ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

МІДАЗОЛАМ  КАЛЦЕКС

(MIDAZOLAM KALCEKS)

Склад:

діюча речовина: midazolam;

1 мл розчину містить мідазоламу 5 мг;

допоміжні речовини: кислота хлористоводнева, натрію хлорид, натрію гідроксид, вода для ін’єкцій.

Лікарська форма. Розчин для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий безбарвний розчин.

Фармакотерапевтична група.

Снодійні та седативні препарати, похідні бензодіазепіну. Код АТХ N05С D08.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Мідазолам є похідним групи імідазобензодіазепінів. Вільна основа являє собою ліпофільну речовину і має низьку розчинність у воді.

Основний азот у положенні 2 імідазобензодіазепінового кільця дозволяє мідазоламу утворювати водорозчинні солі з кислотами, утворюючи стабільний і добре переносимий розчин для ін‘єкцій або інфузій.

Фармакологічна дія мідазоламу характеризується короткою тривалістю через швидке метаболічне перетворення протягом короткого періоду часу. Мідазолам володіє потужним заспокійливим і снодійним ефектом. Крім того, він володіє анксіолітичним, протисудомним і міорелаксуючим ефектом. Після внутрішньом‘язового або внутрішньовенного введення виникає короткочасна антероградна амнезія (пацієнт не пам’ятає про події, що відбувалися у період максимальної дії активної речовини).

Фармакокінетика.

Всмоктування після внутрішньом’язової ін’єкції

Мідазолам швидко і повністю всмоктується із м’язової тканини. Максимальна концентрація у плазмі (С_max) досягається протягом 30 хвилин. Абсолютна біодоступність після внутрішньом’язового введення становить понад 90 %.

Всмоктування після ректального введення

Мідазолам швидко всмоктується після ректального введення. С_max досягається протягом приблизно 30 хвилин. Абсолютна біодоступність становить приблизно 50 %.

Розподіл

Після внутрішньовенного введення мідазоламу на кривій «концентрація–час» у плазмі крові  (AUC) утворюються одна або дві окремі фази розподілу. Обсяг стаціонарного розподілу становить 0,7–1,2 л/кг. 96–98 % мідазоламу зв’язується з білками плазми крові, в основному з альбуміном. Мідазолам повільно і в невеликих кількостях потрапляє у спинномозкову рідину.

Встановлено, що мідазолам повільно проникає через плацентарний бар’єр і потрапляє у кровотік плоду людини. Мідазолам був виявлений у грудному молоці людини у невеликих кількостях.

Біотрансформація

Мідазолам майже повністю усувається шляхом біотрансформації. Було підраховано, що частка дози, що метаболізується через печінку, становить 30–60 %. Мідазолам гідроксилюється ізоферментом 3A4 цитохрому P450. Основним метаболітом у плазмі і в сечі є альфа-гідроксимідазолам. Концентрація альфа-гідроксимідазоламу в плазмі становить 12 % від початкової сполуки. Альфа-гідроксимідазолам є фармакологічно активним, але вносить мінімальний (близько 10 %) внесок в ефекти введеного внутрішньовенно мідазоламу.

Елімінація

У здорових добровольців період напіввиведення мідазоламу становить від 1,5 до 2,5 годин.

Кліренс із плазми становить від 300 до 500 мл/хв. Мідазолам в основному виводиться нирками (60–80 % введеної дози) у вигляді альфа-гідроксимідазоламу, кон’югованого із глюкуронідом. Менше 1 % дози виводиться у вигляді незміненої активної речовини в сечу. Період напіввиведення альфа-гідроксимідазоламу становить менше 1 години. Кінетика елімінації мідазоламу, введеного у вигляді внутрішньовенної інфузії, не відрізняється від такої при болюсній ін’єкції.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку

У дорослих віком від 60 років період напіввиведення може бути збільшений до чотирьох разів.

Педіатрична популяція

У той час як швидкість всмоктування мідазоламу, введеного ректально, однакова у дітей і у дорослих, біодоступність у дітей знижена (5–18 %). Порівняно з дорослими, період напіввиведення після внутрішньовенного і ректального введення коротший (1–1,5 години) у дітей віком від 3 до 10 років. Ця різниця відповідає підвищеному метаболічному кліренсу у дітей.

Новонароджені

У новонароджених період напіввиведення становить у середньому 6–12 годин, ймовірно, через незрілість печінки і зменшення кліренсу (див. розділ «Особливості застосування»).

Пацієнти з надмірною масою тіла

Середній період напіввиведення у пацієнтів з надмірною масою тіла вище, ніж у пацієнтів з нормальною масою тіла (5,9 проти 2,3 години). Це пов’язано зі збільшенням обсягу розподілу приблизно на 50 % з поправкою на загальну масу тіла. Кліренс істотно не відрізняється у пацієнтів з нормальною і надмірною масою тіла.

Пацієнти з печінковою недостатністю

Період напіввиведення у пацієнтів із цирозом може подовжуватися, а кліренс зменшуватися  порівняно з таким у здорових добровольців (див. розділ «Особливості застосування»).

Пацієнти з нирковою недостатністю

Період напіввиведення у пацієнтів із хронічною нирковою недостатністю аналогічний такому у здорових добровольців.

Критично хворі пацієнти.

Період напіввиведення мідазоламу подовжується до шести разів у пацієнтів, що перебувають у критичному стані.

Пацієнти із серцевою недостатністю.

Період напіввиведення у пацієнтів із застійною серцевою недостатністю довше, ніж у здорових добровольців (див. розділ «Особливості застосування»).

Показання.

Мідазолам – снодійне короткої дії з наступними показаннями щодо застосування:

• Дорослі:

• седація зі збереженням свідомості перед або під час діагностичних або терапевтичних процедур із застосуванням місцевої анестезії або без неї;

• анестезія (премедикація перед введенням наркозу, індукція наркозу, у якості седативного компонента у підтримці анестезії);

• седація у відділенні інтенсивної терапії.

