ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ІМФІНЗІ

(IMFINZI^®)

Склад:

діюча речовина: дурвалумаб;

1 мл концентрату для розчину для інфузій містить 50 мг дурвалумабу;

1 флакон з 2,4 мл концентрату для розчину для інфузій містить 120 мг дурвалумабу;

1 флакон з 10 мл концентрату для розчину для інфузій містить 500 мг дурвалумабу;

допоміжні речовини: L-гістидин, L-гістидину гідрохлориду моногідрат, α,α-трегалози дигідрат, полісорбат 80, вода для ін’єкцій.

Лікарська форма. Концентрат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: розчин від прозорого до опалесцентного, від безбарвного до світло-жовтого кольору, вільний або практично вільний від видимих часток.

Фармакотерапевтична група.

Антинеопластичні засоби, моноклональні антитіла. Код АТХ L01X C28.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізми дії

Експресія ліганду запрограмованої смерті клітин 1-го типу (PD-L1) індукується запальними сигналами (наприклад гамма-інтерферонами) та може відбуватися як на пухлинних клітинах, так і на пухлиноасоційованих імунних клітинах із мікрооточення пухлини. PD-L1 блокує функції й активацію Т-клітин за рахунок взаємодії з рецепторами PD-1 і CD80 (B7.1). Зв’язуючись з цими рецепторами, PD-L1 зменшує цитотоксичну активність Т-клітин, проліферацію та вироблення цитокінів.

Дурвалумаб — це людський імуноглобулін G1 каппа (IgG1K), моноклональне антитіло, яке зв’язується з PD-L1 і блокує його взаємодію з PD-1 або CD80 (В7.1). Блокада взаємодій PD-L1/PD-1 і PD-L1/CD80 припиняє пригнічення імунних реакцій і при цьому не індукує антитілозалежну клітиноопосередковану цитотоксичність (АЗКЦ).

Блокада дурвалумабом PD-L1 призводила до посилення активації Т-клітин у дослідженнях in vitro, а також зменшувала розміри пухлини в мишей із пересадженою від людини пухлиною та на моделях із імуноклітинними ксенотрансплантатами.

Клінічні дослідження

Уротеліальна карцинома

Ефективність ІМФІНЗІ оцінювали в когорті лікування уротеліальної карциноми в дослідженні Study 1108 (NCT01693562) — багатоцентровому, багатокогортному, відкритому клінічному дослідженні. У дослідженні Study 1108 брали участь 182 пацієнти з місцевопоширеною або метастатичною уротеліальною карциномою. У цих пацієнтів відмічалося прогресування захворювання під час хіміотерапії на основі препаратів платини або після неї, включаючи прогресію протягом 12 місяців після неоад’ювантної або ад’ювантної хіміотерапії. Ці пацієнти розпочали лікування лікарським засобом ІМФІНЗІ щонайменше за 13 тижнів до моменту припинення збору даних. У дослідження не включали пацієнтів із імунодефіцитними станами в анамнезі; захворюваннями, що потребували застосування системних імуносупресорів (кортикостероїди можна було отримувати в дозі не більше 10 мг/добу (розраховано за преднізолоном) або в еквівалентних дозах інших кортикостероїдних препаратів); тяжкими аутоімунними захворюваннями в анамнезі; нелікованими метастазами в центральній нервовій системі (ЦНС); вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ); активним туберкульозом або вірусними гепатитами В чи С. Усі пацієнти отримували ІМФІНЗІ в дозі 10 мг/кг внутрішньовенно кожні 2 тижні протягом 12 місяців або до появи ознак неприйнятної токсичності чи прогресування захворювання. Оцінку пухлин проводили на 6, 12 та 16 тижні , потім кожні 8 тижнів протягом першого року та кожні 12 тижнів після цього. Основними показниками ефективності були: загальна частота відповіді на терапію (ЗЧВ), підтверджена шляхом сліпого незалежного централізованого експертного оцінювання (BICR), згідно з Критеріями оцінки відповіді солідних пухлин (RECIST 1.1), а також тривалість відповіді (ТВ).

Середній вік учасників був 67 років (діапазон 34–88), 72% учасників становили чоловіки, 64% — представники європеоїдної раси. Шістдесят шість відсотків (66%) пацієнтів мали вісцеральні метастази (в кістках, печінці або легенях), зокрема 34% — метастази в печінці. У 13% пацієнтів метастази були тільки в лімфатичних вузлах. Шістдесят шість відсотків (66 %) пацієнтів мали 1 бал за шкалою ECOG, а 41% — вихідний кліренс креатиніну < 60 мл/хв. Бали за шкалою для оцінки ризиків Беллмунта (яка враховує бал за шкалою ECOG, вихідний рівень гемоглобіну та наявність метастазів у печінці) були такими: 0 у 23%, 1 у 38%, 2 у 29% і 3 у 9% пацієнтів. У двадцяти відсотків (20%) пацієнтів захворювання прогресувало після неоад’ювантної або ад’ювантної хіміотерапії на основі препаратів платини як єдиної попередньої лінії лікування. Сімдесят відсотків (70%) пацієнтів раніше отримували цисплатин, 30% – карбоплатин, 35% раніше отримали ≥ 2 ліній системної терапії.

Зразки пухлин планово перевіряли на наявність експресії PD-L1 на пухлинних клітинах (ПК) та імунних клітинах (ІК) у центральній лабораторії за допомогою тест-системи VENTANA PD-L1 (SP263). Зі 182 пацієнтів 52% мали високий рівень експресії PD-L1 (якщо ІК займали >1% площі поверхні пухлини, то експресія була на ПК ≥25% або на ІК ≥25%; якщо ІК займали ≤1% площі пухлини, то експресія була на ПК ≥25% або на ІК = 100%), 40% мали низький рівень експресії PD-L1/ негативний результат тесту (не відповідали критеріям високого рівня експресії PD-L1), а 8% зразків пухлин не досліджувалися.

У таблиці 1 узагальнено результати, отримані в групі лікування уротеліальної карциноми в дослідженні Study 1108. Медіана тривалості подальшого спостереження становила 5,6 місяця. Із 37 пацієнтів, які до початку дослідження отримали тільки неоад’ювантну або ад’ювантну терапію, на досліджуване лікування відповіли 24%.

Серед усіх пацієнтів, що відповіли на лікування (31 пацієнт), 45% мали стійку відповідь протягом ≥6 місяців, а 16% — стійку відповідь протягом ≥12 місяців.

Таблиця 1

Результати ефективності в групі лікування уротеліальної карциноми в дослідженні Study 1108

Показник	Усі пацієнти N = 182	PD-L1 Високий рівень експресії N = 95	PD-L1 Низький рівень експресії / негативний результат тесту N = 73	PD-L1 NE N = 14
Загальна частота відповіді на терапію, підтверджена BICR: n (%) (95 % довірчий інтервал [ДІ])	31 (17%) (11,9–23,3)	25 (26%) (17,8–36,4)	3 (4%) (0,9–11,5)	3 (21%) (4,7–50,8)
Повна відповідь	5	3	1	1
Часткова відповідь на лікування	26	22	2	2
Медіана тривалості відповіді, місяці (діапазон)	NR (0,9+, 19,9+)	NR (0,9+, 19,9+)	12,3 (1,9+, 12,3)	NR (2,3+, 2,6+)

BICR — сліпе незалежне централізоване експертне оцінювання; NE — не досліджували; NR — не досягнуто , знаком  +  позначено цензуровані показники.

Клінічні дослідження

Недрібноклітинний рак легень (НДРЛ)

Ефективність ІМФІНЗІ оцінювали в дослідженні PACIFIC (NCT02125461) — багатоцентровому, рандомізованому, подвійно сліпому плацебо-контрольованому дослідженні за участю пацієнтів із нерезектабельним НДРЛ III стадії, які завершили щонайменше 2 цикли конкурентної платиновмісної хіміотерапії та дефінітивної променевої терапії в межах 42 днів до початку застосування досліджуваного лікарського засобу та мали 0 або 1 бал за шкалою ВООЗ для оцінки загального стану. У це дослідження не включали пацієнтів із прогресуванням захворювання після конкурентної хіміопроменевої терапії, з активним або задокументованим перенесеним протягом 2 років перед початком дослідження аутоімунним захворюванням або із захворюваннями, які потребували терапії системними імуносупресорами. Перед рандомізацією пацієнтів стратифікували за статтю, віком (<65 років і ≥65 років) і анамнезом куріння (курці та некурці). Пацієнти були рандомізовані у співвідношенні 2:1 для отримання або лікарського засобу ІМФІНЗІ в дозі 10 мг/кг, або плацебо  внутрішньовенно кожні 2 тижні протягом 12 місяців або до появи ознак неприйнятної токсичності чи підтвердження прогресування захворювання за критеріями RECIST 1.1. Стан пухлини оцінювали кожні 8 тижнів. Основними показниками ефективності були: виживаність без прогресування (ВБП), оцінена BICR за критеріями RECIST 1.1, та загальна виживаність (ЗВ). Додатковими показниками ефективності були ЗЧВ і ТВ, оцінені BICR.

