ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ДЕКСМЕДЕТОМІДИН КАЛЦЕКС

(DEXMEDETOMIDINE KALCEKS)

Склад:

діюча речовина: dexmedetomidine;

1 мл розчину містить дексмедетомідин 100 мкг (у вигляді дексмедетомідину гідрохлориду           118 мкг);

допоміжні речовини: натрію хлорид, вода для ін’єкцій.

Лікарська форма. Концентрат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий безбарвний або жовтуватий розчин.

Фармакотерапевтична група. Психолептики. Інші снодійні та седативні засоби. Дексмедетомідин. Код АТХ N05C M18.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Дексмедетомідин є селективним агоністом альфа₂-адренорецептора із широким спектром фармакологічних властивостей. Володіє симпатолітичним ефектом завдяки зниженню вивільнення норадреналіну із закінчень симпатичних нервів. Седативний ефект зумовлений зниженням збудження у блакитній плямі стовбура головного мозку (ядро з переважанням норадренергічних нейронів).

Дексмедетомідин володіє аналгетичним та анестетико-анальгетикозберігаючим ефектом. Серцево-судинні ефекти мають дозозалежний характер. При низькій швидкості інфузії переважають центральні ефекти, що призводить до зниження частоти серцевих скорочень і артеріального тиску. При застосуванні вищих доз переважає периферична вазоконстрикція, що призводить до підвищення загального судинного опору й артеріального тиску та до подальшого посилення брадикардії. Дексмедетомідин майже не чинить пригнічувальної дії на дихальну систему при застосуванні як монотерапії здоровим добровольцям.

Показання 1. Седація дорослих пацієнтів, які перебувають у відділенні інтенсивної терапії (ВІТ).

У плацебо-контрольованих дослідженнях у пацієнтів, які перебували у післяопераційному ВІТ, раніше інтубованих і седованих за допомогою мідазоламу або пропофолу, дексмедетомідин значно знижував потребу у додатковій седації (мідазолам або пропофол) і опіоїдах протягом 24 годин. Більшість пацієнтів, які отримали дексмедетомідин, не потребували додаткової седації. Пацієнти могли бути успішно екстубовані без припинення інфузії дексмедетомідину. Дослідження, проведені поза ВІТ, підтвердили, що дексмедетомідин можна безпечно вводити пацієнтам без інтубації трахеї при наявності умов для адекватного моніторингу.

Дексмедетомідин був подібний до мідазоламу (відношення ризиків 1,07; 95 % довірчий інтервал (ДІ) 0,971; 1,176) і пропофолу (відношення ризиків 1,00; 95 % ДІ 0,922; 1,075) за часом перебування у цільовому діапазоні седації переважно у терапевтичних пацієнтів ВІТ, які потребували тривалої седації від легкої до помірної глибини (від 0 до -3 балів за шкалою збудження-седації Річмонда (RASS)) протягом до 14 днів; скорочував тривалість штучної вентиляції легенів порівняно з мідазоламом і зменшував час до екстубації трахеї порівняно з мідазоламом і пропофолом. Пацієнти, які отримували дексмедетомідин, легше прокидалися, краще співпрацювали з персоналом і краще повідомляли про інтенсивність болю порівняно з пацієнтами, які отримували мідазолам або пропофол.

У пацієнтів, які отримували дексмедетомідин, частіше розвивалися артеріальна гіпотензія і брадикардія (рідше – тахікардія) порівняно з пацієнтами, які отримували мідазолам, і частіше розвивалася тахікардія, але частота розвитку артеріальної гіпотензії була схожа, порівняно з пацієнтами, які отримували пропофол.

Порівняно з групою, яка отримувала пропофол, частота розвитку тахікардії у пацієнтів, які отримували дексмедетомідин, була вищою, а частота розвитку артеріальної гіпотензії – приблизно однаковою. Оцінка за шкалою CAM-ICU показала, що частота розвитку делірію у пацієнтів, які отримували дексмедетомідин, була нижчою порівняно з мідазоламом, а небажані явища, пов’язані з делірієм, розвивалися рідше у групі дексмедетомідину порівняно з пропофолом. Ті пацієнти, яким припинили терапію дексмедетомідином у зв’язку з недостатньою глибиною седації, були переведені на пропофол або мідазолам. Ризик недостатнього рівня седації був вищим у пацієнтів, яких було тяжко седувати стандартними засобами негайно перед переключенням на інший седативний метод.

Докази ефективності у педіатричній групі були отримані в дозоконтрольованому дослідженні у ВІТ на великій післяопераційній популяції віком від 1 місяця до 17 років. Приблизно 50 % пацієнтів, які отримували дексмедетомідин, не потребували додаткової седації за допомогою мідазоламу протягом лікувального періоду тривалістю в середньому 20,3 години, але не більше 24 годин. Дані щодо лікування препаратом дітей понад 24 години відсутні. Інформація щодо застосування препарату новонародженим (після 28–44 тижнів вагітності) дуже обмежена і стосується лише низьких доз (≤ 0,2 мкг/кг/годину). Новонароджені можуть бути особливо чутливими до брадикардичного ефекту дексмедетомідину при наявності гіпотермії і при станах, коли серцевий викид залежить від частоти серцевих скорочень.

У подвійних сліпих контрольованих дослідженнях у ВІТ частота виникнення пригнічення кортизолу у пацієнтів, які отримували дексмедетомідин (n=778), становила 0,5 % порівняно з 0 % у пацієнтів, які отримували або мідазолам (n=338), або пропофол (n=275). Цей ефект був відзначений як легкий у 1 випадку і середньої тяжкості у 3 випадках.

Показання 2. Процедурна седація зі збереженням свідомості

Безпека і ефективність застосування дексмедетомідину для седації неінтубірованих пацієнтів до і/або під час хірургічних і діагностичних втручань оцінювали в рамках двох рандомізованих подвійних сліпих плацебо-контрольованих багатоцентрових досліджень.

Дослідження 1. У дослідженні 1 рандомізували пацієнтів, яким було виконано певні операції/процедури під контрольованою анестезією та місцевою/регіональною анестезією, які отримували навантажувальну дозу дексмедетомідину 1 мкг/кг (n=129) або 0,5 мкг/кг (n=134), або плацебо (фізіологічний розчин) (n=63) протягом більше 10 хвилин, а потім підтримуючу інфузію зі швидкістю 0,6 мкг/кг/годину. Швидкість підтримуючої інфузії досліджуваним препаратом титрували від 0,2 до 1 мкг/кг/годину. Кількість пацієнтів, які досягли цільового рівня седації (шкала оцінки неспання і седації, Observer’s Assessment of Alertness/Sedation Scale – ОАА/S ≤ 4), без необхідності введення резервного седативного препарату мідазоламу, становила 54 % пацієнтів      у групі, яка отримувала 1 мкг/кг дексмедетомідину, та 40 % у групі, яка отримувала 0,5 мкг/кг дексмедетомідину, порівняно з 3 % пацієнтів у групі плацебо.

Різниця ризиків у кількості пацієнтів, рандомізованих у групу дексмедетомідину 1 мкг/кг і групу дексмедетомідину 0,5 мкг/кг і які не потребують введення резервного седативного препарату мідазоламу, становила 48 % (95 % ДІ: 37-57 %) і 40 % (95 % ДІ: 28-48 %) відповідно, порівняно з плацебо. Середня доза резервного седативного препарату мідазоламу становила 1,5 (0,5-7,0) мг       у групі дексмедетомідину 1,0 мкг/кг, 2 (0,5-8,0) мг - у групі дексмедетомідину 0,5 мкг/кг і               4,0 (0,5-14,0) мг - у групі плацебо. Різниця середніх значень резервної дози мідазоламу в групі дексмедетомідину 1 мкг/кг і групі дексмедетомідину 0,5 мкг/кг порівняно з плацебо становила     3,1 мг (95 % ДІ: 3,8 - 2,5) і 2,7 мг (95 % ДІ: 3,3 - 2,1) відповідно, на користь дексмедетомідину. Середній час до введення першої дози резервного мідазоламу становив 114 хвилин у групі дексмедетомідину 1,0 мкг/кг, 40 хвилин - у групі дексмедетомідину 0,5 мкг/кг і 20 хвилин - у групі плацебо.

Дослідження 2. У дослідженні 2 рандомізували пацієнтів, яким проводили фіброоптичну інтубацію трахеї при збереженій свідомості під місцевою анестезією, для отримання навантажувальної інфузії дексмедетомідину в дозі 1 мкг/кг (n=55) або плацебо (фізіологічний розчин) (n=50) протягом понад 10 хвилин з подальшою постійною підтримуючою інфузією зі швидкістю 0,7 мкг/кг/годину. Пацієнтам було дозволено при необхідності застосувати резервну терапію мідазоламом для досягнення і/або підтримки рівня седації ≥ 2 за шкалою седації Рамсея (Ramsay Sedation Scale ‒ RSS).

Результати ефективності показали, що дексмедетомідин є більш ефективним порівняно з плацебо при седації неінтубірованих пацієнтів. Кількість пацієнтів, які отримували дексмедетомідин і не потребували резервної терапії мідазоламом, склала 53 % порівняно з 14 % у групі плацебо.

Фармакокінетика.

Фармакокінетику дексмедетомідину вивчали у здорових добровольців при короткостроковому внутрішньовенному введенні та в пацієнтів відділення інтенсивної терапії при тривалому інфузійному введенні препарату.

Розподіл. Фармакокінетика дексмедетомідину описується двокамерною моделлю. У здорових добровольців спостерігається швидка фаза розподілу із середнім періодом напіврозподілу (t_1/2α) приблизно 6 хвилин. Середній період напіввиведення у термінальній фазі (t_1/2) становить приблизно 1,9–2,5 години (мінімальне значення 1,35 години, максимальне – 3,68 години), а середній рівноважний об’єм розподілу (Vss) – приблизно 1,16–2,16 л/кг (90–151 літр). Середній плазмовий кліренс (Cl) становить 0,46–0,73 л/год/кг (35,7–51,1 л/год). Середня маса тіла пацієнтів, з допомогою якої розраховували показники Vss і Cl, становила 69 кг.