• Діти:

• седація зі збереженням свідомості перед або під час діагностичних або терапевтичних процедур із застосуванням місцевої анестезії або без неї;

• анестезія (премедикація перед введенням наркозу);

• седація у відділенні інтенсивної терапії.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до мідазоламу, бензодіазепінів або до будь-якої допоміжної речовини препарату.

Седація зі збереженням свідомості у пацієнтів з тяжкою або гострою дихальною недостатністю.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Фармакокінетичні взаємодії

Мідазолам метаболізується за допомогою CYP3A4. Інгібітори та індуктори CYP3A потенційно можуть збільшувати та зменшувати концентрацію препарату в плазмі і, отже, дію мідазоламу, яка потребує відповідної корекції дози.

Фармакокінетичні взаємодії з інгібіторами або індукторами CYP3A4 більш виражені при пероральному застосуванні  порівняно із внутрішньовенним введенням мідазоламу зокрема, оскільки CYP3A4 також існує у верхніх відділах шлунково-кишкового тракту. Це пов’язано з тим, що після перорального застосування будуть змінені і системний кліренс, і доступність, в той час як після парентерального введення буде змінений тільки системний кліренс. Після одноразового внутрішньовенного введення мідазоламу зміна максимального клінічного ефекту через пригнічення CYP3A4 буде незначною, в той час як тривалість ефекту може бути збільшена. Однак після тривалого застосування мідазоламу як величина, так і тривалість ефекту будуть збільшені при інгібуванні CYP3A4.

Немає доступних досліджень про вплив модуляції CYP3A4 на фармакокінетику мідазоламу після ректального і внутрішньом’язового введення. Очікується, що ці взаємодії будуть менш виражені після ректального, ніж після перорального застосування, оскільки шлунково-кишковий тракт не буде залучений, тоді як після внутрішньом’язового введення ефекти модуляції CYP3A4 не повинні істотно відрізнятися від тих, які спостерігаються при внутрішньовенному введенні.

Тому рекомендується ретельно стежити за клінічним ефектом і показниками життєво важливих функцій під час застосування мідазоламу, враховуючи, що клінічний ефект мідазоламу може бути більш сильним і тривати довше після одночасного введення інгібітора CYP3A4, навіть якщо його вводять тільки один раз. Зокрема, введення високих доз або тривалих інфузій мідазоламу пацієнтам, які отримують сильні інгібітори CYP3A4 (наприклад, під час інтенсивної терапії), може викликати тривалий снодійний ефект, відстрочений вихід з анестезії і пригнічення дихання, що вимагає коригування дози.

При індукції CYP3A4 слід враховувати, що індукційному процесу потрібно кілька днів для досягнення максимального ефекту, а також кілька днів для його зникнення. На відміну від лікування індуктором протягом декількох днів, короткочасне лікування призводить до менш виражених взаємодій з мідазоламом. Однак для сильних індукторів не можна виключати значну індукцію навіть після короткочасного лікування. Мідазолам, як відомо, не змінює фармакокінетику інших лікарських засобів.

Препарати, які інгібують CYP3A

Протигрибкові засоби групи азолів

• Кетоконазол збільшує концентрацію внутрішньовенно введеного мідазоламу в плазмі у           5 разів, в той час як кінцевий період напіввиведення збільшувався приблизно у 3 рази. Якщо парентеральний мідазолам вводиться спільно із сильним інгібітором CYP3A, кетоконазолом, це слід робити у відділенні інтенсивної терапії або в аналогічних умовах, щоб забезпечити ретельний клінічний моніторинг і відповідне лікування в разі пригнічення дихання і/або тривалого седативного ефекту. Слід розглянути можливість поетапного введення дози або коригування дози, особливо якщо вводиться більше однієї внутрішньовенної дози мідазоламу. Така рекомендація може застосовуватися і до інших протигрибкових препаратів групи азолів (див. далі), оскільки повідомлялося про підвищену седативну дію внутрішньовенно введеного мідазоламу, хоча і  меншою мірою.

• Вориконазол підвищує концентрацію внутрішньовенно введеного мідазоламу в плазмі у           3 рази, в той час як період напіввиведення також збільшувався приблизно у 3 рази.

• Флуконазол та ітраконазол збільшують концентрацію внутрішньовенно введеного мідазоламу в плазмі у 2–3 рази, що пов’язано зі збільшенням кінцевого періоду напіввиведення у 2,4 раза для ітраконазолу і в 1,5 раза для флуконазолу.

• Позаконазол збільшує концентрацію внутрішньовенно введеного мідазоламу  плазмі крові приблизно у 2 рази.

Слід враховувати, що після перорального застосування мідазоламу його вплив буде значно вище, ніж вплив вищезгаданих препаратів, особливо з кетоконазолом, ітраконазолом та вориконазолом.

Мідазолам в ампулах не показаний для перорального застосування.

Макролідні антибіотики

• Еритроміцин збільшує концентрацію внутрішньовенно введеного мідазоламу в плазмі крові приблизно в 1,6–2 рази, що пов’язано зі збільшенням кінцевого періоду напіввиведення мідазоламу в 1,5–1,8 раза.

• Кларитроміцин збільшує концентрацію мідазоламу в плазмі до 2,5 раза, а кінцевий період напіввиведення був збільшений в 1,5–2 рази.

Додаткова інформація щодо пероральної форми мідазоламу

• Рокситроміцин: хоча немає даних про вплив рокситроміцину на внутрішньовенно введений мідазолам, слабкий вплив на кінцевий період напіввиведення пероральної таблетки мідазоламу (збільшення приблизно на 30 %) вказує на те, що можливий незначний вплив рокситроміцину на внутрішньовенно введений мідазолам.

Інгібітори протеази ВІЛ

• Саквінавір та інші інгібітори протеази ВІЛ: спільне застосування з інгібіторами протеази може викликати значне збільшення концентрації мідазоламу. Спільне застосування посиленого ритонавіром лопінавіру збільшує концентрацію внутрішньовенно введеного мідазоламу в плазмі в 5,4 раза, що пов’язано з аналогічним збільшенням кінцевого періоду напіввиведення. Якщо парентеральний мідазолам вводять разом з інгібіторами протеази ВІЛ, параметри лікування повинні відповідати опису в вищенаведеному підрозділі для протигрибкових засобів групи азолів, кетоконазолу.