Всього було рандомізовано 713 пацієнтів: 476 — у групу ІМФІНЗІ та 237 — у групу плацебо. Характеристики вибірки пацієнтів були такими: середній вік — 64 роки (діапазон від 23 до 90 років); 70% — чоловіки; 69% — представники європеоїдної раси, 27% — азіати; 16% — активні курці, 75% — колишні курці, 9% — ніколи не курили; 51% мали 1 бал за шкалою ВООЗ для оцінки загального стану; 53% мали стадію IIIA, а 45% — стадію IIIB; 46% — плоскоклітинний і 54% — неплоскоклітинний рак. Усі пацієнти пройшли дефінітивну променеву терапію згідно з протоколом, 92% з них отримали загальну дозу опромінення від 54 до 66 Гр; 99% пацієнтів паралельно отримували хіміотерапію на основі препаратів платини (55% на основі цисплатину, 42% на основі карбоплатину, а 2% змінили цисплатин на карбоплатин).

Попередньо встановлений проміжний аналіз ЗВ, що охоплював 299 подій (61% від усієї запланованої кількості подій), продемонстрував статистично значуще покращення ЗВ у пацієнтів, рандомізованих у групу ІМФІНЗІ, в порівнянні з групою плацебо. Попередньо встановлений проміжний аналіз ВБП, що охоплював 371 подію (81% від усієї запланованої кількості подій), продемонстрував статистично значуще покращення ВБП у пацієнтів, рандомізованих у групу ІМФІНЗІ, в порівнянні з групою плацебо. У таблиці 2 і на рисунку узагальнено результати ефективності, отримані в дослідженні PACIFIC.

Таблиця 2

Результати ефективності, отримані в дослідженні PACIFIC

Кінцева точка	ІМФІНЗІ (N = 476)1	Плацебо (N = 237)1
Загальна виживаність (ЗВ)2
Кількість смертей	183 (38%)	116 (49%)
Медіана, місяці (95 % ДІ)	NR	28,7
	(34,7–NR)	(22,9–NR)
Відношення ризиків (95 % ДІ)3	0,68 (0,53–0,87)
p-значення3,4	0,0025
Виживаність без прогресування (ВБП)5,6
Кількість (%) пацієнтів, у яких було зареєстровано прогресування захворювання	214 (45%)	157 (66%)
Медіана, місяці (95% ДІ)	16,8 (13,0–18,1)	5,6 (4,6–7,8)
Відношення ризиків (95% ДІ)3,7	0,52 (0,42–0,65)
p-значення3,8	<0,0001

¹У вибірці з усіх пацієнтів, що потребували лікування (ІТТ), у 7% учасників із групи ІМФІНЗІ та в 10% учасників із групи плацебо BICR не виявили проявів захворювання згідно з критеріями RECIST 1.1.

²Показники ЗВ базуються на результатах проміжного аналізу ЗВ, проведеного після того, як протягом 46 місяців від початку дослідження було зареєстровано 299 смертей пацієнтів.

³Двостороннє р-значення було розраховано на основі логарифмічного рангового критерію, стратифікованого за статтю, віком і анамнезом куріння.

⁴У порівнянні зі встановленим для проміжного аналізу значенням α = 0,00274 (функція витрат Лан де Метса наближається до граничних критеріїв О’Брайєна — Флемінга).

⁵За оцінкою BICR, згідно з критеріями RECIST 1.1.

⁶Показники ВБП базуються на результатах проміжного аналізу ВБП, проведеного після того, як протягом 33 місяців від початку дослідження було зареєстровано 371 випадок прогресування захворювання або смерті.

⁷Оцінка розподілу методом Пайка.

⁸У порівнянні зі встановленим для проміжного аналізу значенням α = 0,011035 (функція витрат Лан де Метса наближається до граничних критеріїв О’Брайєна — Флемінга).

Ймовірність ЗВ
	Час від рандомізації (місяці)

IMFINZI – ІМФІНЗІ

Placebo – Плацебо

Кількість пацієнтів у групі ризику

Місяць	0	3	6	9	12	15	18	21	24	27	30	33	36	39	42	45
ІМФІНЗІ	476	464	431	415	385	364	343	319	274	210	115	57	23	2	0	0
Плацебо	237	220	198	178	170	155	141	130	117	78	42	21	9	3	1	0

Рисунок. Криві загальної виживаності пацієнтів у дослідженні PACIFIC, отримані методом Каплана — Мейера.

Фармакокінетика.

Фармакокінетику (ФК) дурвалумабу вивчали в 1902 пацієнтів, при цьому дози варіювалися від 0,1 мг/кг (що становить 0,01 від затвердженої рекомендованої дози) до 20 мг/кг (що в 2 рази більше від затвердженої рекомендованої дози), а препарат вводили один раз кожні два, три або чотири тижні.

Фармакокінетична концентрація лікарського засобу в плазмі крові збільшувалася більш ніж пропорційно дозі при введенні доз <3 мг/кг (що становить 0,3 від затвердженої рекомендованої дози) і пропорційно дозі при введенні доз ≥3 мг/кг кожні два тижні. Рівноважна концентрація досягалася приблизно через 16 тижнів.

Розподіл

Середнє геометричне (% коефіцієнт варіації [CV %]) значення об’єму розподілу в рівноважному стані було 5,6 л (18%).

Виведення

Кліренс дурвалумабу з часом зменшується, його середнє максимальне зниження (CV %) в порівнянні з вихідними значеннями становить приблизно 23% (57%), що призводить до середнього геометричного (CV %) кліренсу в рівноважному стані (CLss) 8,2 мл/год (39%) на 365-й день терапії; зниження CLss не вважається клінічно значущим. Середнє геометричне (CV %) кінцевого періоду напіввиведення з урахуванням вихідних показників кліренсу становило приблизно 18 (24%) днів.

Фармакокінетика в особливих груп пацієнтів

Вік (19–96 років), маса тіла (34–149 кг), стать, концентрація альбуміну, активність лактатдегідрогенази (ЛДГ), концентрація креатиніну, концентрація розчинного PD-L1, тип пухлини, расова приналежність, ниркова недостатність легкого (кліренс креатиніну [КК] 60–89 мл/хв) і середнього ступенів тяжкості (КК 30–59 мл/хв), печінкова недостатність легкого ступеня тяжкості (білірубін ≤ВМН і ACT >ВМН або концентрація білірубіну >1–1,5 × ВМН при будь-якому рівні ACT) і загальний стан за шкалою Східної кооперативної онкологічної групи (ECOG) / ВООЗ не мали клінічно значущого впливу на фармакокінетику дурвалумабу.

Вплив ниркової недостатності тяжкого ступеня (КК 15–29 мл/хв) або печінкової недостатності середнього (концентрація білірубіну >1,5–3 × ВМН при будь-якому рівні ACT) і тяжкого ступенів (концентрація білірубіну >3 × ВМН при будь-якому рівні ACT) на фармакокінетику дурвалумабу невідомий.

Клінічні характеристики.

Показання.

Уротеліальна карцинома

ІМФІНЗІ показаний для лікування пацієнтів з місцевопоширеною або метастатичною уротеліальною карциномою, якщо:

1. захворювання прогресувало під час проведення або після завершення хіміотерапії препаратами платини;

2. захворювання прогресувало протягом 12 місяців неоад’ювантної або ад’ювантної хіміотерапії препаратами платини.

Недрібноклітинний рак легень

ІМФІНЗІ показаний для лікування пацієнтів із нерезектабельним недрібноклітинним раком легень (НДРЛ) III стадії, якщо хвороба не прогресувала після проведення конкурентної хіміотерапії із застосуванням препаратів платини та променевої терапії.

Протипоказання.

Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин, зазначених у розділі «Склад».

