кожного пацієнта індивідуально, згідно з клінічною необхідністю. Інтервал між ін’єкціями має становити щонайменше 12 тижнів. Деякі дані свідчать про наявність кумулятивного ефекту багатократних доз, отже, часові рамки застосування лікарського засобу слід визначати на індивідуальній основі.

Діти. Безпека й ефективність застосування лікарського засобу Диспорт^® для лікування гіпергідрозу пахвових западин у дітей продемонстровані не були.

Приготування розчину і спосіб застосування

Для лікування гіпергідрозу пахвових западин у флакон, що містить Диспорт^® (500 ОД), вводять  0,9% розчину натрію  хлориду для того, щоб отримати  розчин  з концентрацією  200 ОД Диспорту^®  у 1 мл (див. таблицю 8). Для лікування гіпергідрозу пахвових западин Диспорт^® вводиться  внутрішньошкірно, як описано вище.

Помірні та виражені глабелярні зморшки та/або латеральні періорбітальні зморшки

Дозування

Інтервал між введенням лікарського засобу залежить від індивідуальної реакції пацієнта на повторне введення. Повторні ін’єкції ботулінічного токсину типу А не слід проводити частіше, ніж кожні 3 місяці.

Очистіть шкіру від будь-якого макіяжу і продезінфікуйте шкіру місцевим антисептиком.

Внутрішньом’язові ін’єкції слід робити, використовуючи стерильну голку розміром 29 або 30.

Рекомендовані точки ін’єкції при глабелярних та латеральних періорбітальних зморшках описано нижче.

Рис.2

Точки ін’єкції при глабелярних зморшках

Точки ін’єкції при латеральних періорбітальних зморшках

Глабелярні зморшки

Рекомендована доза становить 50 ОД (0,25 мл приготованого розчину) ботулінічного токсину типу А, що розподіляються між 5 місцями ін’єкції; по 10 ОД (0,05 мл приготованого розчину) вводиться внутрішньом’язово, під прямим кутом до шкіри, в кожне з 5 місць: 2 ін’єкції у кожен м’яз, що зморщує брову (m. corrugator), та одну – у м’яз гордіїв (m. procerus) поруч із носолобним кутом, як показано на рис.2.

Анатомічні орієнтири легше визначити при огляді і пальпації, якщо пацієнт максимально насупить брови. Перед ін’єкцією притисніть великим або вказівним пальцем точку під валиком очної ямки, щоб запобігти крововиливу в цій ділянці.

Голку під час ін’єкції слід спрямовувати вгору і медіально. Для запобігання птозу слід уникати ін’єкцій поруч з м’язом, що підіймає верхню повіку, особливо в пацієнтів зі складнішими випадками бровно-депресорних синдромів (m.depressor supercilii). Ін’єкції в м’яз, що насуплює брову (m. corrugator supercilii), слід робити в центральну частину м’яза, принаймні на 1 см вище валика очної ямки.

Клінічні дослідження продемонстрували, що ефект від лікування триває до 4-х місяців після ін’єкції. В деяких пацієнтів ефект спостерігався до 5 місяців (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Латеральні периорбітальні зморшки

Рекомендована доза становить 30 ОД (60 ОД при введенні з обох боків, 0,30 мл відновленого розчину) ботулінічного токсину типу А і вводиться внутрішньом’язово в кожну з 3 точок: по 10 ОД (0,05 мл відновленого розчину) внутрішньом’язово в кожну з точок.

Голку під час ін’єкції слід спрямовувати під кутом 20 – 30° до поверхні шкіри. Всі ін’єкції слід робити в зовнішню частину кругового м’язу ока (m. orbicularis oculi) і досить далеко від  кісткового краю очної ямки (приблизно 1 – 2 см), як показано на рис.2.

Анатомічні орієнтири легше визначити при огляді і пальпації, якщо пацієнт максимально посміхнеться. Для запобігання виникненню асиметричної посмішки слід уникати ін’єкцій в великий і малий виличні м’язи (m. zygomaticus major and m. zygomaticus minor).

Загальна інформація

Якщо лікування виявилось неефективним або якщо ефект слабшав при повторних ін’єкціях, слід застосувати альтернативні способи лікування. За відсутності ефекту після першого введення лікарського засобу можна вжити таких заходів:

• аналіз причин неефективності, наприклад, ін’єкції не в ті м’язи, неправильна техніка ін’єкції, утворення антитіл, що нейтралізують токсини;

• перегляд необхідності лікування ботулінічним токсином типу А.

Клінічні дослідження виявили, що ефект від лікування глабелярних зморшок триває до 24 місяців після ін’єкції та до 8 повторюваних циклів лікування, а при латеральних періорбітальних зморшках спостерігається – до 12 місяців і до 5 повторюваних циклів лікування.

Діти. Безпека й ефективність застосування ботулінічного токсину типу А для лікування помірних та виражених глабелярних зморшок або латеральних періорбітальних зморшок у осіб віком до 18 років продемонстровані не були. 