Додаткова інформація щодо пероральної форми мідазоламу

На підставі даних про інші інгібітори CYP3A4 очікується, що концентрація мідазоламу в плазмі буде значно вище при пероральному прийомі мідазоламу. Тому інгібітори протеази не слід вводити одночасно з пероральним мідазоламом.

Блокатори кальцієвих каналів

• Дилтіазем: введення одноразової дози дилтіазему збільшує концентрацію внутрішньовенно введеного мідазоламу в плазмі приблизно на 25 %, а кінцевий період напіввиведення на 43 %.

Додаткова інформація щодо пероральної форми мідазоламу

• Верапаміл/дилтіазем збільшує концентрацію перорального мідазоламу в плазмі у 3 і 4 рази відповідно. Кінцевий період напіввиведення мідазоламу подовжується на 41 % і 49 % відповідно.

Інші лікарські засоби/фітопрепарати.

• Аторвастатин збільшує концентрацію внутрішньовенно введеного мідазоламу в плазмі в 1,4 раза  порівняно з контрольною групою.

Додаткова інформація щодо пероральної форми мідазоламу

• Нефазодон збільшує концентрацію перорального мідазоламу в плазмі у 4,6 раза, а кінцевий період напіввиведення в 1,6 раза.

• Апрепітант збільшує концентрацію мідазоламу в плазмі  залежно від дози (у 3,3 раза при дозі 80 мг на добу), а кінцевий період напіввиведення у 2 рази.

Препарати, які індукують CYP3A

• Рифампіцин знижував концентрацію внутрішньовенно введеного мідазоламу в плазмі крові на 60 % після прийому рифампіцину в дозі 600 мг/добу протягом 7 днів. Кінцевий період напіввиведення був укорочений приблизно на 50–60 %.

Додаткова інформація щодо пероральної форми мідазоламу

• Рифампіцин знижував концентрацію перорально введеного мідазоламу на 96 % у здорових добровольців і його психомоторні ефекти майже повністю втрачалися.

• Карбамазепін/фенітоїн: при застосуванні повторних доз карбамазепіну або фенітоїну знижувалася концентрація перорально введеного мідазоламу в плазмі до 90 %, а кінцевий період напіввиведення був скорочений на 60 %.

• Ефавіренц: 5-кратне збільшення співвідношення альфа-гідроксимідазоламу, виробленого за допомогою CYP3A4, і мідазоламу підтверджує його індукуючу дію на CYP3A4.

Фітопрепарати і продукти харчування

Звіробій зменшує концентрацію мідазоламу в плазмі приблизно на 20–40 %, що пов’язано зі скороченням кінцевого періоду напіввиведення приблизно на 15–17 %. Залежно від конкретного екстракту звіробою ефект індукції CYP3A4 може варіювати.

Фармакодинамічні взаємодії

Спільне застосування мідазоламу з іншими седативними/снодійними засобами і засобами, що пригнічують ЦНС (включаючи алкоголь), може призвести до посилення седації та пригнічення дихання. До них належать похідні опіатів (при їх прийомі  як анальгетиків, протикашльових засобів або засобів замісної терапії), антипсихотичні засоби, інші бензодіазепіни, які застосовуються  як анксіолітики або снодійні засоби, фенобарбітал, пропофол, кетамін, етомідат, антидепресанти із седативною дією, H₁–антигістамінні засоби і антигіпертензивні засоби центральної дії.

Алкоголь може значно посилювати седативну дію мідазоламу. При застосуванні мідазоламу заборонено вживання алкоголю (див. розділ «Особливості застосування»).

Мідазолам знижує мінімальну альвеолярну концентрацію інгаляційних анестетиків.

Особливості застосування.

Мідазолам повинні призначати тільки досвідчені лікарі в умовах, повністю обладнаних для моніторингу та підтримки дихальної та серцево-судинної функції, або особи, спеціально навчені розпізнаванню і лікуванню побічних реакцій, включаючи реанімацію. У рідкісних випадках повідомлялося про серйозні кардіореспіраторні побічні реакції, включаючи пригнічення дихання, апное, зупинку дихання і/або зупинку серця. Такі небезпечні для життя ускладнення частіше виникають, при введенні ін’єкції дуже швидко або при введенні високої дози (див. розділ «Побічні реакції»).

Особлива обережність необхідна при седації зі збереженням свідомості у пацієнтів з порушеннями дихальної функції.

Діти віком до 6 місяців особливо схильні до розвитку обструкції дихальних шляхів і гіповентиляції, тому важливо титрувати дозу з невеликими приростами до клінічного ефекту і ретельно контролювати частоту дихання і насичення киснем. Після застосування мідазоламу як премедикації пацієнт повинен перебувати під ретельним наглядом, оскільки індивідуальна чутливість може бути різною і можуть виникнути симптоми передозування.

Особлива обережність потрібна при призначенні мідазоламу пацієнтам із високим ступенем ризику:

• дорослі пацієнти віком від 60 років;

• хронічно хворі, або ослаблені пацієнти, наприклад:

• пацієнти із хронічною дихальною недостатністю;

• пацієнти із хронічною нирковою недостатністю, порушеннями функції печінки або серця,

• педіатричні пацієнти, особливо зі серцево-судинною нестабільністю.

Більш низькі дози слід призначати пацієнтам із високим ступенем ризику (див. розділ «Спосіб застосування та дози»), за пацієнтами слід постійно спостерігати на предмет ранніх ознак зміни життєво важливих функцій.

Як і при застосуванні будь-якого лікарського засобу, що володіє властивостями, які пригнічують ЦНС і/або міорелаксантними властивостями, при застосуванні мідазоламу пацієнтам із myasthenia gravis потрібно бути особливо обережними.