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Застосування системних кортикостероїдів чи імуносупресорів перед початком лікування дурвалумабом, за винятком фізіологічних доз системних кортикостероїдів (≤ 10 мг/добу преднізолону чи інших кортикостероїдів), не рекомендується через потенційний вплив на фармакодинамічну активність та ефективність дурвалумабу. Проте системні кортикостероїди чи інші імуносупресори можна застосовувати після початку терапії дурвалумабом для лікування імуноопосередкованих побічних реакцій (див. розділ «Особливості застосування»).

Офіційні фармакокінетичні дослідження лікарських взаємодій дурвалумабу не проводилися.

Оскільки основний шлях виведення дурвалумабу полягає у катаболізмі білка у ретикулоендотеліальній системи чи мішень-опосередкованому розподілі, лікарські взаємодії не очікуються під час метаболізму лікарського засобу.

Особливості застосування.

Імуноопосередкований пневмоніт

Лікарський засіб ІМФІНЗІ може спричинити імуноопосередкований пневмоніт, який потребує застосування кортикостероїдів. Були зареєстровані летальні випадки.

Слід спостерігати за станом пацієнтів щодо появи симптомів пневмоніту або променевого пневмоніту. Підозра на пневмоніт має бути підтверджена рентгенологічним дослідженням, інші інфекції та пов’язані з захворюванням етіології мають бути виключені, а лікування слід проводити відповідно до рекомендацій (див. «Спосіб застосування та дози»). Призначають кортикостероїди: преднізолон у дозі від 1 до 2 мг на 1 кг маси тіла на добу (або еквівалентні дози інших кортикостероїдних препаратів) при пневмоніті середньої (2-го ступеня) тяжкості або преднізолон у дозі від 1 до 4 мг на 1 кг на добу (або еквівалентні дози інших кортикостероїдних препаратів) при тяжчому (3–4 ступеня) пневмоніті з подальшим зменшенням дози. Необхідно тимчасово призупинити або повністю припинити застосування ІМФІНЗІ залежно від ступеня тяжкості побічної реакції (див. розділ «Спосіб застосування і дози»).

У клінічних дослідженнях, що включали 1889 пацієнтів з різними онкологічними захворюваннями, які отримували ІМФІНЗІ (див. розділ «Побічні реакції»), пневмоніт виникав у 5% пацієнтів, зокрема імуноопосередкований пневмоніт 3-го (0,8%), 4-го (<0,1%) і 5-го (0,3%) ступенів тяжкості. Медіана часу до настання пневмоніту становила 1,8 місяця (діапазон від 1 дня до 13,9 місяця), а медіана часу до видужання пацієнта — 4,9 місяця (діапазон від 0 днів до 13,7 місяця).

Пневмоніт призвів до припинення застосування ІМФІНЗІ в 1,5% з 1889 пацієнтів. Пневмоніт вилікувано у 54% пацієнтів. 3,5% із 1889 пацієнтів потребували системних кортикостероїдів, а 2,5% потребували застосування кортикостероїдів у високих дозах (≥40 мг на добу (визначено за преднізолоном) або еквівалентні дози інших кортикостероїдних препаратів), також 0,1% пацієнтів потребували введення інфліксимабу.

Частота виникнення пневмоніту (зокрема радіаційного пневмоніту) була вищою у пацієнтів в дослідженні PACIFIC, які пройшли дефінітивну хіміопроменеву терапію протягом 42 днів перед початком застосування лікарського засобу ІМФІНЗІ (34%), у порівнянні з такою в учасників інших клінічних досліджень (2,3%), які, як правило, не проходили променеву терапію безпосередньо перед початком лікування ІМФІНЗІ.

У дослідженні PACIFIC у групі застосування ІМФІНЗІ частота пневмоніту 3-го ступеня тяжкості становила 3,4%, а 5-го ступеня — 1,1%. Медіана часу до виникнення пневмоніту становила 1,8 місяця, а медіана тривалості захворювання — 2,1 місяця (діапазон від 3 днів до 18,7 місяця). Пневмоніт призвів до припинення застосування ІМФІНЗІ в 6% пацієнтів. Пневмоніт вилікувано у 47% пацієнтів. Застосування системних кортикостероїдів потребували 21% пацієнтів, кортикостероїдів у високих дозах – 12%, а введення інфліксимабу – 0,1% пацієнтів.

Імуноопосередкований гепатит

Лікарський засіб ІМФІНЗІ може спричинити імуноопосередкований гепатит, який потребує застосування кортикостероїдів. Були зареєстровані летальні випадки.

Необхідно контролювати появу в пацієнтів симптомів гепатиту під час і після припинення застосування ІМФІНЗІ, зокрема регулярно проводити біохімічний аналіз крові. При підвищенні рівнів АЛТ, АСТ і/або загального білірубіну ≥ 2-го ступеня призначають  кортикостероїди в дозі 1–2 мг/кг/добу (визначено за преднізолоном, або еквівалентні дози інших кортикостероїдних препаратів) з подальшим зменшенням дози. Слід тимчасово призупинити або повністю припинити застосування ІМФІНЗІ залежно від ступеня тяжкості побічної реакції (див. розділ «Спосіб застосування і дози»).

У клінічних дослідженнях за участю 1889 пацієнтів із різними онкологічними захворюваннями, які отримували ІМФІНЗІ (див. розділ «Побічні реакції»), гепатит виникав у 12% пацієнтів, зокрема імуноопосередкований гепатит 3-го (4,4%), 4-го (0,4%) і 5-го (0,2%) ступенів тяжкості. Медіана часу до початку захворювання становила 1,2 місяця (діапазон від 1 дня до 13,6 місяця). Гепатит призвів до припинення застосування ІМФІНЗІ в 0,7% із 1889 пацієнтів. Гепатит вдалося повністю вилікувати у 49% пацієнтів. Застосування системних кортикостероїдів потребували 2,7% пацієнтів, кортикостероїдів у високих дозах – 1,7%, а введення мікофенолату – 0,1% пацієнтів.

Імуноопосередкований коліт

Лікарський засіб ІМФІНЗІ може спричинити імуноопосередкований коліт, який потребує застосування кортикостероїдів.

Необхідно контролювати появу в пацієнтів симптомів діареї або коліту. Призначають  преднізолон у дозі 1–2 мг/кг/добу (або еквівалентні дози інших кортикостероїдних препаратів) при коліті середньої (2-го ступеня) тяжкості або при тяжчих (3–4-го ступеня) формах з подальшим зменшенням дози. Слід тимчасово призупинити або повністю припинити застосовування ІМФІНЗІ залежно від ступеня тяжкості побічної реакції (див. розділ «Спосіб застосування і дози»).

У клінічних дослідженнях за участю 1889 пацієнтів із різними онкологічними захворюваннями, які отримували ІМФІНЗІ (див. розділ «Побічні реакції»), діарея або коліт виникали у 18 % пацієнтів, зокрема імуноопосередкований коліт 3-го (1%) і 4-го (0,1%) ступенів тяжкості. Медіана часу до початку захворювання становила 1,4 місяця (діапазон від 1 дня до 14 місяців). Діарея або коліт призвели до припинення застосування ІМФІНЗІ в 0,4% із 1889 пацієнтів. Діарею або коліт вдалося повністю вилікувати у 78% пацієнтів. Потребували застосування системних кортикостероїдів 1,9% пацієнтів, кортикостероїдів у високих дозах – 1% пацієнтів, а введення інших імуносупресорів (наприклад інфліксимабу, мікофенолату) – 0,1% пацієнтів.

Імуноопосередковані ендокринопатії

Лікарський засіб ІМФІНЗІ може спричинити імуноопосередковані ендокринопатії, зокрема дисфункцію щитовидної залози, недостатність надниркових залоз, цукровий діабет 1 типу та гіпофізит/гіпопітуїтаризм.

Порушення функції щитовидної залози. Необхідно контролювати функцію щитовидної залози перед і періодично під час лікування лікарським засобом ІМФІНЗІ. При наявності клінічних показань призначають замісну гормональну терапію або медикаментозне лікування гіпертиреозу. Слід продовжувати застосування ІМФІНЗІ при гіпотиреозі та тимчасово призупинити при гіпертиреозі залежно від ступеня тяжкості (див. розділ «Спосіб застосування і дози»).

У клінічних дослідженнях за участю 1889 пацієнтів, які отримували ІМФІНЗІ (див. розділ «Побічні реакції»), гіпотиреоз виникав у 11%, а гіпертиреоз — у 7% пацієнтів. Тиреоїдит виникав у 0,9% пацієнтів, зокрема тиреоїдит 3-го ступеня тяжкості (<0,1%). У 25% пацієнтів гіпотиреозу передував тиреоїдит або гіпертиреоз.