Спосіб застосування

Для лікування помірних та виражених глабелярних та латеральних периорбітальних зморшок Диспорт^® (500 ОД) відновлюють за допомогою 0,9% розчину натрію хлориду для отримання розчину, що містить 200 ОД Диспорту^® у 1 мл (див. таблицю 8).

Диспорт^® вводять шляхом внутрішньом’язової ін’єкції як описано вище.

Діти.

Диспорт^® (500 ОД) призначений для симптоматичного лікування динамічної еквінусної деформації стопи, спричиненої фокальною спастичністю, у дітей віком від 2 років з церебральним паралічем (виключно в спеціалізованих лікувальних закладах з персоналом, що пройшов відповідну підготовку).

Передозування.

Застосування великих доз лікарського засобу може викликати дистантний і глибокий нервово-м’язовий параліч. Передозування може призвести до підвищення ризику потрапляння нейротоксину у системний кровообіг, що може спричинити ускладнення, пов’язані з проявами перорального отруєння ботулінічним токсином (наприклад дисфагію і дисфонію). У разі виникнення паралічу дихальних м’язів необхідно провести штучну вентиляцію легенів. Специфічного антидоту не існує; введення антитоксину не є ефективним, тому рекомендована загальна підтримуюча терапія. У разі передозування пацієнта слід перевірити на ознаки надмірної м’язової слабкості або паралічу м’язів. За необхідності слід розпочати симптоматичне лікування.

Симптоми передозування можуть виявитися не одразу після ін’єкції. У разі випадкової ін’єкції або прийому внутрішньо пацієнта необхідно на декілька тижнів залишити під наглядом лікаря у зв’язку з можливою появою симптомів надмірної м’язової слабкості або паралічу м’язів.

Побічні реакції.

Повідомлялося про побічні реакції, спричинені поширенням дії токсину далі від місця введення (підвищена м’язова слабкість, дисфагія, аспірація/ аспіраційна пневмонія, м’язово-скелетний біль, м’язово-скелетна ригідність, в дуже рідкісних випадках – летальний наслідок (дивіться розділ «Особливості застосування»)).

Частота виникнення побічних реакцій під час плацебо-контрольованих досліджень при однократному застосуванні препарату встановлена за такими критеріями: дуже часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100), рідко (>1/10 000, < 1/1000).

У пацієнтів, що проходили лікування за різними показаннями, включаючи блефароспазм, геміфаціальний спазм, кривошию і спастичність внаслідок церебрального паралічу або інсульту/ травматичного ушкодження головного мозку, гіпергідроз пахвових западин, спостерігались нижчезазначені небажані реакції.

Клас систем органів	Частота	Побічна реакція
З боку нервової системи	Рідко	Невралгічна аміотрофія
З боку шкіри та підшкірних тканин	Нечасто	Свербіж
	Рідко	Висип на шкірі
Загальні розлади та порушення в місці введення	Часто	Астенія, втома, грипоподібне захворювання, реакції в місці введення (біль, утворення синців, свербіж, набряк)

Частота специфічних побічних реакцій за кожним показанням

Зареєстровано побічні реакції, пов’язані з індивідуальними показаннями.

Фокальна спастичність верхніх кінцівок

Клас систем органів	Частота	Побічна реакція
З боку шлунково-кишкового тракту	Нечасто	Дисфагія*
З боку скелетно-м’язової системи і сполучної тканини	Часто	М’язова слабкість, скелетно-м’язовий біль
	Нечасто	Біль у кінцівках

*Частоту виникнення дисфагії визначали на підставі об’єднаних даних відкритих досліджень. Дисфагія не спостерігалася під час подвійно сліпих досліджень застосування препарату для лікування спастичності верхніх кінцівок у дорослих.

Фокальна спастичність нижніх кінцівок

Клас систем органів	Частота	Побічна реакція
З боку шлунково-кишкового тракту	Часто	Дисфагія
З боку скелетно-м’язової системи і сполучної тканини	Часто	М’язова слабкість, міалгія
Загальні розлади та порушення в місці введення	Часто	Астенія, втома, грипоподібне захворювання, реакції в місці введення (біль, утворення синців, висип, свербіж)
Травми, отруєння та ускладнення, викликані проведенням процедур	Часто	Падіння

Динамічна еквінусна деформація стопи, спричинена фокальною спастичністю внаслідок церебрального паралічу, у дітей віком від двох років

Клас систем органів	Частота	Побічна реакція
Порушення з боку скелетно-м’язової системи і сполучної тканини	Часто	Міалгія, м’язова слабкість
Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів	Часто	Нетримання сечі
Загальні розлади та порушення в місці введення	Часто	Грипоподібне захворювання, реакції в місці введення (біль, почервоніння, утворення синців тощо), порушення ходи, втома
	Нечасто	Астенія
Травми, отруєння та ускладнення, викликані проведенням процедур	Часто	Падіння