Плазмова фармакокінетика дексмедетомідину у пацієнтів ВІТ при введенні препарату шляхом інфузій тривалістю понад 24 години була подібною. Розрахункові фармакокінетичні параметри становили: t_1/2 – приблизно 1,5 години, Vss – приблизно 93 л і Cl – приблизно 43 л/годину. В діапазоні доз від 0,2 до 1,4 мкг/кг/годину фармакокінетика дексмедетомідину є лінійною, він не кумулюється при лікуванні тривалістю до 14 днів. 94 % дексмедетомідину зв’язується з білками плазми крові. Ступінь зв’язування з білками плазми крові постійний у діапазоні концентрацій від 0,85 до 85 нг/мл. Дексмедетомідин зв’язується як із сироватковим альбуміном людини, так і з альфа1-кислим глікопротеїном, переважно із сироватковим альбуміном.

Біотрансформація й елімінація. Дексмедетомідин повністю метаболізується в печінці. Початковий метаболізм протікає за трьома метаболічними шляхами: пряма N-глюкуронідація, пряме                N-метилювання та опосередковане цитохромом Р450 окиснення. Переважаючими метаболітами дексмедетомідину в кровотоці є два ізомерних N-глюкуроніди. Метаболіт H-l (N-метил-3-гідроксиметилдексмедетомідину О-глюкуронід) також є основним циркулюючим продуктом біотрансформації дексмедетомідину. Цитохром Р450 каталізує утворення двох другорядних циркулюючих метаболітів: 3-гідроксиметилдексмедетомідин утворюється шляхом гідроксилювання по 3-метильній групі дексмедетомідину і Н-3 утворюється за рахунок окиснення імідазольного кільця. Згідно наявної інформації утворення окиснених метаболітів відбувається за участю ряду ізоферментів цитохрому Р450 (CYP2A6, CYP1A2, CYP2E1, CYP2D6 і CYP2C19). Ці метаболіти не мають значної фармакологічної активності.

Після внутрішньовенного введення радіоактивно міченого дексмедетомідину через 9 днів приблизно 95 % радіоактивності виявлялося у сечі та 4 % у фекаліях. Основними метаболітами в сечі є два ізомерних N-глюкуроніди, які становлять 34 % введеної дози, та N-метил-3-гідроксиметилдексмедетомідину O-глюкуронід, що дорівнює 14,51 % дози. Другорядні метаболіти: дексмедетомідинкарбонова кислота, 3-гідроксиметилдексмедетомідин та його O-глюкуронід становлять 1,11–7,66 % дози. Менше 1 % незміненого дексмедетомідину виявлялося в сечі. Приблизно 28 % метаболітів у сечі є неідентифікованими другорядними метаболітами.

Особливі групи пацієнтів

Значні відмінності у фармакокінетиці залежно від віку та статі не спостерігалися.

Порівнянні зі здоровими добровольцями у осіб з порушеннями функції печінки знижується ступінь зв’язування дексмедетомідину з білками плазми крові. Середня частка незв’язаної фракції дексмедетомідину коливалася від 8,5 % у здорових добровольців до 17,9 % у осіб з тяжкими порушеннями функції печінки. У пацієнтів з різним ступенем печінкової недостатності (класи А, В і С за шкалою Чайлда‒П’ю) знижувався печінковий кліренс дексмедетомідину і подовжувався період напіввиведення з плазми (t_1/2). Середні значення плазмового кліренсу незв’язаного дексмедетомідину у осіб з легкою, середньою та тяжкою печінковою недостатністю становили відповідно 59 %, 51 % і 32 % від спостережуваних у здорових добровольців. Середній t_1/2 у осіб з легкою, середньою та тяжкою печінковою недостатністю подовжувався до 3,9, 5,4 і 7,4 години відповідно. Незважаючи на те, що підбір дози дексмедетомідину здійснюється за ступенем седативного ефекту, у пацієнтів із порушеннями функції печінки залежно від ступеня порушення або клінічної відповіді слід розглянути можливість зниження початкової або підтримуючої дози препарату.

Порівняно зі здоровими добровольцями у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну <30 мл/хв) фармакокінетика дексмедетомідину не змінюється.

Діти. Дані про застосування препарату у дітей, від новонароджених (28‒44 тижні вагітності) до дітей віком до 17 років, обмежені. Т_1/2 дексмедетомідину у дітей (від 1 місяця до 17 років) відповідає такому, що спостерігається у дорослих, але у новонароджених (віком до 1 місяця) спостерігається більш довгий Т_1/2. У вікових групах від 1 місяця до 6 років спостерігався більш тривалий період плазмового кліренсу з поправкою на масу тіла, але у дітей старшого віку цей період був більш коротким. У новонароджених (віком до 1 місяця) період плазмового кліренсу з поправкою на масу тіла виявився коротшим (0,9 л/год/кг), ніж у дітей в старших групах у зв’язку з незрілістю. Наявні дані представлені в таблиці 1.

                                                                                        Таблиця 1  

		Середнє значення (95 % ДІ)
Вік	N	Сl (л/год/кг)	Т1/2 (години)
до 1 місяця	28	0,93  (0,76; 1,14)	4,47  (3,81; 5,25)
1 до <6 місяців	14	1,21  (0,99; 1,48)	2,05  (1,59; 2,65)
6 до <12 місяців	15	1,11  (0,94; 1,31)	2,01  (1,81; 2,22)
12 до <24 місяців	13	1,06  (0,87; 1,29)	1,97  (1,62; 2,39)
2 до <6 років	26	1,11  (1,00; 1,23)	1,75  (1,57; 1,96)
6 до <17 років	28	0,80  (0,69; 0,92)	2,03  (1,78; 2,31)

Клінічні характеристики.

Показання.

Седація у дорослих пацієнтів, які перебувають у ВІТ (відділення інтенсивної терапії), необхідна глибина седації яких не перевищує пробудження у відповідь на голосову стимуляцію (відповідає діапазону від 0 до -3 балів за шкалою збудження-седації Річмонда (RASS)).

Седація у неінтубірованих дорослих пацієнтів до і/або під час проведення діагностичних або хірургічних втручань, тобто седація при проведенні анестезіологічної допомоги/седація у свідомості.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до дексмедетомідину або до будь-якої з допоміжних речовин препарату.

Атріовентрикулярна блокада II‒III ступеня (при відсутності штучного водія ритму).

Неконтрольована артеріальна гіпотензія.

Гостра цереброваскулярна патологія.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Дослідження лікарських взаємодій проводили тільки у дорослих.

Одночасне застосування дексмедетомідину з анестетиками, седативними, снодійними засобами і опіоїдами призводить до посилення їх ефектів, таких як седація, анестезія та кардіореспіраторні ефекти. Дане припущення підтверджено дослідженнями з ізофлураном, пропофолом, алфентанілом і мідазоламом.

Фармакокінетичних взаємодій між дексмедетомідином та ізофлураном, пропофолом, алфентанілом і мідазоламом не виявлено. Однак внаслідок можливих фармакодинамічних взаємодій при їх одночасному застосуванні з дексмедетомідином може знадобитися зниження дози дексмедетомідину або одночасно застосовуваних анестетиків, седативних, снодійних засобів або опіоїду.

У дослідженнях на мікросомах печінки людини вивчалася здатність дексмедетомідину пригнічувати цитохром P450, включаючи ізофермент CYP2B6. Згідно з дослідженнями in vitro існує потенційна можливість взаємодії між дексмедетомідином і субстратами (головним чином ізоферменту CYP2B6) in vivo.

Індукування дексмедетомідину ізоферментами CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 і CYP3A4 спостерігалося in vitro, тому не виключена ймовірність такої взаємодії in vivo. Клінічна значущість невідома.

У пацієнтів, які приймають лікарські засоби, що викликають зниження артеріального тиску і брадикардії, наприклад бета-адреноблокатори, слід враховувати можливість посилення зазначених ефектів (проте додаткові ефекти в дослідженні взаємодії із застосуванням есмололу були помірними).

Особливості застосування.

Моніторинг

Дексмедетомідин Калцекс призначений для застосування в умовах інтенсивної терапії, в операційній і при проведенні діагностичних втручань, його застосування в інших умовах не рекомендується. Під час інфузії препарату повинен здійснюватися безперервний моніторинг серцевої діяльності. У неінтубірованих пацієнтів повинен здійснюватися моніторинг дихання у зв’язку з ризиком пригнічення дихання і, в деяких випадках, розвитку апное (див. розділ «Побічні реакції»).

Час для відновлення після застосування дексмедетомідину становить близько однієї години. При застосуванні в амбулаторних умовах необхідно продовжити ретельний моніторинг протягом не менше однієї години (або протягом довшого періоду залежно від стану пацієнта), медичний нагляд має тривати протягом ще однієї години для того, щоб переконатися в безпеці для пацієнта.

Загальні застереження

Не слід вводити дексмедетомідин болюсно, також не рекомендується застосовувати навантажувальну дозу в умовах ВІТ. Користувачі повинні бути готові до застосування альтернативного седативного засобу для гострого контролю збудження, особливо в перші години лікування або під час проведення медичних процедур. Під час седації при проведенні анестезіологічного посібника можна застосовувати малі дози болюсних ін’єкцій іншого седативного засобу для швидкого досягнення бажаного рівня седації.

У деяких пацієнтів, які отримували дексмедетомідин, спостерігалося легке пробудження, і вони швидко приходили до тями після стимуляції. При відсутності інших клінічних симптомів дана ознака ізольовано не повина розглядатися як неефективність препарату.

Зазвичай дексмедетомідин не викликає глибоку седацію, тому пацієнтів можна легко розбудити. Внаслідок цього дексмедетомідин не застосовують пацієнтам, які потребують глибокої седації.

Дексмедетомідин не повинен застосовуватися як загальний анестетик при інтубації або для забезпечення седації при застосуванні міорелаксантів.

Дексмедетомідин не пригнічує судомну активність, тому не повинен застосовуватися як монотерапія при епілептичному статусі.

Слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні дексмедетомідину з лікарськими засобами, що виявляють седативний ефект або впливають на серцево-судинну систему, внаслідок можливого адитивного ефекту.

Дексмедетомідин не рекомендується застосовувати для контрольованої пацієнтами седації. Відповідні дані відсутні.

При застосуванні дексмедетомідину в амбулаторних умовах виписка пацієнтів можлива під спостереження третіми особами. Пацієнтам слід рекомендувати утриматися від керування транспортним засобом або заняття іншими потенційно небезпечними видами діяльності і, якщо можливо, уникати застосування інших засобів, які можуть виявляти седативний ефект (наприклад, бензодіазепіни, опіоїди, алкоголь), протягом достатнього часу відповідно до ефектів дексмедетомідину, які спостерігаються, залежно від процедури, лікарських засобів, які застосовуються, віку і стану пацієнтів.

Необхідно дотримуватися обережності при застосуванні дексмедетомідину пацієнтам літнього віку. При застосуванні дексмедетомідину пацієнти віком від 65 років можуть бути більш схильні до артеріальної гіпотензії, зокрема при застовуванні дози навантаження при проведенні процедур із застосуванням дексмедетомідину. Необхідно розглянути можливість зменшення дози (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Вплив на серце і судини; застереження

Дексмедетомідин знижує частоту серцевих скорочень і артеріальний тиск (центральна симпатолітична дія), але в більш високих концентраціях викликає периферичну вазоконстрикцію, що призводить до підвищення артеріального тиску (див. розділ «Фармакодинаміка»). Внаслідок цього Дексмедетомідин Калцекс не застосовують пацієнтам із серйозною нестабільністю гемодинаміки.

При введенні дексмедетомідину пацієнтам із супутньою брадикардією слід дотримуватися обережності. Дані про вплив з препарату на пацієнтів із частотою серцевих скорочень <60 обмежені, тому такі пацієнти потребують особливого контролю і спостереження. Брадикардія зазвичай не потребує лікування, при необхідності добре купіюється введенням м-холіноблокаторів або зниженням дози препарату. Пацієнти, які займаються спортом і мають низьку частоту серцевих скорочень, можуть бути особливо чутливі до негативного хронотропного ефекту агоністів альфа-2-адренорецепторів; були описані випадки зупинки синусового вузла.

У пацієнтів із супутньою артеріальною гіпотензією (особливо рефрактерної до вазоконстрикторів), в тому числі хронічної, гіповолемією або зниженим функціональним резервом, як пацієнти з тяжкою шлуночковою дисфункцією і пацієнти літнього віку, гіпотензивний ефект дексмедетомідину може бути більш вираженим, що вимагає особливої уваги до таких пацієнтів (див. розділ «Протипоказання»). Зниження артеріального тиску зазвичай не вимагає особливих заходів, але при необхідності потрібно бути готовим до зниження дози, введення засобів для поповнення об’єму циркулюючої крові та/або вазоконстрикторів.

У пацієнтів з ураженням вегетативної системи (наприклад, внаслідок травми спинного мозку) гемодинамічні ефекти після введення дексмедетомідину можуть бути більш вираженими і вимагати особливого контролю.

Транзиторна артеріальна гіпертензія спостерігалася насамперед під час введення навантажувальної дози у зв’язку з периферичним вазоконстрикторним ефектом дексмедетомідину, тому введення навантажувальної дози при седації у ВІТ не рекомендується. Лікування підвищеного артеріального тиску зазвичай не потрібно однак слід розглянути можливість зниження швидкості введення препарату.

Місцева вазоконстрикція при високій концентрації може мати більше значення для пацієнтів з ішемічною хворобою серця або тяжкими цереброваскулярними захворюваннями, за такими пацієнтами слід встановити пильне спостереження. При появі ознак ішемії міокарда або головного мозку слід зменшити дозу препарату або припинити його введення.

Рекомендується із обережністю застосовувати дексмедетомідин у комбінації зі спінальною або епідуральною анестезією через можливе підвищення ризику артеріальної гіпотензії та брадикардії.

Пацієнти з порушеннями функції печінки

У пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю слід дотримуватися обережності, оскільки зниження кліренсу дексмедетомідину при надлишковому введенні препарату у таких пацієнтів може призвести до підвищення ризику побічних реакцій, надмірної седації і пролонгації ефектів.

Пацієнти з неврологічними розладами

Досвід застосування дексмедетомідину при таких тяжких неврологічних станах, як черепно-мозкова травма і післяопераційний період після нейрохірургічних операцій, обмежений, тому препарат повинен застосовуватися при таких станах з обережністю, особливо при необхідності глибокої седації. При виборі терапії слід враховувати, що дексмедетомідин може знижувати церебральний кровотік і внутрішньочерепний тиск.

Інші застереження

При раптовій відміні агоністів альфа-2-адренорецепторів після тривалого їх застосування в окремих випадках виникав синдром відміни. При розвитку ажитації і підвищення артеріального тиску відразу після скасування дексмедетомідину слід враховувати можливість виникнення даного стану.

Дексмедетомідин може викликати гіпертермію, яка не відповідає на лікування традиційними методами охолодження. При розвитку стійкої нез’ясованої гарячки слід припинити застосування дексмедетомідину. Його застосування не рекомендується особам, схильним до злоякісної гіпертермії.

Дексмедетомідин Калцекс містить менше 1 ммоль натрію (23 мг) в мілілітрі, тобто майже не містить натрію.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність.

Дані про застосування дексмедетомідину вагітним жінкам відсутні або обмежені. У дослідженнях у тварин виявлена репродуктивна токсичність. Дексмедетомідин не слід застосовувати в період вагітності, за винятком випадків, коли клінічний стан жінки потребує лікування дексмедетомідином.

Період годування груддю.

Дексмедетомідин виділяється у грудне молоко людини, проте його рівні знаходяться нижче межі виявлення через 24 години після припинення введення препарату. Ризик для немовляти не може бути виключений. Рішення про припинення грудного вигодовування або припинення терапії дексмедетомідином має бути прийнято з урахуванням користі грудного вигодовування для немовляти і користі терапії дексмедетомідином для матері.

Фертильність.

У дослідженні фертильності на щурах дексмедетомідин не вплинув на репродуктивну функцію самців або самок. Немає даних щодо впливу на репродуктивну функцію у людини.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Пацієнтам рекомендується утриматися від керування транспортними засобами або виконання інших небезпечних завдань протягом відповідного періоду часу після отримання дексмедетомідину для седації при проведенні анестезіологічної допомоги.

Спосіб застосування та дози.

Седація у дорослих пацієнтів, які перебувають у ВІТ, необхідна глибина седації яких не перевищує пробудження у відповідь на голосову стимуляцію (відповідає діапазону від 0 до -3 балів за шкалою збудження-седації Річмонда (RASS))

Тільки для стаціонару. Цей лікарський засіб повинен застосовуватися фахівцями, які мають досвід лікування пацієнтів в умовах інтенсивної терапії.

Дози для дорослих

Пацієнтів, яким вже проведена інтубація і які знаходяться в стані седації, можна переводити на дексмедетомідин з початковою швидкістю інфузій 0,7 мкг/кг/годину, яку можна поступово коригувати в межах діапазону доз від 0,2 до 1,4 мкг/кг/годину для досягнення бажаного рівня седації, залежно від реакції пацієнта. Для ослаблених пацієнтів слід розглянути більш низьку початкову швидкість інфузії. Дексмедетомідин є потужним засобом, тому швидкість його введення наводиться у розрахунку на годину. Після корекції дози досягнення цільової глибини седації може займати до однієї години.

Максимальна доза

Не слід перевищувати максимальну дозу препарату в 1,4 мкг/кг/годину. Пацієнти, які не досягли належного рівня седації при максимальному дозуванні дексмедетомідину, повинні бути переведені на альтернативний седативний препарат.

Введення дози насичення дексмедетомідину у ВІТ не рекомендується, оскільки при цьому підвищується частота небажаних лікарських реакцій. При необхідності можуть застосовуватися пропофол або мідазолам до досягнення клінічного ефекту дексмедетомідину.

Тривалість

Досвід застосування дексмедетомідину протягом більше 14 днів відсутня. При застосуванні препарату більше 14 днів необхідно регулярно оцінювати стан пацієнта.

Седація у неінтубованих дорослих пацієнтів до і/або під час проведення діагностичних або хірургічних втручань, тобто седація при проведенні анестезіологічної допомоги/седація у свідомості.

Дексмедетомідин повинен застосовуватися тільки фахівцями, які мають досвід проведення анестезіологічної допомоги пацієнтам, в операційній або при проведенні лікувальних або діагностичних маніпуляцій. При застосуванні дексмедетомідину для седації у свідомості пацієнти повинні постійно перебувати під контролем осіб, які беруть участь у проведенні діагностичного або хірургічного втручання. Необхідно здійснювати постійний нагляд за пацієнтами для виявлення ранніх ознак артеріальної гіпотензії, артеріальної гіпертензії, брадикардії, пригнічення дихання, обструкції дихальних шляхів, апное, диспное та/або падіння сатурації.

Необхідно забезпечити наявність оксигенотерапії, яка повинна бути негайно застосована, в разі показань для її застосування. Сатурацію кисню необхідно відстежувати методом пульсової оксиметрії.

Введення дексмедетомідину починають з навантажувальної дози, після якої проходить підтримуюча інфузія. Залежно від типу втручання може знадобитися відповідна місцева/регіонарна анестезія або аналгезія для досягнення бажаного клінічного ефекту. Рекомендується застосовувати додаткову аналгезію або седативні засоби (наприклад, опіоїди, мідазолам, пропофол) в разі хворобливих втручань або при необхідності більш глибокого рівня седації. Фармакокінетичний період напіврозподілу дексмедетомідину оцінюють приблизно у 6 хв. Його слід враховувати разом з ефектами інших застосовуваних препаратів для оцінки часу, необхідного для титрування, для досягнення бажаного клінічного ефекту дексмедетомідину.