Толерантність

Повідомлялося про деяку втрату ефективності при тривалому застосуванні мідазоламу для седації у відділенні інтенсивної терапії.

Залежність

Коли мідазолам застосовують при тривалій седації в інтенсивній терапії, слід враховувати можливий розвиток фізичної залежності. Ризик розвитку залежності збільшується зі збільшенням дози і тривалості лікування; він також вище у пацієнтів зі зловживання алкоголем і/або лікарськими засобами в анамнезі (див. розділ «Побічні реакції»).

Абстинентний синдром

Фізична залежність може розвинутися при тривалому лікуванні мідазоламом у відділеннях інтенсивної терапії. Отже, раптове припинення лікування призводить до абстинентного синдрому. Можуть виникнути такі симптоми: головний біль, м’язовий біль, тривожність, напруга, занепокоєння, розгубленість, дратівливість, рикошетне безсоння, зміна настрою, галюцинації і судоми. Оскільки ризик розвитку симптомів відміни після раптового припинення лікування вище, рекомендується поступове зниження дози.

Амнезія

Мідазолам викликає антероградну амнезію (у деяких ситуаціях цей ефект дуже бажаний, перш за все до і під час хірургічних і діагностичних процедур), тривалість якої безпосередньо пов’язана із введеною дозою. Тривала амнезія може викликати проблеми у амбулаторних хворих, яких збираються виписувати після процедури. Після парентерального введення мідазоламу пацієнти можуть бути виписані з лікарні або відправлені в консультаційну кімнату тільки при наявності супроводжуючої особи.

Парадоксальні реакції

При застосуванні мідазоламу зафіксовано  парадоксальні реакції, такі як збудження, мимовільні рухи (включаючи тонічні/клонічні судоми і м’язовий тремор), гіперактивність, ворожість, напади люті, агресивність, пароксизмальне збудження і загроза насильства. Такі реакції можуть виникати при застосованні високих доз  і/або при швидкому введенні препарату. Такі реакції більш поширені у дітей і літніх пацієнтів.

Зміна елімінації мідазоламу

Змінене виведення мідазоламу може бути спричинено  сполуками, які інгібують або індукують ізофермент CYP3A4, тому дозу мідазоламу, можливо, необхідно відповідним чином скоригувати (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Час елімінації мідазоламу також може бути збільшено у пацієнтів із дисфункцією печінки і низьким серцевим викидом, а також у новонароджених (див. розділ «Фармакокінетика»).

Недоношені діти та новонароджені

Через підвищений ризик розвитку апное слід дотримуватися обережності при проведенні седації у недоношених і колишніх недоношених дітей. Слід ретельно стежити за частотою дихання і за насиченням киснем. У новонароджених слід уникати швидкої ін’єкції. Новонароджені мають незрілі органи і/або знижену функцію органів, тому більш чутливі до виражених і/або тривалих ефектів мідазоламу на дихальну функцію. Несприятливі гемодинамічні реакції були

зареєстровані у дітей зі серцево-судинною нестабільністю; у таких пацієнтів слід уникати швидкого внутрішньовенного введення.

Педіатричні пацієнти віком до 6 місяців

Для цих пацієнтів мідазолам показаний для седації тільки у відділенні інтенсивної терапії. Діти віком до 6 місяців особливо схильні до розвитку обструкції дихальних шляхів і гіповентиляції. Тому потрібно титрування дози з невеликими приростами до досягнення клінічного ефекту і ретельний контроль частоти дихання і насичення киснем (див. також підрозділ «Недоношені діти та новонароджені» вище).

Супутнє вживання алкоголю/засобів, що пригнічують ЦНС

Слід уникати одночасного застосування мідазоламу з алкоголем і/або засобами, що пригнічують ЦНС. Одночасне застосування може посилити клінічний ефект мідазоламу, викликаючи виражений седативний ефект або клінічно значиме пригнічення дихання (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Зловживання алкоголем або лікарськими засобами в анамнезі

Слід уникати застосування мідазоламу, а також інших бензодіазепінів у пацієнтів зі зловживанням алкоголю або лікарських засобів в анамнезі.

Критерії виписки

Після введення мідазоламу пацієнти можуть бути виписані з лікарні або відправлені в консультаційну кімнату тільки за рекомендацією лікаря і при наявності супроводжуючої особи. Пацієнт не повинен залишатися без нагляду після виписки.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність.

Недостатньо даних для оцінки безпеки мідазоламу в період вагітності.

Дослідження на тваринах не вказують на тератогенний ефект, але при застосуванні інших бензодіазепінів спостерігається фетотоксичність. Немає даних про застосування препарату протягом перших двох триместрів вагітності.

Повідомлялося, що застосування високих доз мідазоламу в останньому триместрі вагітності, під час пологів або при застосуванні як індукційного агента анестезії при кесаревому розтині викликає несприятливі побічні ефекти для матері або плода (інгаляційний ризик для матері, порушення серцевого ритму у плода, гіпотонію, порушення смоктання, гіпотермію і пригнічення дихання у новонароджених).

Крім того, у дітей, народжених від матерів, які отримували бензодіазепіни регулярно під час останньої стадії вагітності, може розвинутися фізична залежність з можливим ризиком розвитку симптомів абстиненції в постнатальному періоді.

Отже, мідазолам не слід призначати під час вагітності, якщо це не є нагальною потребою. Бажано уникати застосування його при кесаревому розтині.

Ризик для новонароджених слід брати до уваги в разі застосування мідазоламу для будь-якої операції, найближчої до терміну пологів.

Годування груддю.

Мідазолам у невеликих кількостях виділяється у грудне молоко. Годуючим матерям не рекомендується годувати дитину груддю протягом 24 годин після введення мідазоламу.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Седація, амнезія, порушення уваги і порушення м’язової функції можуть негативно вплинути на здатність керувати транспортним засобом і обслуговувати механізми. Перед введенням мідазоламу слід попередити пацієнта, щоб він утримався від керування транспортним засобом і обслуговування механізмів до повного припинення ефекту препарату. Лікар повинен вирішити, коли ці дії можуть бути відновлені. Рекомендується забезпечити супровід пацієнта при поверненні додому після виписки.