Спастична кривошия

Клас систем органів		Частота		Побічна реакція
З боку нервової системи		Часто		Головний біль, запаморочення, парез мімічної мускулатури
З боку органів зору		Часто		Нечіткий зір, зниження гостроти зору
		Нечасто		Диплопія, птоз
З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння	Часто		Дисфонія, задишка
	Рідко		Аспірація
З боку шлунково-кишкового тракту	Дуже часто		Дисфагія, сухість у роті
	Нечасто		Нудота
З боку скелетно-м’язової системи і сполучної тканини	Дуже часто		М’язова слабкість
	Часто		Біль у шиї, м’язово-скелетний біль, міалгія, біль у кінцівках, м’язово-скелетна ригідність
	Нечасто		М’язова атрофія, порушення функціонування щелепи

Виникнення дисфагії залежить від дози і найчастіше спостерігається після ін’єкції в груднино-ключично-соскоподібний м’яз. Необхідно дотримуватися дієти до зникнення симптомів. Зазвичай ці побічні реакції зникають у період від двох до чотирьох тижнів.

Блефароспазм та геміфаціальний спазм

Клас систем органів	Частота	Побічна реакція
З боку нервової системи	Часто	Парез мімічної мускулатури
	Нечасто	Параліч VII черепного нерва
З боку органів зору	Дуже часто	Птоз
	Часто	Диплопія, сухість очей, підвищена сльозотеча
	Рідко	Офтальмоплегія
З боку шкіри та підшкірних тканин	Часто	Набряк повіки
	Рідко	Заворіт повіки

Побічні ефекти можуть виникати у зв’язку з глибокими або неправильно проведеними ін’єкціями Диспорту^®, що тимчасово паралізують суміжні групи м’язів.

Гіпергідроз пахвових западин

Клас систем органів	Частота	Побічна реакція
Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин	Часто	Компенсаторне потовиділення

Помірні та виражені глабелярні зморшки

Клас систем органів	Частота	Побічна реакція
З боку нервової системи	Дуже часто	Головний біль
	Часто	Тимчасовий парез обличчя (внаслідок тимчасового парезу м'язів обличчя в проксимальних ділянках ін’єкцій, переважно характеризує гострий парез)
	Нечасто	Запаморочення
З боку органів зору	Часто	Астенопія, птоз повіки, набряк повіки, підвищене сльозовиділення, сухість очей, м’язові судоми (смикання м’язів навколо очей)
	Нечасто	Порушення зору, нечіткість зору, диплопія, порушення очних рухів
З боку шкіри та підшкірних тканин	Нечасто	Свербіж, висип
	Рідко	Кропив’янка
Загальні порушення та реакції в місці введення	Дуже часто	Реакції в місці ін’єкції (почервоніння, набряк, подразнення, висип, свербіж, парестезія, біль, дискомфорт, жагучий біль і утворення синців)
З боку імунної системи	Нечасто	Гіперчутливість

Помірні та виражені латеральні періорбітальні зморшки

Клас систем органів	Частота	Побічна реакція
З боку нервової системи	Часто	Головний біль, тимчасовий парез обличчя (внаслідок тимчасового парезу м’язів обличчя в проксимальних ділянках ін’єкцій)
З боку органів зору	Часто	Птоз повіки, набряк повіки
Загальні порушення та реакції в місці введення	Часто	Реакції на місці ін’єкції (гематома, набряк, свербіж)

Важливо повідомляти про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу. Це дає змогу здійснювати постійний моніторинг співвідношення користі та ризику застосування лікарського засобу. Працівників охорони здоров’я просять повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції через національну систему повідомлень.

Термін придатності.

2 роки.

Умови зберігання.

Порошок (невідкритий флакон)

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі від 2 до 8 °С. Не заморожувати.

Зберігати в недоступному для дітей місці. Не використовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Приготований розчин

Хімічну та фізичну стабільність під час застосування було продемонстровано протягом 24 годин при температурі від 2 до 8 °С.

З мікробіологічної точки зору, якщо спосіб приготування розчину не виключає ризику мікробного забруднення, лікарський засіб слід застосувати негайно. Якщо лікарський засіб не використано негайно, за термін придатності впродовж використання та умови його зберігання до використання відповідальність несе користувач.

Упаковка. Порошок для розчину для ін’єкцій у скляному флаконі (3 мл), закупореному пробкою, обжимною алюмінієвою кришкою, з накладкою. 1 флакон з порошком у картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. ІПСЕН БІОФАРМ ЛІМІТЕД/ IPSEN BIOPHARM LIMITED.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

ЕШ РОУД РЕКСХЕМ ІНДАСТРІАЛ ЕСТЕЙТ РЕКСХЕМ LL13 9UF, ВЕЛИКА БРИТАНІЯ/

ASH ROAD WREXHAM INDUSTRIAL ESTATE WREXHAM LL13 9UF, UNITED KINGDOM.

Заявник. ІПСЕН ФАРМА/ IPSEN PHARMA.

Місцезнаходження заявника. Источник

65, набережна Жорж Горс-92100 Булонь Бійанкур, Франція/ 65, quai Georges Gorse-92100 Boulogne Billancourt, France.