Початок седації при проведенні анестезіологічної допомоги:

• Навантажувальна доза у вигляді інфузії 1 мкг/кг протягом 10 хвилин. При менш інвазивних втручаннях наприклад таких, як офтальмологічні операції, може застосовуватися навантажувальна доза 0,5 мкг/кг протягом 10 хвилин.

Підтримка седації при проведенні анестезіологічної допомоги:

• Підтримуючу інфузію зазвичай починають з дози 0,6‒0,7 мкг/кг/годину і титрують до досягнення бажаного клінічного ефекту в діапазоні доз від 0,2 до 1 мкг/кг/годину. Швидкість підтримуючої інфузії необхідно коригувати до досягнення цільового рівня седації.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку. Корекція дози зазвичай не потрібна. Пацієнти літнього віку можуть мати підвищений ризик артеріальної гіпотензії, але обмежені дані, наявні щодо седації при проведенні анестезіологічної допомоги, не передбачають наявності чіткої дозозалежності даного ризику.

Порушення функції нирок. Пацієнтам із порушеннями функції нирок корекція дози зазвичай не потрібна.

Порушення функції печінки. Дексмедетомідин метаболізується в печінці, тому пацієнтам із порушеннями функції печінки його необхідно застосовувати з обережністю. Слід розглянути доцільність застосування зменшеної підтримуючої дози (див. розділи «Фармакокінетика» та «Особливості застосування»).

Спосіб застосування

Препарат слід застосовувати тільки після розведення у вигляді внутрішньовенної інфузії за допомогою контрольованого інфузійного пристрою.

Одна ампула препарату призначена тільки для одного пацієнта.

Приготування розчину

Перед застосуванням Дексмедетомідин Калцекс можна розбавляти в 5 % розчині глюкози, розчині Рінгера, розчині Рінгера лактату, манітолі або у 0,9 % розчині натрію хлориду для досягнення необхідної концентрації або 4 мкг/мл, або 8 мкг/мл. У таблицях нижче наведені обсяги, необхідні для приготування інфузії.

Таблиця 2

Для досягнення концентрації 4 мкг/мл:

Об’єм препарату Дексмедетомідин Калцекс, концентрат для розчину для інфузій, 100 мкг/мл	Об’єм розчинника, мл	Загальний об’єм інфузії, мл
2 мл	48	50
4 мл	96	100
10 мл	240	250
20 мл	480	500

Таблиця 3

Для досягнення концентрації 8 мкг/мл:

Об’єм препарату Дексмедетомідин Калцекс, концентрат для розчину для інфузій, 100 мкг/мл	Об’єм розчинника, мл	Загальний об’єм інфузії, мл
4 мл	46	50
8 мл	92	100
20 мл	230	250
40 мл	460	500

Обережно струсити, щоб добре перемішати розчин.

До введення розчин необхідно візуально перевірити на наявність сторонніх часток або зміну кольору.

Дексмедетомідин Калцекс фармацевтично сумісний з такими внутрішньовенними рідинами, лікарськими засобами: розчин Рінгера лактату, 5 % розчин глюкози, 0,9 % розчин натрію хлориду, 20 % манітол, тіопентал натрію, етомідат, векуронію бромід, панкуронію бромід, сукцинілхолін, атракурію безілат, мівакурію хлорид, рокуронію бромід, глікопіронію бромід, фенілефрину гідрохлорид, атропіну сульфат, допамін, норадреналін, добутамін, мідазолам, морфіну сульфат, фентанілу цитрат, плазмозамінні засоби.

Як відкрити ампулу:

1. Повернути ампулу кольоровою точкою до себе. Злегка постукати пальцем по верхній частині ампули, щоб розчин спустився в нижню частину ампули.

2. Використовувати обидві руки, щоб відкрити ампулу: утримуючи нижню частину ампули в одній руці, іншою рукою натиснути на верхню частину ампули в напрямку від кольорової точки (див. рис. нижче).

Невикористаний препарат повинен знищуватися відповідно до місцевих вимог.

Діти.

Безпека та ефективність застосування дексмедетомідину дітям віком від 0 до 18 років не встановлені. Дані щодо застосування препарату цій категорії пацієнтів наведені в розділах «Побічні реакції», «Фармакологічні властивості», але рекомендації щодо дозування не можуть бути надані.

Передозування.

Симптоми.

У рамках клінічних досліджень і післяреєстраційного застосування повідомляли про декілька випадків передозування дексмедетомідином. Згідно з наявними даними швидкість введення в таких випадках досягала 60 мкг/кг/годину протягом 36 хвилин і 30 мкг/кг/годину протягом 15 хвилин у 20‒місячної дитини і дорослого відповідно. Найбільш частими небажаними лікарськими реакціями внаслідок передозування є брадикардія, артеріальна гіпотензія, артеріальна гіпертензія, надмірна седація, пригнічення дихання і зупинка серця.

Лікування.

У разі передозування з клінічними симптомами введення дексмедетомідину слід зменшити або припинити. Очікувані ефекти є, головним чином, серцево-судинними і повинні купіюватися згідно з клінічними показаннями (див. розділ «Особливості застосування»). При високих концентраціях підвищення артеріального тиску може переважати над його зниженням. У клінічних дослідженнях зупинка синусового вузла дозволялася самостійно або у відповідь на введення атропіну або глікопіролату. В окремих випадках тяжкого передозування, що супроводжувалося зупинкою серця, було необхідне проведення реанімаційних заходів.

Побічні реакції.

Резюме за профілем безпеки

При седації у дорослих пацієнтів, які перебувають у ВІТ

Побічними реакціями, про які найчастіше повідомляли при застосуванні дексмедетомідину в умовах ВІТ, є артеріальна гіпотензія, артеріальна гіпертензія і брадикардія, що виникають приблизно у 25 %, 15 % і 13 % пацієнтів відповідно. Артеріальна гіпотензія і брадикардія також були найчастішими, зумовленими дексмедетомідином серйозними побічними реакціями, які виникали відповідно у 1,7 % і 0,9 % рандомізованих пацієнтів ВІТ.

Седація при проведенні анестезіологічної допомоги/седація у свідомості

Побічні реакції, про які найчастіше повідомляли при застосуванні дексмедетомідину під час седації при проведенні анестезіологічної допомоги, перераховані нижче:

• артеріальна гіпотензія (55 % у групі дексмедетомідину порівняно з 30 % у групі плацебо);

• пригнічення дихання (38 % у групі дексмедетомідину порівняно з 35 % у групі плацебо);

• брадикардія (14 % в групі дексмедетомідину порівняно з 4 % в групі плацебо).

Небажані реакції, перераховані нижче, отримані за результатами об’єднаних даних з клінічних досліджень у пацієнтів ВІТ.

Частота виникнення побічних реакцій має наступну класифікацію: дуже часто (≥ 1/10), часто            (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥1/1000, < 1/100), рідко (≥ 1/10000,  < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000), частота невідома (неможливо визначити за наявними даними).

З боку метаболізму та харчування: часто - гіперглікемія, гіпоглікемія; нечасто - метаболічний ацидоз, гіпоальбумінемія.

Психічні розлади: часто ‒ ажитація; нечасто ‒ галюцинації.

З боку серця: дуже часто ‒ брадикардія^1,2; часто ‒ ішемія або інфаркт міокарда, тахікардія; нечасто ‒ атріовентрикулярна блокада I ступеня, зниження серцевого викиду.

З боку судинної системи: дуже часто ‒ артеріальна гіпотензія^1,2, артеріальна гіпертензія^1,2.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: дуже часто ‒ пригнічення дихання^2,3; нечасто ‒ диспное, апное.

З боку шлунково-кишкового тракту: часто ‒ тошнота², блювання, сухість у роті²; нечасто ‒ здуття живота.

З боку нирок і сечовивідних шляхів: частота невідома ‒ поліурія.

Загальні порушення і реакції у місці введення: часто ‒ синдром відміни, гіпертермія; нечасто ‒ неефективність лікарського засобу, спрага.

¹Див. нижче опис окремих небажаних реакцій.

²Небажана реакція також спостерігалася в дослідженнях седації при проведенні анестезіологічної допомоги.

³Частота «часто» у дослідженні седації в умовах ВІТ.

Опис окремих побічних реакцій.

Клінічно значущі зниження артеріального тиску і брадикардія повинні бути купійовані як зазначено в розділі «Особливості застосування».

У відносно здорових добровольців, які не перебувають у ВІТ, при введенні дексмедетомідину брадикардія іноді призводила до зупинки синусового вузла або до синусової паузи. Симптоми купіювалися при підйомі ніг і застосуванні антихолінергічних засобів, таких як атропін або глікопіролат. В окремих випадках у пацієнтів із попередньою брадикардією вона прогресувала до епізодів асистолії.

Артеріальна гіпертензія була пов’язана із введенням дози навантаження. Цю реакцію можна зменшити, уникаючи введення навантажувальної дози або зменшуючи швидкість інфузії чи навантажувальну дозу.

Діти.

Проводилася оцінка лікування дітей віком від 1 місяця, переважно після операції, які перебували у ВІТ, тривалістю до 24 годин; був продемонстрований профіль безпеки, який можна порівняти з профілем безпеки у дорослих. Дані у новонароджених (28‒44 тижні вагітності) дуже обмежені, дози обмежені підтримуючими дозами ≤ 0,2 мкг/кг/годину. У публікаціях описаний одиничний випадок гіпотермічної брадикардії у новонародженого.

Термін придатності. 3 роки.

Не застосовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Умови зберігання.

Не потребує спеціальних умов зберігання.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Після розведення.

Після розведення хімічна і фізична стабільність при застосуванні була продемонстрована протягом 36 годин при 25 °C.

З мікробіологічної точки зору розчин слід використати негайно. Якщо він не застосовується негайно, то за час зберігання і умови до його використання несе відповідальність користувач, зазвичай вона складає не більше ніж 24 години при температурі від 2 до 8 °C, якщо тільки розведення не проводилося в добре контрольованих і валідованих асептичних умовах.

Несумісність.