Спосіб застосування та дози.

Застосовують внутрішньом’язово, внутрішньовенно або ректально.

Інструкції з розведення лікарського засобу перед застосуванням див. нижче «Вказівки щодо застосування».

Стандартне дозування

Мідазолам - сильний седативний засіб, який вимагає повільного введення та індивідуального підбору дози. Титрування дози настійно рекомендується для досягнення безпечного рівня седації відповідно до клінічних потреб, фізичного стану, віку і супутньої терапії. Для пацієнтів віком від 60 років, ослаблених пацієнтів або хронічно хворих і дітей препарат слід призначати з обережністю, а фактори ризику для кожного пацієнта повинні оцінюватися індивідуально. Стандартні дозування наведені в таблиці нижче. Додаткова інформація наведена в тексті після таблиці.

Індикація	Дорослі <60 років	Дорослі ≥60 років/ ослаблені або хронічно хворі пацієнти	Діти
Седація зі збереженням свідомості	в/в Початкова доза: 2–2,5 мг Крок титрування: 1 мг Сумарна доза: 3,5–7,5 мг	в/в Початкова доза: 0,5–1 мг Шаг титрування: 0,5–1 мг Сумарна доза: <3,5 мг	в/в дітям віком від 6 місяців до 5 років Початкова доза: 0,05–0,1 мг/кг Сумарна доза: < 6 мг в/в дітям віком від 6 до 12 років Початкова доза: 0,025–0,05 мг/кг Сумарна доза: <10 мг ректально дітям >6 місяців 0,3–0,5 мг/кг в/м дітям віком від 1 до 15 років 0,05–0,15 мг/кг
Премедикація перед введенням наркозу	в/в 1–2 мг повторно в/м 0,07 –0,1 мг/кг	в/в Початкова доза: 0,5 мг Повільне підвищення  дози титруванням, якщо необхідно в/м 0,025–0,05 мг/кг	ректально дітям  >6 місяців 0,3–0,5 мг/кг в/м дітям віком від 1 до 15 років 0,08–0,2 мг/кг
Індукція наркозу	в/в 0,15–0,2 мг/кг (0,3–0,35 мг/кг без премедикації)	в/в 0,05–0,15 мг/кг (0,15–0,3 мг/кг без премедикації)
Седативний компонент у підтримці анестезії	в/в переривчасті дози 0,03–0,1 мг/кг або непереривчаста інфузія 0,03 – 0,1 мг/кг/годину	в/в нижчі дози, ніж рекомендується для дорослих <60 років
Седація у відділенні інтенсивної терапії (ВІТ)	в/в Навантажувальна доза: 0,03–0,3 мг/кг із кроком 1–2,5 мг Підтримуюча доза: 0,03–0,2 мг/кг/годину		в/в новонародженим < 32 тижнів гестаційного віку 0,03 мг/кг/годину в/в новонародженим >32 тижнів гестаційного віку та немовлятам віком до 6 місяців 0,06 мг/кг/годину в/в дітям >6 місяців Навантажувальна доза: 0,05–0,2 мг/кг Підтримуюча доза: 0,06–0,12 мг/кг/годину

Дозування при седації зі збереженням свідомості

Для седації, необхідної для діагностичних і хірургічних процедур, мідазолам вводять внутрішньовенно. Відповідну дозу підбирають індивідуально. Препарат не можна вводити швидко або у вигляді болюсної ін’єкції, а тільки шляхом титрування дози. Виникнення седативного ефекту може варіювати індивідуально, залежно від фізичного стану пацієнта та режиму дозування, що  використовується (наприклад, швидкість введення, величина дози). При необхідності можуть бути введені додаткові дози відповідно до індивідуальних потреб. Дія настає приблизно через 2 хвилини після ін’єкції. Максимальний ефект досягається приблизно через 5–10 хвилин.

Дорослі

Мідазолам слід вводити внутрішньовенно повільно зі швидкістю приблизно 1 мг/30 секунд. Дорослим віком до 60 років вводять від 2 до 2,5 мг препарату за 5–10 хвилин до початку процедури як початкову дозу. Початкова доза може супроводжуватися наступними додатковими дозами по 1 мг по необхідності. Середня сумарна доза становить від 3,5 до 7,5 мг. Введення сумарної дози, що перевищує 5 мг, зазвичай не потрібно.

Початкова доза для пацієнтів віком від 60 років, ослаблених пацієнтів або пацієнтів із хронічними захворюваннями становить 0,5–1 мг, вводиться за 5–10 хвилин до початку процедури. При необхідності можна вводити наступні додаткові дози по 0,5–1 мг мідазоламу. Для цих пацієнтів може знадобитися більше часу для досягнення максимального ефекту, тому додаткові дози мідазоламу слід титрувати дуже повільно і обережно. Введення сумарної дози, що перевищує 3,5 мг, зазвичай не потрібно.

Педіатрична популяція

Внутрішньовенне введення: дози мідазоламу повільно титрують до досягнення бажаного клінічного ефекту. Початкову дозу вводять за 2–3 хвилини. Щоб повністю оцінити седативний ефект, слід почекати ще 2–5 хвилин, перш ніж починати процедуру або повторювати дозу. Якщо необхідно підсилити седативний ефект, слід продовжувати вводити додаткові низькі дози, поки не буде досягнутий необхідний ступінь седації. Для немовлят і дітей віком до 5 років можуть знадобитися значно вищі дози (мг/кг) порівняно з дітьми старшого віку і підлітками.

• Діти віком до 6 місяців: ці діти особливо схильні до розвитку обструкції дихальних шляхів і гіповентиляції, тому седація зі збереженням свідомості для них не рекомендується.