Недостатність надниркових залоз. Необхідно контролювати появу в пацієнтів симптомів недостатності надниркових залоз. При недостатності надниркових залоз ≥2-го ступеня тяжкості призначають преднізолон в дозі 1–2 мг/кг/добу (або еквівалентні дози інших кортикостероїдних препаратів) з подальшим зменшенням дози кортикостероїду та проведенням замісної гормональної терапії за наявності клінічних показань. Слід тимчасово призупинити застосування ІМФІНЗІ залежно від ступеня тяжкості побічної реакції (див. розділ «Спосіб застосування і дози»).

У клінічних дослідженнях за участю 1889 пацієнтів, які отримували ІМФІНЗІ, недостатність надниркових залоз спостерігалася в 0,7% пацієнтів, зокрема надниркова недостатність 3-го ступеня тяжкості (<0,1%). 0,4% пацієнтів потребували застосування системних кортикостероїдів, зокрема 0,1% – у високих дозах.

Цукровий діабет 1 типу. Необхідно спостерігати за станом пацієнта щодо появи гіперглікемії або інших симптомів цукрового діабету. При наявності клінічних показань розпочинають лікування інсуліном. Слід тимчасово призупинити застосування ІМФІНЗІ залежно від ступеня тяжкості побічної реакції (див. розділ «Спосіб застосування і дози»).

У клінічних дослідженнях за участю 1889 пацієнтів, які отримували ІМФІНЗІ, цукровий діабет 1 типу спостерігався в <0,1% пацієнтів. Медіана часу до початку захворювання становила 1,4 місяця.

Гіпофізит. При гіпофізиті ≥2-го ступеня тяжкості вводять преднізолон в дозі 1–2 мг/кг/добу (або еквівалентні дози інших кортикостероїдних препаратів) з подальшим зменшенням дози кортикостероїду та проведенням замісної гормональної терапії за наявності клінічних показань. Слід тимчасово призупинити застосування ІМФІНЗІ залежно від ступеня тяжкості побічної реакції (див. розділ «Спосіб застосування і дози»).

Гіпопітуїтаризм, що призводив до недостатності надниркових залоз та нецукрового діабету, спостерігався в <0,1% з 1889 пацієнтів, які отримували ІМФІНЗІ в клінічних дослідженнях.

Імуноопосередкований нефрит

Лікарський засіб ІМФІНЗІ може спричинити імуноопосередкований нефрит, тобто підтверджене порушення функції нирок, що потребує застосування кортикостероїдів. Є повідомлення про летальні випадки.

Необхідно обстежувати пацієнтів на наявність порушень функцій нирок перед і періодично під час лікування лікарським засобом  ІМФІНЗІ. Призначають преднізолон в дозі 1–2 мг/кг/добу (або еквівалентні дози інших кортикостероїдних препаратів) при нефриті середнього (2-го) або тяжкого (3–4-го) ступеня з подальшим зменшенням дози. Слід тимчасово призупинити або повністю припинити застосування ІМФІНЗІ залежно від ступеня тяжкості побічної реакції (див. розділ «Спосіб застосування і дози»).

У клінічних дослідженнях за участю 1889 пацієнтів із різними онкологічними захворюваннями, які отримували ІМФІНЗІ (див. розділ «Побічні реакції»), нефрит (цей термін включав підвищення рівня креатиніну або сечовини, гостре ураження нирок, ниркову недостатність, зниження швидкості клубочкової фільтрації, тубулоінтерстиціальний нефрит, зниження кліренсу креатиніну, гломерулонефрит і нефрит) виникав у 6,3% пацієнтів, зокрема імуноопосередкований нефрит 3-го (1,1%), 4-го (0,2%) і 5-го (0,1%) ступенів тяжкості. Медіана часу до початку захворювання становила 2 місяці (діапазон від 1 дня до 14,2 місяця). 0,3% із 1889 пацієнтів припинили застосування лікарського засобу ІМФІНЗІ. Нефрит був вилікуваний у 50 % пацієнтів. Застосування системних кортикостероїдів потребували 0,6% пацієнтів, кортикостероїдів у високих дозах – 0,4% пацієнтів.

Імуноопосередковані дерматологічні реакції

Лікарський засіб ІМФІНЗІ може спричинити імуноопосередковані шкірні висипання; при застосуванні інших лікарських засобів цього класу виникали бульозний дерматит, синдром Стівенса — Джонсона (ССД) / токсичний епідермальний некроліз (ТЕН) (див. розділ «Особливості застосування. Інші імуноопосередковані побічні реакції»).

Необхідно контролювати появу висипань. Призначають преднізолон в дозі 1–2 мг/кг/добу (або еквівалентні дози інших кортикостероїдних препаратів) при висипаннях чи дерматиті середньої (2-го ступеня) тяжкості, що наявні більше 1-го тижня, або при висипаннях чи дерматиті тяжкого (3–4-го) ступеня з подальшим зменшенням дози. Слід тимчасово призупинити або повністю припинити застосування ІМФІНЗІ залежно від ступеня тяжкості побічної реакції (див. розділ «Спосіб застосування і дози»).

У клінічних дослідженнях за участю 1889 пацієнтів із різними онкологічними захворюваннями, які отримували ІМФІНЗІ (див. розділ «Побічні реакції»), спостерігалися висипання або дерматит у 26% пацієнтів, а вітиліго – в 0,4% пацієнтів. Висипання або дерматит призвели до припинення застосування ІМФІНЗІ в 0,1% з 1889 пацієнтів. Висипання повністю пройшли у 62% пацієнтів. Застосування системних кортикостероїдів потребували 2% пацієнтів, зокрема 1% пацієнтів отримували кортикостероїди у високих дозах.

Інші імуноопосередковані побічні реакції

Лікарський засіб ІМФІНЗІ може спричинити тяжкі та смертельні імуноопосередковані побічні реакції, які можуть вражати будь-яку систему органів. Хоча зазвичай імуноопосередковані реакції проявляються під час терапії лікарським засобом ІМФІНЗІ, вони також можуть виникати після припинення застосування ІМФІНЗІ.

При підозрі на імуноопосередковані побічні реакції 2-го ступеня тяжкості слід виключити інші можливі причини та призначити кортикостероїди за умови наявності клінічних показань. При тяжких (3–4-го ступенів) побічних реакціях вводять преднізолон у дозі 1–4 мг/кг/добу (або еквівалентні дози інших кортикостероїдних препаратів) з подальшим зменшенням дози. Потрібно тимчасово призупинити або повністю припинити застосування ІМФІНЗІ залежно від ступеня тяжкості побічної реакції (див. розділ «Спосіб застосування і дози»). Якщо в поєднанні з іншими імуноопосередкованими побічними реакціями виникає увеїт, необхідно перевірити пацієнта на наявність синдрому Фогта — Коянагі — Харада, який реєструвався при застосуванні інших лікарських засобів цього класу і який може потребувати лікування системними стероїдами для зменшення ризику необоротної втрати зору.

У 1889 пацієнтів, які отримували ІМФІНЗІ, з частотою менше 1% виникали такі клінічно значущі імуноопосередковані побічні реакції: асептичний менінгіт, гемолітична анемія, імунна тромбоцитопенічна пурпура, міокардит, міозит і токсичні запальні ураження очей, зокрема увеїт і кератит (див. розділ «Побічні реакції»). У пацієнтів, які отримували ІМФІНЗІ під час клінічних досліджень, результати яких не увійшли до набору об’єднаних даних, тяжка міастенія виникала з частотою менше 0,1%. При застосуванні інших лікарських засобів цього класу повідомлялося про такі клінічно значущі імуноопосередковані побічні реакції: бульозний дерматит, синдром Стівенса  — Джонсона (ССД) / токсичний епідермальний некроліз (ТЕН), панкреатит, синдром системної запальної відповіді, рабдоміоліз, гістіоцитарний некротизуючий лімфаденіт, васкуліт, гемолітична анемія, ірит, енцефаліт, парези лицевого та відвідного нервів, демієлінізація нервів, ревматична поліміалгія, аутоімунна нейропатія, синдром Гієна — Барре та синдром Фогта — Коянагі — Харада.

Інфекційні захворювання

Лікарський засіб ІМФІНЗІ може призвести до розвитку тяжких інфекційних захворювань, зокрема летальних.

Необхідно спостерігати за станом пацієнтів щодо виникнення симптомів інфекції. При інфекційних захворюваннях ≥3-го ступеня тяжкості слід тимчасово призупинити застосування ІМФІНЗІ та продовжувати терапію тільки після стабілізації клінічного стану пацієнта (див. розділ «Спосіб застосування і дози»).