Цей лікарський засіб не можна змішувати з іншими лікарськими засобами, крім зазначених у розділі «Спосіб застосування та дози».

Існує ймовірність адсорбції дексмедетомідину з деякими типами натурального каучуку. Незважаючи на те, що дексмедетомідин використовується до досягнення клінічного ефекту, рекомендується використовувати матеріали з покриттям із синтетичного або натурального каучуку.

Упаковка.

По 2 мл в ампулі з безбарвного скла I гідролітического класу з маркувальними кільцями і крапкою розлому.

По 5 ампул у контурній чарунковій упаковці з полівінілхлоридної плівки.

По 1 або 5 контурних чарункових упаковок у пачці з картону.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Виробник, який відповідає за випуск серії:

АТ «Калцекс».

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Вул. Крустпілс, 71Е, Рига, LV-1057, Латвія.

Заявник.

АТ «Калцекс».

Місцезнаходження заявника та/або представника заявника.

Вул. Крустпілс, 53, Рига, LV-1057, Латвія.

ИНСТРУКЦИЯ

по медицинскому применению лекарственного средства

ДЕКСМЕДЕТОМИДИН КАЛЦЕКС

(DEXMEDETOMIDINE KALCEKS)

Состав:

действующее вещество: dexmedetomidine;

1 мл раствора содержит дексмедетомидин 100 мкг (в виде дексмедетомидина гидрохлорида

118 мкг);

вспомогательные вещества: натрия хлорид, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный бесцветный или желтоватый раствор.

Фармакотерапевтическая группа. Психолептики. Другие снотворные и седативные средства. Дексмедетомидин. Код АТХ N05C M18.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Дексмедетомидин является селективным агонистом альфа-2-адренорецептора с широким спектром фармакологических свойств. Обладает симпатолитическим эффектом благодаря снижению высвобождения норадреналина из окончаний симпатических нервов. Седативный эффект обусловлен снижением возбуждения в голубом пятне ствола головного мозга (ядро с преобладанием норадренергических нейронов).

Дексмедетомидин обладает анальгезирующим и анестетико-анальгетикосберегающим эффектом. Сердечно-сосудистые эффекты носят дозозависимый характер: при низкой скорости инфузии преобладает центральный эффект, что приводит к снижению частоты сердечных сокращений и артериального давления. При применении более высоких доз преобладает периферическая вазоконстрикция, приводящая к повышению общего сосудистого сопротивления и артериального давления и к дальнейшему усилению брадикардии. Дексмедетомидин практически не оказывает угнетающего действия на дыхательную систему при применении в качестве монотерапии здоровым добровольцам.

Показание 1. Седация взрослых пациентов, находящихся в отделении интенсивной терапии (ОИТ)

В плацебо контролируемых исследованиях у пациентов, находящихся в послеоперационном ОИТ, ранее интубированных и седированных с помощью мидазолама или пропофола, дексмедетомидин значительно снижал потребность в дополнительной седации (мидазолам или пропофол) и опиоидах в течение 24 часов. Большинство пациентов, получавших дексмедетомидин, не нуждались в дополнительной седации. Пациенты могли быть успешно экстубированы без прекращения инфузии дексмедетомидина. Исследования, проведенные вне ОИТ, подтвердили, что дексмедетомидин можно безопасно вводить пациентам без интубации трахеи при наличии условий для адекватного мониторинга.

Дексмедетомидин был сходным с мидазоламом (отношение рисков 1,07; 95 % доверительный интервал (ДИ) 0,971; 1,176) и пропофолом (отношение рисков 1,00; 95 % ДИ 0,922; 1,075) по времени пребывания в целевом диапазоне седации у преимущественно терапевтических пациентов ОИТ, нуждающихся в длительной седации от легкой до умеренной глубины (от 0 до -3 баллов по шкале возбуждения-седации Ричмонда (RASS)) в течение 14 дней; сокращал длительность искусственной вентиляции легких по сравнению с мидазоламом и уменьшая время до экстубации трахеи по сравнению с мидазоламом и пропофолом. Пациенты, получавшие дексмедетомидин, легче просыпались, лучше сотрудничали с персоналом и лучше сообщали об интенсивности боли по сравнению с пациентами, получавшими мидазолам или пропофол.

У пациентов, получавших дексмедетомидин, чаще развивались артериальная гипотензия и брадикардия (реже – тахикардия) по сравнению с пациентами, получавшими мидазолам, и чаще развивалась тахикардия, но частота развития артериальной гипотензии была сходна по сравнению с пациентами, получавшими пропофол. По сравнению с группой, получавшей пропофол, частота развития тахикардии у пациентов, получавших дексмедетомидин, была выше, а частота развития артериальной гипотензии –   приблизительно одинаковой. Оценка по шкале CAM-ICU показала, что частота развития делирия у пациентов, получавших дексмедетомидин, была ниже по сравнению с мидазоламом, а нежелательные явления, связанные с делирием, развивались реже в группе дексмедетодидина по сравнению с пропофолом. Те пациенты, которым прекратили терапию дексмедетомидином в связи с недостаточной глубиной седации, были переведены на пропофол или мидазолам. Риск недостаточного уровня седации был выше у пациентов, которых трудно было седировать стандартными методами незамедлительно перед переключением на другой седативный метод.

Доказательства эффективности у педиатрической группы были получены в дозоконтролируемом исследовании в ОИТ на большой послеоперационной популяции в возрасте от 1 месяца до ≤ 17 лет. Приблизительно 50 % пациентов, получавших дексмедетомидин, не требовали дополнительной седации с помощью мидазолама на протяжении лечебного периода длительностью в среднем 20,3 час, но не превышающем 24 часа. Нет данных по применению препарата свыше 24 часов. Информация по применению препарата новорожденным (28 - 44 недели беременности) очень ограничена и касается только низких доз (≤ 0,2 мкг/кг/час). Новорожденные могут быть особенно чувствительными к брадикардическому эффекту дексмедетомидина при наличии гипотермии и при состояниях, когда сердечный выброс зависит от частоты сердечных сокращений.

В двойных слепых контролируемых исследованиях в ОИТ частота возникновения угнетения кортизола у пациентов, получавших дексмедетомидин (n=778) составляла 0,5 % в сравнении с 0 % у пациентов, получавших либо мидазолам (n=338), либо пропофол (n=275). Этот эффект был отмечен как легкий в 1 случае, и средней тяжести в 3 случаях.

Показание 2. Процедурная седация с сохранением сознания

Безопасность и эффективность применения дексмедетомидина для седации неинтубированных пациентов до и/или во время хирургических и диагностических вмешательств оценивали в рамках двух рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых многоцентровых исследований.

Исследование 1. В исследовании 1 рандомизировали пациентов, которым выполнили определенные операции/процедуры под контролируемой анестезией и местной/региональной анестезией, которые получали нагрузочную дозу дексмедетомидина 1 мкг/кг (n=129) или 0,5 мкг/кг (n=134), или плацебо (физиологический раствор) (n=63) в течение более 10 минут, а затем поддерживающую инфузию со скоростью 0,6 мкг/кг/ч. Скорость поддерживающей инфузии исследуемым препаратом титрировали от 0,2 до 1 мкг/кг/ч. Количество пациентов, которые достигли целевого уровня седации (шкала оценки бодрствования и седации, Observer’s Assessment of Alertness/Sedation Scale – ОАА/S ≤ 4), без необходимости введения резервного седативного препарата мидазолама, составляла 54 % пациентов в группе, получавшей 1 мкг/кг дексмедетомидина, и 40 % в группе, получавшей 0,5 мкг/кг дексмедетомидина, в сравнении с 3 % пациентов в группе плацебо.

Различие рисков в количестве пациентов, рандомизированных в группу дексмедетомидина 1 мкг/кг и группу дексмедетомидина 0,5 мкг/кг и не требующих введения резервного седативного препарата мидазолама, составляла 48 % (95 % ДИ: 37‑57 %) и 40 % (95 % ДИ: 28‑48 %) соответственно в сравнении с плацебо. Средняя доза резервного седативного препарата мидазолама составляла        1,5 (0,5‑7,0) мг в группе дексмедетомидина 1,0 мкг/кг, 2 (0,5‑8,0) мг – в группе дексмедетомидина 0,5 мкг/кг и 4,0 (0,5‑14,0) мг – в группе плацебо. Разница средних значений резервной дозы мидазолама в группе дексмедетомидина 1 мкг/кг и группе дексмедетомидина 0,5 мкг/кг в сравнении с плацебо составляла ‑3,1 мг (95 % ДИ: ‑3,8 - ‑2,5) и ‑2,7 мг (95 % ДИ: ‑3,3 - ‑2,1) соответственно в пользу дексмедетомидина. Среднее время до введения первой дозы резервного мидазолама составляло 114 минут в группе дексмедетомидина 1,0 мкг/кг, 40 минут в группе дексмедетомидина 0,5 мкг/кг и 20 минут – в группе плацебо.

Исследование 2. В исследовании 2 рандомизировали пациентов, которым проводили фиброоптическую интубацию трахеи при сохраненном сознании под местной анестезией, для получения нагрузочной инфузии дексмедетомидина в дозе 1 мкг/кг (n=55) или плацебо (физиологический раствор) (n=50) в течение свыше 10 минут с последующей постоянной поддерживающей инфузией со скоростью 0,7 мкг/кг/ч. Пациентам было разрешено при необходимости применить резервную терапию мидазоламом для достижения и/или поддержания уровня седации ≥ 2 по шкале седации Рамсея (Ramsay Sedation Scale – RSS).

Результаты эффективности показали, что дексмедетомидин является более эффективным в сравнении с плацебо при седации неинтубированных пациентов. Количество пациентов, получавших дексмедетомидин, которые не нуждались в резервной терапии мидазоламом, составила 53 % по сравнению с 14 % в группе плацебо.

Фармакокинетика.

Фармакокинетика дексмедетомидина изучалась у здоровых добровольцев при кратковременном внутривенном введении и у пациентов отделения интенсивной терапии при длительном инфузионном введении препарата.