• Діти віком від 6 місяців до 5 років: початкова доза становить від 0,05 до 0,1 мг/кг. Для досягнення бажаного ефекту може знадобитися введення дози до 0,6 мг/кг, однак сумарна доза не повинна перевищувати 6 мг. Більш високі дози можуть викликати тривалий седативний ефект і ризик гіповентиляції.

• Діти віком від 6 до 12 років: початкова доза становить від 0,025 до 0,05 мг/кг. Може знадобитися сумарна доза 0,4 мг/кг (максимальна доза – 10 мг). Більш високі дози можуть викликати тривалий седативний ефект і ризик гіповентиляції.

• Діти віком від 12 до 16 років: застосовувати рекомендовані дози для дорослих.

Ректальне введення: загальна доза мідазоламу зазвичай становить від 0,3 до 0,5 мг/кг. Розчин, що міститься в ампулі, вводять ректально за допомогою пластикового аплікатора, прикріпленого до шприца. Якщо об’єм, що вводиться, занадто малий, можна додати воду до загального об’єму 10 мл. Вся доза повинна бути введена відразу. Уникати повторного ректального введення. Ректальне введення не рекомендується дітям віком до 6 місяців через обмежені дані щодо цієї вікової групи.

Внутрішньом’язове введення: дози варіюють від 0,05 до 0,15 мг/кг. Зазвичай не потрібна сумарна доза, що перевищує 10,0 мг. Внутрішньом’язове введення можливе тільки у виняткових випадках. Ректальному введенню слід надати перевагу, оскільки внутрішньом’язова ін’єкція болюча.

Дітям з масою тіла менше 15 кг розчини мідазоламу з концентрацією вище 1 мг/мл застосовувати не рекомендується. Вищі концентрації слід розводити до 1 мг/мл.

Дозування при астенії

Введення мідазоламу безпосередньо перед процедурою викликає седативний ефект (гіпнотичний або анестезуючий ефект і знижений рівень свідомості) і передопераційне погіршення пам’яті. Мідазолам також можна вводити у поєднанні з антихолінергічними засобами. В такому випадку мідазолам вводять внутрішньовенно або внутрішньом’язово (глибоко у м’язову масу, за 20–60 хвилин до індукції анестезії), а дітям краще застосовувати препарат ректально (див. нижче). Після введення премедикації пацієнт повинен перебувати під постійним ретельним контролем, оскільки індивідуальна чутливість до препарату варіює і можуть виникнути симптоми передозування.

Дорослі

Рекомендована доза, яка використовується для передопераційної седації і погіршення пам’яті про передопераційні події для пацієнтів, які належать до класу фізичного стану ASA I і II, а також для пацієнтів віком до 60 років, становить від 1 до 2 мг внутрішньовенно (при необхідності дозу можна повторити) або від 0,07 до 0,1 мг/кг внутрішньом’язово. Для пацієнтів віком від 60 років, ослаблених пацієнтів або хронічно хворих доза повинна бути зменшена і скоригована залежно від конкретного випадку. Рекомендована внутрішньовенна початкова доза становить 0,5 мг, при необхідності її збільшують повільним титруванням. Рекомендована початкова доза при внутрішньом’язовому введенні становить від 0,025 до 0,05 мг/кг. У разі одночасного введення наркотичних засобів дозу мідазоламу слід зменшити. Звичайна доза становить від 2 до 3 мг.

Педіатрична популяція

Новонароджені та діти віком до 6 місяців

Цей лікарський засіб не рекомендується дітям віком до 6 місяців через обмежені дані щодо цієї вікової групи.

Діти віком від 6 місяців

Ректальне введення: загальну дозу мідазоламу (зазвичай у діапазоні від 0,3 до 0,5 мг/кг) необхідно вводити за 15–30 хвилин до індукції анестезії. Розчин, що міститься в ампулі, вводять ректально за допомогою пластикового аплікатора, прикріпленого до шприца. Якщо об’єм, що вводиться, занадто малий, можна додати воду до загального об’єму 10 мл.

Внутрішньом’язове введення: внутрішньом’язове введення болюче, тому цей метод введення слід використовувати тільки у виняткових випадках. Слід надати перевагу ректальному введенню. Діапазон ефективних і безпечних доз для внутрішньом’язового введення становить від 0,08 до 0,2 мг/кг. Дітям віком від 1 до 15 років потрібні пропорційно вищі дози в перерахуванні на масу тіла, ніж дорослим.

Дітям з масою тіла менше 15 кг розчини мідазоламу з концентрацією вище 1 мг/мл застосовувати не рекомендується. Розчин більш високої концентрації слід розводити до 1 мг/мл.

Індукція наркозу

Дорослі

Якщо мідазолам застосовується перед іншими анестезуючими засобами для індукції анестезії, індивідуальна реакція пацієнтів варіює. Доза повинна бути збільшена шляхом титрування до досягнення бажаного ефекту. Дозу слід титрувати відповідно до віку пацієнта і його клінічного статусу. Якщо мідазолам застосовується до або в поєднанні з іншими внутрішньовенними або інгаляційними лікарськими засобами, що застосовуються для індукції анестезії, початкові дози всіх цих лікарських засобів сділ значно зменшити, іноді до 25 % від звичайної початкової дози.

Бажаний рівень знеболювання досягається шляхом поступового збільшення дози. Для внутрішньовенної індукції анестезії мідазолам вводять повільно, по частинам. Кожну частину дози (не більше 5 мг) слід вводити протягом 20–30 секунд із 2-хвилинними інтервалами між дозами.

• Для дорослих віком до 60 років, яким була призначена премедикація, зазвичай призначають дозу від 0,15 до 0,2 мг/кг внутрішньовенно.

• Для дорослих без премедикації віком до 60 років можуть застосовуватися більш високі дози (0,3–0,35 мг/кг внутрішньовенно). При необхідності для завершення індукції можуть бути введені додаткові дози приблизно 25 % від початкової дози пацієнта. Індукція також може проводитися за допомогою інгаляційних анестетиків. У рефрактерних випадках для індукції може застосовуватися загальна доза до 0,6 мг/кг, але такі вищі дози можуть викликати тривале відновлення після анестезії.