У клінічних дослідженнях за участю 1889 пацієнтів із різними онкологічними захворюваннями, які отримували ІМФІНЗІ (див. розділ «Побічні реакції»), інфекційні захворювання виникали в 43 % пацієнтів, зокрема 3-го (8%), 4-го (1,9%) і 5-го (1%) ступенів тяжкості. У групі пацієнтів із уротеліальною карциномою в дослідженні Study 1108 найчастішими інфекційними захворюваннями ≥3-го ступеня тяжкості були інфекції сечовивідних шляхів, які спостерігалися в 4% пацієнтів. У дослідженні PACIFIC найчастішим інфекційним захворюванням ≥3-го ступеня тяжкості була пневмонія, яка спостерігалася в 5% пацієнтів. Загальна частота інфекцій у пацієнтів, які лікувалися препаратом ІМФІНЗІ (56%), у дослідженні PACIFIC була вищою в порівнянні з пацієнтами з інших досліджень (38%), у яких променева терапія, як правило, не проводилася безпосередньо перед початком застосування ІМФІНЗІ.

Інфузійні реакції

Лікарський засіб ІМФІНЗІ може спричиняти тяжкі або небезпечні для життя інфузійні реакції.

Слід контролювати появу симптомів інфузійних реакцій. Необхідно тимчасово призупинити, зменшити швидкість введення або повністю припинити застосування ІМФІНЗІ залежно від ступеня тяжкості побічної реакції (див. розділ «Спосіб застосування і дози»). При появі інфузійних реакцій 1-го або 2-го ступеня тяжкості потрібно розглянути можливість проведення медикаментозної підготовки пацієнта з подальшим введенням дози ІМФІНЗІ.

У клінічних дослідженнях, що включали 1889 пацієнтів із різними онкологічними захворюваннями (див. розділ «Побічні реакції»), інфузійні реакції спостерігалися в 2,2% пацієнтів, зокрема 3-го ступеня тяжкості (у 0,3% пацієнтів).

Ембріофетальна токсичність

З огляду на механізм дії та дані досліджень на тваринах, лікарський засіб ІМФІНЗІ може шкідливо впливати на розвиток плода, якщо вагітна жінка буде його застосовувати. У дослідженнях репродуктивної функції на тваринах введення дурвалумабу яванським макакам від початку органогенезу до пологів включно призводило до збільшення частоти передчасних пологів, загибелі плода та смерті недоношених новонароджених. Слід обов’язково проконсультувати вагітних щодо потенційного ризику для плода. Жінкам репродуктивного віку рекомендується використовувати ефективні методи контрацепції під час лікування ІМФІНЗІ та принаймні протягом 3 місяців після отримання останньої дози цього лікарського засобу (див. розділ «Застосування в особливих групах пацієнтів»).

Пацієнти літнього віку

Зі 182 пацієнтів з уротеліальною карциномою, які отримували лікування ІМФІНЗІ, 112 пацієнтів були віком ≥65 років, а 34 пацієнти — ≥75 років. Загальна частота відповіді на лікування у пацієнтів віком ≥65 років становила 15% (17/112), а в пацієнтів віком ≥75 років — 12% (4/34). Побічні реакції 3-го або 4-го ступеня тяжкості виникали в 38% (42/112) пацієнтів віком ≥65 років і в 35% (12/34) пацієнтів віком ≥75 років.

Із 476 пацієнтів, які отримували лікування ІМФІНЗІ в дослідженні PACIFIC, 45% були віком ≥65 років, а 7,6% — ≥75 років. Загалом, не було виявлено відмінностей у безпеці чи ефективності терапії між пацієнтами віком ≥65 років і молодшими пацієнтами. У дослідженні PACIFIC не було достатньої кількості пацієнтів віком ≥75 років, щоб можна було оцінити, чи по-іншому вони відповідають на терапію в порівнянні з молодшими пацієнтами.

Застосування у період вагітності або годування груддю.  

Вагітність

Короткий опис ризику

З огляду на механізм дії та дані досліджень на тваринах, лікарський засіб ІМФІНЗІ може шкідливо впливати на розвиток плода, якщо вагітна жінка буде його застосовувати (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Дані про застосування лікарського засобу ІМФІНЗІ вагітними жінками відсутні.

У дослідженнях репродуктивної функції на тваринах введення дурвалумабу вагітним яванським макакам від моменту підтвердження вагітності до пологів включно призводило до збільшення частоти передчасних пологів, загибелі плода та смерті недоношених новонароджених (див. підпункт «Дані»). Відомо, що людський імуноглобулін G1 (IgG1) проходить плацентарний бар’єр, тому дурвалумаб може потрапляти від вагітної до плода, що розвивається. Слід обов’язково повідомити вагітних жінок про потенційні ризики для плода.

У загальній популяції США при клінічно підтверджених вагітностях прогнозований ризик виникнення тяжких вроджених вад розвитку та викиднів становить 2–4% і 15–20% відповідно.

Дані

Дані досліджень на тваринах

Як повідомляється в публікаціях, сигнальний шлях PD-1/PD-L1 відіграє головну роль у збереженні вагітності, оскільки підтримує імунологічну толерантність вагітної до плода. У мишей на алогенних моделях вагітності було показано, що порушення сигнального шляху PD-L1 призводить до збільшення частоти загибелі плода. Вплив дурвалумабу на пренатальний і постнатальний розвиток оцінювали в дослідженнях репродуктивної функції на яванських макаках. Дурвалумаб вводили від моменту підтвердження вагітності до пологів включно, при цьому концентрації препарату в плазмі крові були приблизно в 6–20 разів вищими, ніж при введенні рекомендованої клінічної дози 10 мг/кг (визначалися за площею під фармакокінетичною кривою, що описує залежність «концентрація–час» (AUC)). Введення дурвалумабу призводило до передчасних пологів, втрати плода (аборт і мертвонародження) та збільшення смертності новонароджених. Дурвалумаб виявлявся в плазмі крові немовлят у 1-й день післяпологового періоду, а це означає, що дурвалумаб може проходити крізь плаценту. Зважаючи на механізм дії препарату, вплив дурвалумабу на плід може збільшувати ризик розвитку імуноопосередкованих розладів або порушувати нормальну імунну відповідь і спричиняти імуноопосередковані розлади, які відмічалися в мишей із заблокованими генами синтезу PD-1.

Жінки, які годують груддю

Короткий опис ризику

Дотепер немає інформації про наявність дурвалумабу в грудному молоці людини, про його вплив на немовлят, що знаходяться на грудному вигодовуванні, або про вплив на вироблення молока. Людські IgG1 виділяються в грудне молоко людини. Дурвалумаб виявлявся в молоці яванських макак, що годували груддю, та був пов’язаний із передчасною смертю новонароджених (див. підпункт «Дані»).

Через потенційний ризик виникнення побічних реакцій у немовлят, що знаходяться на грудному вигодовуванні, жінкам слід порадити не годувати груддю під час терапії ІМФІНЗІ та принаймні протягом 3 місяців після отримання останньої дози цього лікарського засобу.

Дані

У яванських макак, які годували груддю, після введення дурвалумабу від моменту підтвердження вагітності до пологів включно, його концентрація в грудному молоці становила 0,15% від концентрації в плазмі крові матері; при цьому концентрації препарату в плазмі були приблизно в 6–20 разів вищими, ніж при введенні рекомендованої клінічної дози 10 мг/кг (за AUC). Введення дурвалумабу призводило до передчасної смерті новонароджених.

Чоловіки та жінки репродуктивного віку

Контрацепція

Жінки

З огляду на механізм дії та дані досліджень на тваринах, лікарський засіб ІМФІНЗІ може шкідливо впливати на розвиток плода, якщо вагітна жінка буде його застосовувати (див. розділ «Вагітність»). Жінкам репродуктивного віку рекомендується використовувати ефективні методи контрацепції під час терапії ІМФІНЗІ та принаймні протягом 3 місяців після отримання останньої дози цього лікарського засобу.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

З огляду на фармакодинамічні властивості, малоймовірно, що дурвалумаб вплине на здатність керувати автотранспортом або іншими механізмами. Однак у разі виникнення побічних реакцій, що впливають на здатність до концентрації та на швидкість реакції, пацієнтам  слід порадити дотримуватися обережності під час керування автотранспортом або іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Рекомендовані дози для лікування уротеліальної карциноми

Рекомендована доза лікарського засобу ІМФІНЗІ  — 10 мг/кг, яку вводять у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 60 хвилин кожні 2 тижні до прогресування захворювання або до появи ознак неприйнятної токсичності.