Распределение. Фармакокинетика дексмедетомидина описывается двухкамерной моделью. У здоровых добровольцев наблюдается быстрая фаза распределения с периодом полураспределения (t_1/2α) приблизительно 6 минут. Средний период полувыведения в терминальной фазе (t_1/2) составляет приблизительно 1,9‑2,5 ч (минимальное значение - 1,35, максимальное значение - 3,68 ч) и средний равновесный объем распределения (Vss) – приблизительно 1,16‑2,16 л/кг (90-151 литр). Средний плазменный клиренс (Сl) составляет 0,46‑0,73 л/ч/кг (35,7‑51,1 л/ч). Средняя масса тела пациентов, с помощью которой рассчитывали показатели Vss и Сl, составляла 69 кг.

Плазменная фармакокинетика дексмедетомидина у пациентов ОИТ при введении препарата путем инфузии продолжительности >24 ч сопоставима. Расчетные фармакокинетические параметры составляли: t_1/2 – приблизительно 1,5 часа, Vss - приблизительно 93 л и Сl - приблизительно 43 л/ч. В диапазоне доз от 0,2 до 1,4 мкг/кг/час фармакокинетика дексмедетомидина является линейной, он не кумулируется при лечении продолжительностью до 14 дней. 94 % дексмедетомидина связывается с белками плазмы крови. Степень связывания с белками плазмы крови постоянна в диапазоне концентраций от 0,85 до 85 нг/мл. Дексмедетомидин связывается как с сывороточным альбумином человека, так и с альфа-1-кислым гликопротеином, в основном с сывороточным альбумином.

Биотрансформация и элиминация. Дексмедетомидин полностью метаболизируется в печени. Начальный метаболизм протекает по трем метаболическим путям: прямая N‑глюкуронидация, прямое N‑метилирование и опосредованное цитохромом Р450 окисление. Преобладающими метаболитами дексмедетомидина в кровотоке являются два изомерных N‑глюкуронида. Метаболит H-l (N‑метил-3-гидроксиметилдексмедетомидина О‑глюкуронид) также является основным циркулирующим продуктом биотрансформации дексмедетомидина. Цитохром Р450 катализирует образование двух второстепенных циркулирующих метаболитов: 3‑гидроксиметилдексмедетомидин образуется путем гидроксилирования по 3-метильной группе дексмедетомидина и Н-3 образуется за счет окисления имидазольного кольца. Согласно доступной информации образование окисленных метаболитов происходит с участием ряда изоферментов цитохрома Р450 (CYP2A6, CYP1A2, CYP2E1, CYP2D6 и CYP2C19). Эти метаболиты не обладают значимой фармакологической активностью.

После внутривенного введения радиоактивно меченого дексмедетомидина через 9 дней приблизительно 95 % радиоактивности обнаруживалось в моче и 4 % в фекалиях. Основными метаболитами в моче являются два изомерных N-глюкуронида, составляющие 34 % введенной дозы, и N-метил-З-гидроксиметилдексмедетомидина О-глюкуронид, составляющий 14,51 % дозы.

Второстепенные метаболиты: дексмедетомидин-карбоновая кислота, 3‑гидроксиметилдексмедетомидин и его О-глюкуронид составляют 1,11‑7,66 % дозы. Менее 1 % неизмененного дексмедетомидина обнаруживалось в моче. Около 28 % метаболитов в моче являются неидентифицированными второстепенными метаболитами.

Особые группы пациентов

Значительные различия в фармакокинетике в зависимости от возраста и пола не наблюдались.

По сравнению со здоровыми добровольцами у лиц с нарушениями функции печени снижается степень связывания дексмедетомидина с белками плазмы крови. Средняя доля несвязанной фракции дексмедетомидина колебалась от 8,5 % у здоровых добровольцев до 17,9 % у лиц с тяжелыми нарушениями функции печени. У пациентов с различной степенью печеночной недостаточности (классы А, В и С по шкале Чайлд‑Пью) снижался печеночный клиренс дексмедетомидина и удлинялся t_1/2. Средние значения плазменного клиренса несвязанного дексмедетомидина у лиц с легкой, средней и тяжелой печеночной недостаточностью составляли соответственно 59 %, 51 % и 32 % от наблюдаемых у здоровых добровольцев. Средний t_1/2 у лиц с легкой, средней и тяжелой печеночной недостаточностью удлинялся до 3,9, 5,4 и 7,4 часа соответственно. Несмотря на то, что подбор дозы дексмедетомидина осуществляется по степени седативного эффекта, у пациентов с нарушениями функции печени в зависимости от степени нарушения или клинического ответа следует рассмотреть возможность снижения начальной или поддерживающей дозы препарата.

По сравнению со здоровыми добровольцами у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) фармакокинетика дексмедетомидина не изменяется.

Дети. Данные о применении препарата у детей, от новорожденных (28‑44 недели беременности) до 17 лет, ограничены. Т_1/2 дексмедетомидина у детей (от 1 месяца до 17 лет) соответствует наблюдаемому у взрослых, но у новорожденных (до 1 месяца) наблюдается более длинный t_1/2.         В возрастных группах от 1 месяца до 6 лет наблюдался более длительный период плазменного клиренса с поправкой на массу тела, но у детей старшего возраста этот период был более коротким. У новорожденных (до 1 месяца) период плазменного клиренса с поправкой на массу тела оказался короче (0,9 л/ч/кг), чем у детей в старших группах в связи с незрелостью. Имеющиеся данные представлены в таблице 1:

Таблица 1

		Среднее значение (95 % ДИ)
Возраст	N	Сl (л/ч/кг)	t1/2 (ч)
До 1 месяца	28	0,93  (0,76; 1,14)	4,47  (3,81; 5,25)
1 до <6 месяцев	14	1,21  (0,99; 1,48)	2,05  (1,59; 2,65)
6 до <12 месяцев	15	1,11  (0,94; 1,31)	2,01  (1,81; 2,22)
12 до <24 месяцев	13	1,06  (0,87; 1,29)	1,97  (1,62; 2,39)
2 до <6 лет	26	1,11  (1,00; 1,23)	1,75  (1,57; 1,96)
6 до <17 лет	28	0,80  (0,69; 0,92)	2,03  (1,78; 2,31)

Клинические характеристики.

Показания.

Седация у взрослых пациентов, находящихся в ОИТ (отделение интенсивной терапии), необходимая глубина седации которых не превышает пробуждение в ответ на голосовую стимуляцию (соответствует диапазону от 0 до -3 баллов по шкале возбуждения-седации Ричмонда (RASS)).

Седация у неинтубированных взрослых пациентов до и/или во время проведения диагностических или хирургических вмешательств, т.е. седация при проведении анестезиологического помощи/седация в сознании.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к дексмедетомидину или к какому-либо из вспомогательных веществ препарата.

Атриовентрикулярная блокада II-III степени (при отсутствии искусственного водителя ритма).

Неконтролируемая артериальная гипотензия.

Острая цереброваскулярная патология.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования лекарственных взаимодействий проводили только у взрослых.

Одновременное применение дексмедетомидина с анестетиками, седативными, снотворными средствами и опиоидами приводит к усилению их эффектов, таких как седация, анестезия и кардиореспираторные эффекты. Данное предположение подтверждено исследованиями с изофлураном, пропофолом, алфентанилом и мидазоламом.

Фармакокинетических взаимодействий между дексмедетомидином и изофлураном, пропофолом, алфентанилом и мидазоламом не выявлено. Однако вследствие возможных фармакодинамических взаимодействий при их одновременном применении с дексмедетомидином может потребоваться снижение дозы дексмедетомидина или одновременно применяемых анестетиков, седативных, снотворных средств или опиоида.

В исследованиях на микросомах печени человека изучалась способность дексмедетомидина ингибировать цитохром P450, включая изофермент CYP2B6. Согласно исследованиям in vitro существует потенциальная возможность взаимодействия между дексмедетомидином и субстратами (главным образом изофермента CYP2B6) in vivo.

Индуцирование дексмедетомидина изоферментами CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 и CYP3A4 наблюдалось in vitro, поэтому не исключена вероятность такого взаимодействия in vivo. Клиническая значимость неизвестна.

У пациентов, принимающих лекарственные средства, вызывающие снижение артериального давления и брадикардии, например бета-адреноблокаторы, следует учитывать возможность усиления указанных эффектов (однако дополнительные эффекты в исследовании взаимодействия с применением эсмолола были умеренными).

Особенности применения.

Мониторинг

Дексмедетомидин Калцекс предназначен для применения в условиях интенсивной терапии, в операционной и при проведении диагностических вмешательств, его применение в других условиях не рекомендуется. Во время инфузии препарата должен осуществляться непрерывный мониторинг сердечной деятельности. У неинтубированных пациентов должен осуществляться мониторинг дыхания в связи с риском угнетения дыхания и, в некоторых случаях, развития апноэ (см. раздел «Побочные реакции»).

Время для восстановления после применения дексмедетомидина составляет около одного часа. При применении в амбулаторных условиях необходимо продолжить тщательный мониторинг в течение не менее одного часа (или в течение более долгого периода в зависимости от состояния пациента), медицинское наблюдение должно продолжаться в течение еще одного часа для того, чтобы убедиться в безопасности для пациента.

Общие предостережения

Не следует вводить дексмедетомидин болюсно, также не рекомендуется применять нагрузочную дозу в условиях ОИТ. Пользователи должны быть готовы к применению альтернативного седативного средства для острого контроля возбуждения, особенно в первые часы лечения или во время проведения медицинских процедур. Во время седации при проведении анестезиологического пособия можно применять малые дозы болюсных инъекций другого седативного средства для быстрого достижения желаемого уровня седации.

У некоторых пациентов, получающих дексмедетомидин, наблюдалось легкое пробуждение, и они быстро приходили в сознание после стимуляции. При отсутствии других клинических симптомов данный признак изолированно не должен рассматриваться как неэффективность препарата.

Обычно дексмедетомидин не вызывает глубокую седацию, поэтому пациентов можно легко разбудить. Вследствие этого дексмедетомидин не подходит пациентам, нуждающимся в глубокой седации.