• Для дорослих віком від 60 років, яким була призначена премедикація, ослаблених пацієнтів або пацієнтів із хронічними захворюваннями дозування повинно бути значно знижено, наприклад до 0,05–0,15 мг/кг внутрішньовенно, що вводяться протягом 20–30 секунд, з часом настання дії препарату 2 хвилини.

• Для дорослих без премедикації віком від 60 років для індукції зазвичай потрібні більш високі дози мідазоламу. Рекомендована початкова доза становить від 0,15 до 0,3 мг/кг. Для виснажених пацієнтів або пацієнтів із серйозним системним захворюванням без премедикації зазвичай слід вводять меншу кількість мідазоламу для індукції. Початкова доза від 0,15 до      0,25 мг/кг зазвичай достатня.

Як седативний компонент при комбінованій анестезії

Дорослі

Мідазолам можна вводити як седативний компонент у комбінованій анестезії або шляхом подальшого дрібного введення малих доз внутрішньовенно (у діапазоні від 0,03 до 0,1 мг/кг), або шляхом безперервної інфузії мідазоламу внутрішньовенно (у діапазоні від 0,03 до 0,1 мг/кг/годину), зазвичай у поєднанні з анальгетиками. Доза і інтервали між дозами варіюють залежно від індивідуальної реакції пацієнта.

Для дорослих віком від 60 років, ослаблених пацієнтів або хронічно хворих для підтримки потрібні нижчі дози.

Седація у відділенні інтенсивної терапії

Бажаний ступінь седації досягається шляхом поетапного титрування дози мідазоламу з подальшою або безперервною інфузією, або переривчастим болюсним введенням. Мідазолам вводять відповідно до клінічних потреб, стану пацієнта, віку і супутніх препаратів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Дорослі

Внутрішньовенна навантажувальна доза: від 0,03 до 0,3 мг/кг, вводиться повільно з наростанням. Кожну дозу від 1 до 2,5 мг слід вводити протягом 20–30 секунд із 2-хвилинними інтервалами між дозами. Для пацієнтів із гіповолемією, вазоконстрикцією або гіпотермією навантажувальна доза повинна бути зменшена або пропущена. Якщо мідазолам вводять одночасно із сильними анальгетиками, останні слід вводити в першу чергу. Це забезпечує безпечне титрування седативного ефекту мідазоламу, таким чином, він не схильний до впливу анальгетичної седації.

Внутрішньовенна підтримуюча доза: від 0,03 до 0,2 мг/кг/годину. Для пацієнтів із гіповолемією, вазоконстрикцією або гіпотермією підтримуючу дозу необхідно зменшити. Ступінь седації слід оцінювати на регулярній основі. Тривала седація може призвести до розвитку толерантності, що може вимагати збільшення дози.

Педіатрична популяція

Новонароджені і діти віком до 6 місяців

Мідазолам вводять у вигляді внутрішньовенної безперервної інфузії. Початкова доза для новонароджених із гестаційним віком менше 32 тижні, становить 0,03 мг/кг/годину                     (0,5 мкг/кг/хв), а для новонароджених із гестаційним віком більше 32 тижнів, а також для дітей віком до 6 місяців – 0,06 мг/кг/год (1 мкг/кг/хв).

Внутрішньовенні навантажувальні дози не рекомендуються недоношеним, новонародженим та дітям віком до 6 місяців; для досягнення терапевтичних концентрацій краще, щоб швидкість інфузії була вище протягом перших годин введення. Швидкість інфузії слід часто і ретельно переглядати, щоб вибрати найменшу ефективну дозу і запобігти накопиченню препарату (особливо протягом перших 24 годин). Потрібен ретельний контроль частоти дихання і насичення киснем.

Діти віком від 6 місяців

Дітям, які перебувають на штучній вентиляції легенів, а також інтубованим, слід вводити навантажувальну дозу від 0,05 до 0,2 мг/кг внутрішньовенно повільно протягом не менше 2–3 хвилин для досягнення бажаного клінічного ефекту.

Мідазолам не слід вводити у вигляді швидкої внутрішньовенної ін’єкції. Після введення навантажувальної дози мідазолам вводять у вигляді безперервної інфузії зі швидкістю від 0,06 до 0,12 мг/кг/годину (від 1 до 2 мкг/кг/хв). При необхідності швидкість інфузії може бути збільшена або зменшена (зазвичай на 25 % від початкової або наступної швидкості інфузії), або додаткові дози мідазоламу вводять внутрішньовенно для підтримки або збільшення бажаного ефекту.

Якщо інфузію мідазоламу починають гемодинамиічно нестабільним пацієнтам, звичайну навантажувальну дозу слід титрувати низькими дозами, а пацієнта слід контролювати на наявність гемодинамічних змін (наприклад, гіпотонії). Ці пацієнти більш чутливі до депресивного впливу мідазоламу на дихальну функцію, тому потрібно ретельно контролювати частоту дихання і насичення киснем.

Недоношеним дітям, новонародженим та дітям з масою тіла нижче 15 кг не рекомендується застосовувати розчини мідазоламу з концентрацією вище 1 мг/мл. Розчин більш високої концентрації слід розводити до 1 мг/мл.

Пацієнти із порушеннями функції нирок

У пацієнтів із порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну <10 мл/хв) фармакокінетика незв’язаного мідазоламу після одноразового внутрішньовенного введення аналогічна фармакокінетиці у здорових добровольців. Однак після тривалої інфузії у пацієнтів відділення інтенсивної терапії (ВІТ) середня тривалість седативного ефекту в популяції з нирковою недостатністю була значно збільшена, насамперед через накопичення альфа-гідроксимідазоламу глюкуроніду. Немає конкретних даних для пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну нижче 30 мл/хв), які отримують мідазолам для індукції анестезії.