Рекомендовані дози для лікування НДРЛ

Рекомендована доза лікарського засобу ІМФІНЗІ  — 10 мг/кг, яку вводять у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 60 хвилин кожні 2 тижні до прогресування захворювання або до появи ознак неприйнятної токсичності, але не довше 12 місяців.

Коригування дози при виникненні побічних реакцій

Не рекомендується знижувати дозу лікарського засобу. Слід тимчасово призупинити або повністю припинити застосування лікарського засобу ІМФІНЗІ, щоб усунути побічні реакції, як описано в таблиці 3.

Таблиця 3

Рекомендовані коригування дози при виникненні побічних реакцій

Побічна реакція	Тяжкість1	Коригування дози
Пневмоніт (див. розділ «Особливості застосування»)	2-го ступеня	Призупинити введення лікарського засобу, поки ступінь тяжкості не стане 1-м або поки ця побічна реакція не пройде, при цьому доза кортикостероїдів не повинна перевищувати 10 мг преднізолону на добу (або еквівалентних доз інших кортикостероїдних препаратів).
	3-го або 4-го ступеня	Остаточно припинити застосування лікарського засобу.
	Рівні АЛТ або АСТ перевищують ВМН більш ніж у 3, але не більш ніж у 8 разів або рівень загального білірубіну перевищує ВМН більш ніж у 1,5, але не більш ніж у 5 разів	Призупинити введення лікарського засобу, поки ступінь тяжкості не стане 1-м або поки ця побічна реакція не пройде, при цьому доза кортикостероїдів не повинна перевищувати 10 мг преднізолону на добу (або еквівалентних доз інших кортикостероїдних препаратів).
Гепатит (див. розділ «Особливості застосування»)	Рівні АЛТ або АСТ перевищують ВМН більш ніж у 8 разів або рівень загального білірубіну перевищує ВМН більш ніж у 5 разів, або рівні АЛТ або АСТ перевищують ВМН більш ніж у 3 рази, тоді як рівень загального білірубіну перевищує ВМН більш ніж у 2 рази без будь-яких інших причин	Остаточно припинити застосування лікарського засобу.
Коліт або діарея (див. розділ «Особливості застосування»)	2-го ступеня	Призупинити введення лікарського засобу, поки ступінь тяжкості не стане 1-м або поки ця побічна реакція не пройде, при цьому доза кортикостероїдів не повинна перевищувати 10 мг преднізолону на добу (або еквівалентних доз інших кортикостероїдних препаратів).
	3-го або 4-го ступеня	Остаточно припинити застосування лікарського засобу.
Гіпертиреоз (див. розділ «Особливості застосування»)	2–4-го ступеня	Тимчасово призупинити застосування лікарського засобу до стабілізації клінічного стану.
Недостатність надниркових залоз або гіпофізит/ гіпопітуїтаризм (див. розділ «Особливості застосування»)	2–4-го ступеня	Тимчасово призупинити  застосування лікарського засобу до стабілізації клінічного стану.
Цукровий діабет 1 типу (див. розділ «Особливості застосування»)	2–4-го ступеня	Тимчасово призупинити  застосування лікарського засобу до стабілізації клінічного стану.
Нефрит (див. розділ «Особливості застосування»)	Рівень креатиніну перевищує ВМН у 1,5–3 рази	Призупинити введення лікарського засобу, поки ступінь тяжкості не стане 1-м або поки ця побічна реакція не пройде, при цьому доза кортикостероїдів не повинна перевищувати 10 мг преднізолону на добу (або еквівалентних доз інших кортикостероїдних препаратів).
	Рівень креатиніну перевищує ВМН більш ніж у 3 рази	Остаточно припинити застосування лікарського засобу.
Висипання або дерматит (див. розділ «Особливості застосування»)	2-го ступеня довше 1 тижня або 3-го ступеня	Призупинити введення лікарського засобу, поки ступінь тяжкості не стане 1-м або ця побічна реакція не пройде, при цьому доза кортикостероїдів не повинна перевищувати 10 мг преднізолону на добу (або еквівалентних доз інших кортикостероїдних препаратів).
	4-го ступеня	Остаточно припиніть застосування лікарського засобу.
Інфекційні захворювання (див. розділ «Особливості застосування»)	3-го або 4-го ступеня	Тимчасово призупинити застосування лікарського засобу до стабілізації клінічного стану.
Інфузійні реакції (див. розділ «Особливості застосування»)	1-го або 2-го ступеня	Призупинити введення або зменшити швидкість інфузії.
	3-го або 4-го ступеня	Остаточно припинити застосування лікарського засобу.
Інші імуноопосередковані побічні реакції (див. розділ «Особливості застосування»)	3-го ступеня	Призупинити введення лікарського засобу, поки ступінь тяжкості не стане 1-м або поки ця побічна реакція не пройде, при цьому доза кортикостероїдів не повинна перевищувати 10 мг преднізолону на добу (або еквівалентних доз інших кортикостероїдних препаратів).2
	4-го ступеня	Остаточно припинити застосування лікарського засобу.
Персистуюча побічна реакція 2-го або 3-го ступеня тяжкості (окрім ендокринопатій)	Побічна реакція 2–3-го ступеня тяжкості, яка не покращується до 0–1-го ступеня протягом 12 тижнів після введення останньої дози ІМФІНЗІ	Остаточно припинити застосування лікарського засобу.
Неможливість знизити дозу кортикостероїдів	Неможливо зменшити дозу преднізолону до ≤10 мг на добу (або до еквівалентних доз інших кортикостероїдних препаратів) протягом 12 тижнів після введення останньої дози ІМФІНЗІ	Остаточно припинити застосування лікарського засобу.
Рецидивуюча побічна реакція 3–4-го ступеня тяжкості	Рецидивуюча побічна реакція 3–4-го ступеня (тяжка або небезпечна для життя)	Остаточно припинити застосування лікарського засобу.

¹Загальні термінологічні критерії для побічних реакцій (СТСАЕ) Національного інституту онкології (NCI) США, версія 4.03.

АЛТ – аланінамінотрансфераза; АСТ – аспартатамінотрансфераза; ВМН – верхня межа норми.

² Якщо тяжкість побічної реакції у вигляді тяжкої міастенії не зменшиться до ступеня ≤1 протягом 30 днів або якщо будуть спостерігатися ознаки дихальної та/або вегетативної недостатності, застосування лікарського засобу ІМФІНЗІ потрібно припинити остаточно.

Приготування та введення розчину

Приготування

3. Перед введенням візуально перевірте лікарський засіб на наявність механічних включень і зміни кольору, якщо розчин і упаковка дозволяють це зробити. Утилізуйте флакон, якщо розчин мутний або змінив колір, або в ньому помітні видимі частки.

4. Не струшуйте флакон.

5. Наберіть із флакона(-ів) необхідний об’єм лікарського засобу ІМФІНЗІ та додайте його у ємність для внутрішньовенних інфузій, що містить 0,9% розчин хлориду натрію або 5% розчин декстрози. Змішайте отриманий розведений розчин шляхом обережного перевертання ємності. Не струшуйте цей розчин. Остаточна концентрація розведеного розчину повинна бути від 1 мг/мл до 15 мг/мл.

6. Утилізуйте частково використані або порожні флакони з-під лікарського засобу ІМФІНЗІ.

Зберігання розчину для інфузій

7. ІМФІНЗІ не містить консервантів.

8. Розчин для інфузій потрібно вводити відразу після приготування. Якщо розчин для інфузій не буде вводитися відразу та його потрібно зберігати, то загальний час від моменту відкриття флакона до початку введення не повинен перевищувати:

• 24 годин у разі зберігання у холодильнику при температурі від 2 до 8 °C;

• 8 годин у разі зберігання при кімнатній температурі до 25 °C.

9. Не заморожувати.

10. Не струшувати.

Введення

11. Розчин для інфузій вводять внутрішньовенно протягом 60 хвилин через інфузійну систему, що містить стерильний фільтр із діаметром пор 0,2 або 0,22 мкм для зв’язування низькомолекулярних білків.

12. Не можна вводити інші лікарські засоби через ту саму інфузійну систему.

Діти.

Дотепер не встановлено безпеку й ефективність застосування ІМФІНЗІ у дітей.

Передозування.

Інформація про передозування лікарським засобом ІМФІНЗІ відсутня.