Дексмедетомидин не должен применяться в качестве общего анестетика при интубации или для обеспечения седации при применении миорелаксантов.

Дексмедетомидин не подавляет судорожную активность, поэтому не должен применяться в монотерапии при эпилептическом статусе.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении дексмедетомидина с лекарственными средствами, обладающими седативным эффектом или влияющими на сердечно-сосудистую систему, вследствие возможного аддитивного эффекта.

Дексмедетомидин не рекомендуется применять для контролируемой пациентами седации. Соответствующие данные отсутствуют.

При применении дексмедетомидина в амбулаторных условиях выписка пациентов возможна под наблюдение третьими лицами. Пациентам следует рекомендовать воздержаться от управления транспортным средством или занятия другими потенциально опасными видами деятельности и, если возможно, избегать применения других средств, которые могут оказывать седативный эффект (например, бензодиазепины, опиоиды, алкоголь) в течение достаточного времени в соответствии с наблюдаемыми эффектами дексмедетомидина, в зависимости от процедуры, принимаемых лекарственных средств, возраста и состояния пациентов.

Необходимо соблюдать осторожность при применении дексмедетомидина пациентам пожилого возраста. При применении дексмедетомидина пациенты старше 65 лет могут быть более склонны к артериальной гипотензии, в частности при применении нагрузочной дозы при проведении процедур с применением дексмедетомидина. Необходимо рассмотреть возможность снижения дозы             (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Влияние на сердце и сосуды; предостережения

Дексмедетомидин снижает частоту сердечных сокращений и артериальное давление (центральное симпатолитическое действие), но в более высоких концентрациях вызывает периферическую вазоконстрикцию, приводящую к повышению артериального давления (см. раздел «Фармакодинамика»). Вследствие этого Дексмедетомидин Калцекс не применяют пациентам с серьезной нестабильностью гемодинамики.

При введении дексмедетомидина пациентам с сопутствующей брадикардией следует соблюдать осторожность. Данные о влиянии препарата на пациентов с частотой сердечных сокращений         <60 ограничены, поэтому такие пациенты нуждаются в особом контроле и наблюдении. Брадикардия, как правило, не требует лечения, при необходимости хорошо купируется введением    м-холиноблокаторов или снижением дозы препарата. Пациенты, занимающиеся спортом и имеющие низкую частоту сердечных сокращений, могут быть особенно чувствительны к отрицательному хронотропному эффекту агонистов альфа-2-адренорецепторов; были описаны случаи остановки синусового узла.

У пациентов с сопутствующей артериальной гипотензией (особенно рефрактерной к вазоконстрикторам), в том числе хронической, гиповолемией или сниженным функциональным резервом, как и пациенты с тяжелой желудочковой дисфункцией и пациенты пожилого возраста, гипотензивный эффект дексмедетомидина может быть более выраженным, что требует особого внимания к таким пациентам (см. раздел «Противопоказания»). Снижение артериального давления, как правило, не требует особых мер, но при необходимости нужно быть готовым к снижению дозы, введению средств для восполнения объема циркулирующей крови и/или вазоконстрикторов.

У пациентов с поражением вегетативной системы (например, вследствие травмы спинного мозга) гемодинамические эффекты после введения дексмедетомидина могут быть более выраженными и требовать особого контроля.

Транзиторная артериальная гипертензия наблюдалась, в первую очередь, во время введения нагрузочной дозы в связи с периферическим вазоконстрикторным эффектом дексмедетомидина, поэтому введение нагрузочной дозы при седации в ОИТ не рекомендуется. Лечение повышенного артериального давления, как правило, не требуется, однако следует рассмотреть возможность снижения скорости введения препарата.

Местная вазоконстрикция при высокой концентрации может иметь большее значение для пациентов с ишемической болезнью сердца или тяжелыми цереброваскулярными заболеваниями, за такими пациентами следует установить пристальное наблюдение. При появлении признаков ишемии миокарда или головного мозга следует снизить дозу препарата или прекратить его введение.

Рекомендуется с осторожностью применять дексмедетомидин в комбинации со спинальной или эпидуральной анестезией из-за возможного повышения риска артериальной гипотензии и брадикардии.

Пациенты с нарушениями функции печени

У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью следует соблюдать осторожность, так как снижение клиренса дексмедетомидина при избыточном введении препарата у таких пациентов может привести к повышению риска побочных реакций, чрезмерной седации и пролонгации эффектов.

Пациенты с неврологическими расстройствами

Опыт применения дексмедетомидина при таких тяжелых неврологических состояниях, как черепно-мозговая травма и послеоперационный период после нейрохирургических операций, ограничен, поэтому препарат должен применяться при таких состояниях с осторожностью, особенно при необходимости глубокой седации. При выборе терапии следует учитывать, что дексмедетомидин может снижать церебральный кровоток и внутричерепное давление.

Другие предостережения

При резкой отмене агонистов альфа-2-адренорецепторов после длительного их применения в редких случаях возникал синдром отмены. При развитии ажитации и повышения артериального давления сразу после отмены дексмедетомидина следует учитывать возможность возникновения данного состояния.

Дексмедетомидин может вызвать гипертермию, которая не отвечает на лечение традиционными методами охлаждения. При развитии устойчивой необъяснимой лихорадки следует прекратить применение дексмедетомидина. Его применение не рекомендуется у лиц, склонных к злокачественной гипертермии.

Дексмедетомидин Калцекс содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в миллилитре, т.е. практически не содержит натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность.

Данные о применении дексмедетомидина у беременных женщин отсутствуют или ограничены. В исследованиях у животных выявлена репродуктивная токсичность. Дексмедетомидин не следует применять во время беременности, за исключением случаев, когда клиническое состояние женщины требует лечения дексмедетомидином.

Период кормления грудью.

Дексмедетомидин выделяется в грудное молоко человека, однако его уровни находятся ниже предела обнаружения через 24 часа после прекращения введения препарата. Риск для младенца не может быть исключен. Решение о прекращении грудного вскармливания или прекращения терапии дексмедетомидином должно быть принято с учетом пользы грудного вскармливания для младенца и пользы терапии дексмедетомидином для матери.

Фертильность.

В исследовании фертильности на крысах дексмедетомидин не оказал влияния на репродуктивную функцию самцов или самок. Нет данных в отношении влияния на репродуктивную функцию у человека.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Пациентам рекомендуется воздержаться от управления транспортными средствами или выполнения других опасных задач в течение соответствующего периода времени после получения дексмедетомидина для седации при проведении анестезиологической помощи.

Способ применения и дозы.

Седация у взрослых пациентов, находящихся в ОИТ, необходимая глубина седации которых не превышает пробуждение в ответ на голосовую стимуляцию (соответствует диапазону от 0 до -3 баллов по шкале возбуждения-седации Ричмонда (RASS))

Только для стационара. Это лекарственное средство должно применяться специалистами, имеющими опыт лечения пациентов в условиях интенсивной терапии.

Дозы для взрослых.

Пациентов, которым уже проведена интубация и которые находятся в состоянии седации, можно переводить на дексмедетомидин с начальной скоростью инфузий 0,7 мкг/кг/час, которую можно постепенно корректировать в пределах диапазона доз от 0,2 до 1,4 мкг/кг/час для достижения желаемого уровня седации, в зависимости от реакции пациента. Для ослабленных пациентов следует рассмотреть более низкую начальную скорость инфузии. Дексмедетомидин является мощным средством, поэтому скорость его введения приводится в расчете на часы. После коррекции дозы достижение целевой глубины седации может занимать до одного часа.

Максимальная доза

Не следует превышать максимальную дозу препарата в 1,4 мкг/кг/час. Пациенты, не достигающие должного уровня седации при максимальной дозировке дексмедетомидина, должны быть переведены на альтернативный седативный препарат.

Введение насыщающей дозы дексмедетомидина в ОИТ не рекомендуется, так как при этом повышается частота нежелательных лекарственных реакций. При необходимости могут применяться пропофол или мидазолам до достижения клинического эффекта дексмедетомидина.

Продолжительность

Опыт применения дексмедетомидина в течение более 14 дней отсутствует. При применении препарата более 14 дней необходимо регулярно оценивать состояние пациента.

Седация у неинтубированных взрослых пациентов до и/или во время проведения диагностических или хирургических вмешательств, т.е. седация при проведении анестезиологического пособия/седация в сознании

Дексмедетомидин должен применяться только специалистами, имеющими опыт проведения анестезиологической помощи пациентам, в операционной или при проведении лечебных или диагностических манипуляций. При применении дексмедетомидина для седации в сознании пациенты должны постоянно находиться под контролем лиц, участвующих в проведении диагностического или хирургического вмешательства. Необходимо осуществлять постоянное наблюдение за пациентами для выявления ранних признаков артериальной гипотензии, артериальной гипертензии, брадикардии, угнетения дыхания, обструкции дыхательных путей, апноэ, диспноэ и/или падения сатурации.

Необходимо обеспечить наличие оксигенотерапии, которая должна быть незамедлительно применена, в случае показаний для ее применения. Сатурацию кислорода необходимо отслеживать методом пульсовой оксиметрии.

Введение дексмедетомидина начинают с нагрузочной дозы, после которой следует поддерживающая инфузия. В зависимости от типа вмешательства может потребоваться соответствующая местная/регионарная анестезия или аналгезия для достижения желаемого клинического эффекта. Рекомендуется применять дополнительную аналгезию или седативные средства (например, опиоиды, мидазолам, пропофол) в случае болезненных вмешательств или при необходимости более глубокого уровня седации. Фармакокинетический период полураспределения дексмедетомидина оценивают примерно в 6 минут. Его следует учитывать вместе с эффектами других применяемых препаратов для оценки времени, необходимого для титрования, для достижения желаемого клинического эффекта дексмедетомидина.

Начало седации при проведении анестезиологического пособия:

• Нагрузочная доза в виде инфузии 1 мкг/кг в течение 10 минут. В отношении менее инвазивных вмешательств например таких, как офтальмологические операции, может применяться нагрузочная доза 0,5 мкг/кг в течение 10 минут.