Побічні реакції.

Наведені нижче побічні реакції детальніше описані в розділі «Особливості застосування» цієї інструкції для медичного застосування.

13. Імуноопосередкований пневмоніт.

14. Імуноопосередкований гепатит.

15. Імуноопосередкований коліт.

16. Імуноопосередковані ендокринопатії.

17. Імуноопосередкований нефрит.

18. Імуноопосередковані дерматологічні реакції.

19. Інші імуноопосередковані побічні реакції.

20. Інфекційні захворювання.

21. Інфузійні реакції.

Досвід застосування в клінічних дослідженнях

Оскільки клінічні дослідження проводяться в різних умовах, то частоту побічних реакцій в клінічних дослідженнях конкретного лікарського засобу не можна безпосередньо порівняти з частотою  виникнення побічних реакцій в клінічних дослідженнях інших лікарських засобів, тому отримані показники можуть не відображати реальну частоту побічних реакцій, що спостерігається в клінічній практиці.

Дані, описані в розділі «Особливості застосування», відображають застосування лікарського засобу ІМФІНЗІ в 1889 пацієнтів із дослідження PACIFIC (рандомізоване, плацебо-контрольоване дослідження, що включало 475 пацієнтів із НДРЛ III стадії), дослідження Study 1108 (відкрите, неконтрольоване, багатокогортне дослідження, що включало 191 пацієнта з уротеліальною карциномою та 779 пацієнтів із різними іншими солідними пухлинами) та з додаткового відкритого неконтрольованого дослідження, що включало 444 пацієнти з метастатичним раком легень, для лікування якого дурвалумаб поки що не зареєстрований. У всіх цих дослідженнях лікарський засіб ІМФІНЗІ вводили в дозі 10 мг/кг внутрішньовенно кожні 2 тижні. Із 1889 пацієнтів 38% лікувалися протягом ≥6 місяців, а 18% — протягом ≥12 місяців.

Дані, описані в цьому розділі, відображають вплив лікарського засобу ІМФІНЗІ на пацієнтів із місцевопоширеною або метастатичною уротеліальною карциномою, які брали участь у дослідженні Study 1108, та на пацієнтів із III стадією НДРЛ, які брали участь у дослідженні PACIFIC.

Уротеліальна карцинома

Дані про безпеку, описані в таблиці 4, відображають застосування ІМФІНЗІ у 182 пацієнтів із місцевопоширеною або метастатичною уротеліальною карциномою у дослідженні Study 1108, у яких захворювання прогресувало під час або після отримання одного стандартного курсу хіміотерапії на основі препаратів платини. Пацієнти отримували ІМФІНЗІ в дозі 10 мг/кг внутрішньовенно кожні 2 тижні (див. розділ «Фармакодинаміка». Клінічні дослідження). Медіана тривалості терапії становила 2,3 місяця (діапазон від 1 дня до 12,1 місяця).

Тридцять один відсоток (31%) пацієнтів тимчасово або повністю припинили застосування препарату через побічні реакції. Найчастішими (>2%) причинами були ураження печінки (4,9%), інфекції сечовивідних шляхів (3,3%), гостре пошкодження нирок (3,3%) і м’язово-скелетний біль (2,7%).

Найпоширенішими побічними реакціями (≥15%) були втома (39%), м’язово-скелетний біль (24%), запор (21%), зниження апетиту (19%), нудота (16%), периферичні набряки (15%) та інфекції сечовивідних шляхів (15%). Найчастішими побічними реакціями 3-го або 4-го ступеня тяжкості (≥3%) були втома, інфекції сечовивідних шляхів, м’язово-скелетний біль, біль у животі, зневоднення та загальне погіршення стану здоров’я.

Вісім пацієнтів (4,4%), які отримували лікарський засіб ІМФІНЗІ, мали побічні реакції 5-го ступеня тяжкості: зупинку серця та дихання, загальне погіршення стану здоров’я, сепсис, кишкову непрохідність, пневмоніт або імуноопосередкований гепатит. Крім того, ще в трьох пацієнтів на момент смерті були інфекційні ускладнення й ознаки прогресування основного захворювання. 3,3% пацієнтів припинили застосовувати ІМФІНЗІ через побічні реакції. Серйозні побічні реакції виникли у 46% пацієнтів. Найчастішими серйозними побічними реакціями (>2%) були гостре ураження нирок (4,9%), інфекції сечовивідних шляхів (4,4%), м’язово-скелетний біль (4,4%), ураження печінки (3,3%), загальне погіршення стану здоров’я (3,3%), сепсис, біль у животі та гіпертермія/лихоманка, пов’язана з перебігом онкологічного захворювання (частота кожної реакції 2,7%).

У таблиці 4 узагальнено побічні реакції, що виникали в ≥10% пацієнтів, тоді як у таблиці 5 узагальнено відхилення (3–4-го ступеня) від норми лабораторних показників, що відмічалися у ≥1% пацієнтів, які отримували ІМФІНЗІ в групі лікування уротеліальної карциноми в дослідженні Study 1108.

Таблиця 4

Побічні реакції, що виникали в ≥10% пацієнтів із групи лікування уротеліальної карциноми в дослідженні Study 1108

Побічна реакція	ІМФІНЗІ N = 182
	Будь-якого ступеня	3–4-го ступеня
	(%)	(%)
З боку шлунково-кишкового тракту
Запор	21	1
Нудота	16	2
Біль у животі1	14	3
Діарея/коліт	13	1
Загальні розлади та реакції в місці введення лікарського засобу
Втома2	39	6
Периферичний набряк3	15	2
Гіпертермія/лихоманка, пов’язана з перебігом онкологічного захворювання	14	1
Інфекції
Інфекції сечовивідних шляхів4	15	4
З боку метаболізму та харчування
Зниження апетиту/гіпофагія	19	1
З боку скелетно-м’язової та сполучної тканини
М’язово-скелетний біль5	24	4
З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння
Задишка/ задишка при фізичному навантаженні	13	2
Кашель/продуктивний кашель	10	0
З боку шкіри і підшкірних тканин
Висипання6	11	1

¹Включає біль у верхній частині живота, внизу живота та біль у боці.

²Включає астенію, сонливість і загальну слабкість.

³Включає набряк, обмежений набряк, периферичний набряк, лімфедему, периферичний набряк, набряк мошонки та набряклість мошонки.

⁴Включає цистит, кандидурію та уросепсис.

⁵Включає біль у спині, м’язово-скелетний біль у грудній клітці, м’язово-скелетний біль і дискомфорт, міалгію та біль у шиї.

⁶Включає дерматит, акнеформний дерматит, псоріазоподібний дерматит, псоріаз, макуло-папульозні висипання, сверблячі висипання, папульозні висипання, пустульозні висипання, токсичне ураження шкіри, екзему, еритему, поліморфну еритему, еритематозні висипання, акне та плоский лишай.

Таблиця 5

Відхилення (3–4-го ступеня) від норми лабораторних показників, що в порівнянні з вихідним рівнем погіршилися в ≥1% пацієнтів із групи лікування уротеліальної карциноми в дослідженні Study 1108

Відхилення лабораторних показників від норми	3–4-го ступеня, %
Гіпонатріємія	12
Лімфопенія	11
Анемія	8
Підвищення рівня лужної фосфатази	4
Гіпермагніємія	4
Гіперкальціємія	3
Гіперглікемія	3
Підвищення рівня АСТ	2
Підвищення рівня АЛТ	1
Гіпербілірубінемія	1
Підвищення рівня креатиніну	1
Нейтропенія	1
Гіперкаліємія	1
Гіпокаліємія	1
Гіпоальбумінемія	1

Недрібноклітинний рак легень

Безпеку застосування ІМФІНЗІ пацієнтам із III стадією НДРЛ, які пройшли дефінітивну хіміопроменеву терапію протягом 42 днів перед початком дослідження лікарського засобу, оцінювали в багатоцентровому, рандомізованому, подвійно сліпому, плацебо-контрольованому дослідженні PACIFIC. Всього 475 пацієнтів отримували ІМФІНЗІ в дозі 10 мг/кг внутрішньовенно кожні 2 тижні. У це дослідження не включали пацієнтів із прогресуванням захворювання після хіміопроменевої терапії, з активним або перенесеним протягом 2 років перед початком дослідження аутоімунним захворюванням або із захворюваннями, які потребували терапії системними імуносупресорами (див. розділ «Фармакодинаміка». Клінічні дослідження).

Характеристики вибірки пацієнтів були такими: середній вік — 64 роки (діапазон від 23 до 90 років), 45% — віком ≥65 років, 70% — чоловіки, 69% — представники європеоїдної раси, 27% — азіати, 75% — колишні курці, 16 % — активні курці, 51% мали 1 бал за шкалою ВООЗ для оцінки загального стану. Усі пацієнти пройшли дефінітивну променеву терапію згідно з протоколом, 92 % з них отримали загальну дозу опромінення від 54 до 66 Гр. Медіана тривалості лікування лікарським засобом ІМФІНЗІ становила 10 місяців (діапазон 0,2–12,6).

15 % пацієнтів припинили застосовувати ІМФІНЗІ через побічні реакції. Найчастішими побічними реакціями, що призводили до припинення терапії лікарським засобом ІМФІНЗІ, були пневмоніт або радіаційний пневмоніт — у 6% пацієнтів. Серйозні побічні реакції виникли у 29% пацієнтів, що отримували ІМФІНЗІ. Найчастішими серйозними побічними реакціями, які відмічалися щонайменше у 2% пацієнтів, були пневмоніт або радіаційний пневмоніт (7%) і пневмонія (6%). Пневмоніт/радіаційний пневмоніт і пневмонія з летальним наслідком були зареєстровані в <2% пацієнтів, і ця частота була схожою в усіх групах дослідження. Найчастішими побічними реакціями (виникали в ≥20% пацієнтів) були кашель, втома, пневмоніт або радіаційний пневмоніт, інфекції верхніх дихальних шляхів, задишка та висипання.

У таблиці 6 узагальнено побічні реакції, що виникали щонайменше в 10% пацієнтів, які отримували ІМФІНЗІ.

Таблиця 6

Побічні реакції, що виникали в ≥10 % пацієнтів, які брали участь у дослідженні PACIFIC

Побічна реакція	ІМФІНЗІ		Плацебо1
	N = 475		N = 234
	Будь-якого ступеня (%)	3–4-го ступеня (%)	Будь-якого ступеня (%)	3–4-го ступеня (%)
З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння
Кашель/ продуктивний кашель	40	0,6	30	0,4
Пневмоніт2/ радіаційний пневмоніт	34	3,4	25	3,0
Задишка3	25	1,5	25	2,6
З боку шлунково-кишкового тракту
Діарея	18	0,6	19	1,3
Біль у животі4	10	0,4	6	0,4
З боку ендокринної системи
Гіпотиреоз5	12	0,2	1,7	0
З боку шкіри і підшкірних тканин
Висипання6	23	0,6	12	0
Свербіж7	12	0	6	0
Загальні розлади
Втома8	34	0,8	32	1,3
Лихоманка	15	0,2	9	0
Інфекції
Інфекції верхніх дихальних шляхів9	26	0,4	19	0
Пневмонія10	17	7	12	6

¹Дизайн дослідження PACIFIC не розрахований на те, щоб продемонструвати статистично значущу різницю в частоті будь-яких конкретних побічних реакцій, перелічених у таблиці 4, що виникали при застосуванні ІМФІНЗІ, в порівнянні з групою плацебо.

²Включає гостру інтерстиціальну пневмонію, інтерстиціальне захворювання легень, пневмоніт, фіброз легень.

³Включає задишку та задишку при фізичному навантаженні.

⁴Включає біль у животі, біль внизу живота, біль у верхній частині живота та біль у боці.

⁵Включає аутоімунний гіпотиреоз і гіпотиреоз.

⁶Включає еритематозні, генералізовані, макулярні, макуло-папульозні, папульозні, сверблячі, пустульозні висипання, еритему, екзему, висипання та дерматит.

⁷Включає генералізований і локальний свербіж.

⁸Включає астенію та втому.

⁹Включає ларингіт, назофарингіт, паратонзилярний абсцес, фарингіт, риніт, синусит, тонзиліт, трахеобронхіт та інфекцію верхніх дихальних шляхів.

¹⁰Включає інфекційні захворювання легень, пневмоцистну, аденовірусну, бактеріальну, цитомегаловірусну, гемофільну, клебсієльну, некротизуючу, пневмококову та стрептококову пневмонії.

Іншими побічними реакціями, що виникали менш ніж у 10% пацієнтів, які отримували препарат ІМФІНЗІ, були: дисфонія, дизурія, нічна пітливість, периферичні набряки та підвищена чутливість до інфекційних захворювань.

У таблиці 7 узагальнено відхилення від норми лабораторних показників, що відмічалися щонайменше в 20% пацієнтів, які отримували ІМФІНЗІ.

Таблиця 7

Відхилення від норми лабораторних показників, що в порівнянні з вихідним рівнем погіршилися в ≥20 % пацієнтів із дослідження PACIFIC

Відхилення лабораторних показників від норми	ІМФІНЗІ		Плацебо
	Будь-якого ступеня1 (%)2	3-го або 4-го ступеня (%)	Будь-якого ступеня1 (%)2	3-го або 4-го ступеня (%)
Біохімічний аналіз крові
Гіперглікемія	52	8	51	8
Гіпокальціємія	46	0,2	41	0
Підвищення рівня АЛТ	39	2,3	22	0,4
Підвищення рівня АСТ	36	2,8	21	0,4
Гіпонатріємія	33	3,6	30	3,1
Гіперкаліємія	32	1,1	29	1,8
Підвищення рівня гамма-глутамілтрансферази (ГГТ)	24	3,4	22	1,7
Загальний аналіз крові
Лімфопенія	43	17	39	18

¹Класифіковано згідно з Загальними термінологічними критеріями для побічних реакцій (СТСАЕ) Національного інституту онкології (NCI) США, версією 4.0.

²При кожній оцінці частоти враховували кількість пацієнтів, у яких були результати лабораторних аналізів, зроблених перед початком дослідження та принаймні один раз під час дослідження: у групі ІМФІНЗІ (діапазон: 464–470) і групі плацебо (діапазон: 224–228).

Імуногенність

Як і всі лікарські засоби білкового походження, ІМФІНЗІ може бути імуногенним. Виявлення процесу утворення антитіл  дуже залежить від чутливості та специфічності тест-систем. Крім того, на позитивний результат тесту на наявність антитіл (зокрема нейтралізуючих антитіл) можуть впливати певні фактори, такі як методика проведення аналізу, обробка зразків крові, терміни забору зразків, застосування супутніх лікарських засобів і наявні захворювання. Через це порівняння частки пацієнтів із наявністю антитіл до дурвалумабу та частки пацієнтів із антитілами до інших лікарських засобів може бути оманливим.

Із 1570 пацієнтів, включених у дослідження Study 1108, дослідження PACIFIC або додаткове відкрите дослідження, які отримували ІМФІНЗІ в дозі 10 мг/кг кожні 2 тижні та в яких перевіряли наявність антитіл до лікарського засобу (АЛЗ), у 45 (2,9%) пацієнтів тест на АЛЗ виявився позитивним. Найімовірніше, поява АЛЗ до дурвалумабу під час лікування не має клінічно значущого впливу на його фармакокінетичний профіль. Поки що кількості пацієнтів із АЛЗ недостатньо, щоб визначити, чи впливають АЛЗ на безпеку чи ефективність дурвалумабу.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Важливо повідомляти про підозрювані побічні реакції у післяреєстраційний період застосування лікарського засобу. Це дає змогу здійснювати безперервний моніторинг співвідношення користь/ризик застосування лікарського засобу. Спеціалісти у галузі охорони здоров’я зобов’язані повідомляти про будь-які випадки підозрюваних побічних реакцій через національну систему звітності.

Термін придатності.

Невідкритий флакон

36 місяців.

Умови зберігання.

Невідкритий флакон

Зберігати в холодильнику при температурі від 2 до 8 °C в оригінальній упаковці для захисту від дії світла. Не заморожувати. Не струшувати.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Розведений розчин

Розчин для інфузій потрібно вводити відразу після приготування. Якщо розчин для інфузій не буде вводитися відразу та його потрібно зберігати, то загальний час від моменту відкриття флакона до початку введення не повинен перевищувати:

• 24 години у разі зберігання у холодильнику при температурі від 2 до 8 °C;

• 8 годин у разі зберігання при кімнатній температурі до 25 °C.

Упаковка.

1 флакон (120 мг/2,4 мл) з пробкою та ковпачком «flip-off» у картонній коробці або 1 флакон (500 мг/10 мл) з пробкою та ковпачком «flip-off» у картонній коробці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

АстраЗенека АБ. Источник

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.