Поддержание седации при проведении анестезиологического пособия:

• Поддерживающую инфузию обычно начинают с дозы 0,6‑0,7 мкг/кг/ч и титрируют до достижения желаемого клинического эффекта в диапазоне доз от 0,2 до 1 мкг/кг/ч. Скорость поддерживающей инфузии необходимо корректировать до достижения целевого уровня седации.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты. Коррекции дозы обычно не требуется. Пожилые пациенты могут иметь повышенный риск артериальной гипотензии, но ограниченные данные, имеющиеся в отношении седации при проведении анестезиологического пособия, не предполагают наличия четкой дозозависимости данного риска.

Нарушения функции почек. Пациентам с нарушениями функции почек коррекции дозы обычно не требуется.

Нарушения функции печени. Дексмедетомидин метаболизируется в печени, поэтому у пациентов с нарушениями функции печени его необходимо применять с осторожностью. Следует рассмотреть целесообразность применения сниженной поддерживающей дозы (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»).

Способ применения

Препарат следует применять только после разведения в виде внутривенной инфузии с помощью контролируемого инфузионного устройства.

Одна ампула препарата предназначена только для одного пациента.

Приготовление раствора

Перед применением Дексмедетомидин Калцекс можно разбавлять в 5 % растворе глюкозы, растворе Рингера, растворе Рингера лактата, маннитоле или в 0,9 % растворе натрия хлорида для достижения требуемой концентрации или 4 мкг/мл, или 8 мкг/мл. В таблицах ниже приведены объемы, необходимые для приготовления инфузии.

Таблица 2

Для достижения концентрации 4 мкг/мл:

Объем препарата Дексмедетомидина Калцекс, концентрата для раствора для инфузий, 100 мкг/мл	Объем растворителя, мл	Общий объем инфузии, мл
2 мл	48	50
4 мл	96	100
10 мл	240	250
20 мл	480	500

Таблица 3

Для достижения концентрации 8 мкг/мл:

Объем препарата Дексмедетомидина Калцекс, концентрата для раствора для инфузий, 100 мкг/мл	Объем растворителя, мл	Общий объем инфузии, мл
4 мл	46	50
8 мл	92	100
20 мл	230	250
40 мл	460	500

Осторожно встряхнуть, чтобы хорошо перемешать раствор.

До введения раствор необходимо визуально проверить на наличие посторонних частиц или изменение цвета.

Дексмедетомидин Калцекс фармацевтически совместим с такими внутривенными жидкостями лекарственными средствами: раствор Рингера лактата, 5 % раствор глюкозы, 0,9 % раствор натрия хлорида, 20 % маннитол, тиопентал натрия, этомидат, векурония бромид, панкурония бромид, сукцинилхолин, атракурия безилат, мивакурия хлорид, рокурония бромид, гликопиррония бромид, фенилэфрина гидрохлорид, атропина сульфат, допамин, норадреналин, добутамин, мидазолам, морфина сульфат, фентанила цитрат, плазмозамещающие средства.

Как открыть ампулу:

1. Повернуть ампулу цветной точкой к себе. Слегка постучать пальцем по верхней части ампулы, чтобы раствор спустился в нижнюю часть ампулы.

2. Использовать обе руки, чтобы открыть ампулу: удерживая нижнюю часть ампулы в одной руке, другой рукой надавить на верхнюю часть ампулы в направлении от цветной точки (см. рисунок ниже).

Неиспользованный препарат должен уничтожаться в соответствии с местными требованиями.

Дети.

Безопасность и эффективность дексмедетомидина у детей от 0 до 18 лет не установлены. Данные о применении данной категории пациентам приведены в разделах «Фармакологические свойства», «Побочные реакции», но рекомендации по дозированию не могут быть даны.

Передозировка.

Симптомы.

В рамках клинических исследований и пострегистрационного применения сообщалось о нескольких случаях передозировки дексмедетомидина. Согласно имеющимся данным скорость введения в таких случаях достигала 60 мкг/кг/ч в течение 36 минут и 30 мкг/кг/ч в течение 15 минут у 20-месячного ребенка и взрослого соответственно. Наиболее частыми нежелательными лекарственными реакциями вследствие передозировки являются артериальная брадикардия, артериальная гипотензия, гипертензия, чрезмерная седация, угнетение дыхания и остановка сердца.

Лечение.

В случае передозировки с клиническими симптомами, введение дексмедетомидина следует уменьшить или прекратить. Ожидаемые эффекты являются, главным образом, сердечно-сосудистыми и должны купироваться согласно клиническим показаниям (см. раздел «Особенности применения»). При высоких концентрациях повышение артериального давления может преобладать над его снижением. В клинических исследованиях остановка синусового узла разрешалась самостоятельно или в ответ на введение атропина или гликопирролата. В отдельных случаях тяжелой передозировки, сопровождавшейся остановкой сердца, требовалось проведение реанимационных мероприятий.

Побочные реакции.

Резюме по профилю безопасности

При седации у взрослых пациентов, находящихся в ОИТ

Побочными реакциями, о которых чаще всего сообщали при применении дексмедетомидина в условиях ОИТ, являются артериальная гипотензия, артериальная гипертензия и брадикардия, возникающие приблизительно у 25 %, 15 % и 13 % пациентов соответственно. Артериальная гипотензия и брадикардия также являлись наиболее частыми обусловленными дексмедетомидином серьезными побочными реакциями, возникавшими соответственно у 1,7 % и 0,9 % рандомизированных пациентов ОИТ.

Седация при проведении анестезиологического пособия/седация в сознании

Побочные реакции, о которых чаще всего сообщали при применении дексмедетомидина во время седации при проведении анестезиологического пособия, перечислены ниже:

-                                      артериальная гипотензия (55 % в группе дексмедетомидина по сравнению с 30 % в группе плацебо);

-                                      угнетение дыхания (38 % в группе дексмедетомидина по сравнению с 35 % в группе плацебо);

-                                      брадикардия (14 % в группе дексмедетомидина по сравнению с 4 % в группе плацебо).

Нежелательные реакции, перечисленные ниже, получены по результатам объединенных данных из клинических исследований у пациентов ОИТ.

Частота возникновения побочных реакций имеет следующую классификацию: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (невозможно определить по имеющимся данным).

Со стороны метаболизма и питания: часто – гипергликемия, гипогликемия; нечасто - метаболический ацидоз, гипоальбуминемия.

Психические расстройства: часто – ажитация; нечасто – галлюцинации.

Со стороны сердца: очень часто – брадикардия^1,2; часто – ишемия или инфаркт миокарда, тахикардия; нечасто – атриовентрикулярная блокада I степени, снижение сердечного выброса.

Cо стороны сосудистой системы: очень часто – артериальная гипотензия^1,2, артериальная гипертензия^1,2.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто – угнетение дыхания^2,3; нечасто – диспноэ, апноэ.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто – тошнота², рвота, сухость во рту²; нечасто – вздутие живота.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: частота неизвестна – полиурия.

Общие нарушения и реакции в месте введения: часто – синдром отмены, гипертермия; нечасто – неэффективность лекарственного средства, жажда.

¹                                      См. ниже описание отдельных нежелательных реакций.

²                                      Нежелательная реакция также наблюдалась в исследованиях седации при проведении анестезиологического пособия.

³                                      Частота «часто» в исследовании седации в условиях ОИТ.

Описание отдельных побочных реакций.

Клинически значимые снижения артериального давления и брадикардия должны быть купированы, как указано в разделе «Особенности применения».

У относительно здоровых добровольцев, не находящихся в ОИТ, при введении дексмедетомидина брадикардия иногда приводила к остановке синусового узла или к синусовой паузе. Симптомы купировались при подъеме ног и применении антихолинергических средств, таких как атропин или гликопирролат. В отдельных случаях у пациентов с предшествующей брадикардией она прогрессировала до эпизодов асистолии.

Артериальная гипертензия была связана с введением нагрузочной дозы. Эту реакцию можно уменьшить, избегая введения нагрузочной дозы или уменьшая скорость инфузии или нагрузочную дозу.

Дети.

Проводилась оценка лечения детей в возрасте от 1 месяца, преимущественно после операции, находящихся в ОИТ, продолжительностью до 24 часов; был продемонстрирован профиль безопасности, сопоставимый профилю безопасности у взрослых. Данные у новорожденных (28-44 недели беременности) очень ограничены, дозы ограничены поддерживающими дозами                  ≤ 0,2 мкг/кг/ч. В публикациях описан единичный случай гипотермической брадикардии у новорожденного.

Срок годности. 3 года.

Не применять после окончания срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения.

Не требует специальных условий хранения.

Хранить в недоступном для детей месте.

После разведения.

После разведения химическая и физическая стабильность при применении была продемонстрирована в течение 36 часов при 25 °C.

С микробиологической точки зрения раствор следует использовать немедленно. Если он не применяется немедленно, то за время хранения и условия до его использования несет ответственность пользователь, обычно оно составляет не больше, чем 24 часа при температуре от     2 до 8 °C, если только разведение не производилось в хорошо контролируемых и валидированных асептических условиях.

Несовместимость.

Это лекарственное средство нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, кроме указанных в разделе «Способ применения и дозы».

Существует вероятность адсорбции дексмедетомидина с некоторыми типами натурального каучука. Несмотря на то, что дексмедетомидин используется до достижения клинического эффекта, рекомендуется использовать материалы с покрытием из синтетического или натурального каучука.

Упаковка.

По 2 мл в ампуле из бесцветного стекла I гидролитического класса с маркировочными кольцами и точкой разлома.

По 5 ампул в контурной ячейковой упаковке из поливинилхлоридной пленки.

По 1 или 5 контурных ячейковых упаковок в пачке из картона.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Производитель, ответственный за выпуск серии:

АО «Калцекс».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Ул. Крустпилс, 71Е, Рига, LV-1057, Латвия.

Заявитель.

АО «Калцекс».

Местонахождение заявителя и/или представителя заявителя. Источник

Ул. Крустпилс, 53, Рига, LV-1057, Латвия.