Пацієнти із порушеннями функції печінки

При порушеннях функції печінки зменшується кліренс внутрішньовенно введеного мідазоламу з подальшим збільшенням термінального періоду напіввиведення. Це може призвести до більш сильного і тривалого клінічного ефекту. Можуть знадобитися нижчі дози мідазоламу, і слід забезпечити ретельний моніторинг показників життєво важливих функцій (див. розділ «Особливості застосування»).

Вказівки щодо застосування

Сумісний з такими розчинами для інфузій: 0,9 % розчин натрію хлориду, 5 % розчин глюкози, 10 % розчин глюкози, розчин Рінгера, розчин Хартмана.

Для внутрішньовенної інфузії вміст ампул Мідазоламу Калцекс може бути розведено одним з вищезазначених розчинів у співвідношенні 15 мг мідазоламу на 100–1000 мл інфузійного розчину.

Призначений тільки для одноразового застосування, невикористаний залишок розчину слід знищити.

Перед застосуванням розчин слід оглянути. Слід використовувати тільки прозорий розчин без видимих часток.

Як відкрити ампулу:

1. Повернути ампулу кольоровою крапкою до себе. Злегка постукати пальцем по верхній частині ампули, щоб розчин опинився у нижній частині ампули (Рис. 1).

2. Ампулу відкривати обома руками: утримуючи нижню частину ампули однією рукою, іншою рукою натиснути на верхню частину ампули в напрямку від кольорової крапки) (Рис. 2).

             Рис. 1.                             Рис. 2.

Діти.

Застосування препарату дітям детально описане в розділі «Спосіб застосування та дози». Дітям віком до 6 місяців для седації застосовувати не рекомендується, оскільки ця вікова група пацієнтів надзвичайно чутлива до гіповентиляції та порушення прохідності дихальних шляхів.

Передозування.

Симптоми.

Як і інші бензодіазепіни, мідазолам зазвичай спричиняє сонливість, атаксію, дизартрію і ністагм. Передозування при ізольованому введенні мідазоламу рідко загрожує життю, але може призвести до арефлексії, апное, гіпотонії, кардіореспіраторної депресії і у рідкісних випадках – до коми. Кома зазвичай триває кілька годин, але вона може бути більш тривалою і циклічною, особливо у літніх пацієнтів. Пригнічувальний вплив бензодіазепінів на дихальну функцію більше виражений у пацієнтів із захворюваннями дихальних шляхів. Бензодіазепіни підсилюють дію інших препаратів, що пригнічують ЦНС, включаючи алкоголь.

Лікування.

Життєво важливі показники пацієнта повинні контролюватися, підтримуючу терапію потрібно починати відповідно до клінічного статусу пацієнта. Зокрема, пацієнтам може знадобитися симптоматичне лікування, спрямоване на підтримку кардіореспіраторної діяльності, а також функцій ЦНС.

При пероральному прийомі слід запобігати подальшому всмоктуванню, використовуючи відповідний метод, наприклад застосування активованого вугілля протягом 1–2 години після передозування. Якщо застосовується активоване вугілля, захист дихальних шляхів обов’язковий для пацієнтів, які страждають сонливістю. У разі змішаного передозування може бути розглянуто промивання шлунка, але не як звичайний захід.

При тяжкому пригніченні ЦНС, слід розглянути застосування флумазенілу, антагоніста бензодіазепінів. Це повинно здійснюватися тільки в умовах суворого контролю. Флумазеніл має короткий період напіввиведення (близько години), тому за пацієнтами, які отримали флумазеніл, слід спостерігати після припинення його дії. Флумазеніл слід застосовувати з особливою обережністю при супутньому застосуванні лікарських засобів, що знижують поріг судом (наприклад, трициклічні антидепресанти). Більш детальну інформацію про правильне застосування флумазенілу дивіться в короткій характеристиці лікарського засобу.

Побічні реакції.

Дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1 000, <1/100), рідко (≥1/10 000, <1/1000) , дуже рідко (<1/10 000), частота невідома (неможливо визначити за наявними даними).

З боку імунної системи: частота невідома – підвищена чутливість, ангіоневротичний набряк, анафілактичний шок.

З боку психіки: частота невідома – сплутаність свідомості, ейфоричний настрій, галюцинації, ажитація*, ворожість*, лють*, агресивність*, збудження*, фізична залежність від лікарських засобів і синдром відміни, зловживання.

З боку нервової системи: частота невідома – мимовільні рухи (включаючи тонічні/клонічні рухи і тремор м’язів)*, гіперактивність*, седація (тривала і післяопераційна), зменшення пильності, сонливість, головний біль, запаморочення, атаксія, антероградна амнезія**, тривалість якої безпосередньо пов’язана із введеною дозою, судоми, викликані синдромом відміни. У недоношених дітей і новонароджених повідомлялося про судоми.

З боку серця: частота невідома – зупинка серця, брадикардія.

З боку судинної системи: частота невідома – артеріальна гіпотензія, вазодилатація, тромбофлебіт, тромбоз.

З боку дихальної системи: частота невідома – пригнічення дихання, апное, зупинка дихання, задишка, ларингоспазм, гикавка.

З боку шлунково-кишкового тракту: частота невідома – нудота, блювання, запор, сухість у роті.

З боку шкіри та підшкірної тканини: частота невідома – шкірні висипання, кропив’янка, свербіж.

Загальні порушення і реакції в місці введення: частота невідома – стомлення, еритема у місці ін’єкції, біль у місці ін’єкції.

Травми, інтоксикація та процедурні ускладнення: частота невідома – падіння, переломи***.

Соціальні обставини: частота невідома – загроза насильства*.

*Повідомлялося, що подібні парадоксальні реакції виникали серед дітей і людей літнього віку, зокрема (див. розділ «Особливості застосування»).

**Антероградна амнезія може зберігатися до кінця процедури, в декількох одиничних випадках була відзначена тривала амнезія (див. розділ «Особливості застосування»).

***Ризик падінь і переломів вище у тих, хто приймає супутні седативні препарати (включаючи алкогольні напої), і у пацієнтів літнього віку.

Залежність. Мідазолам може викликати розвиток фізичної залежності, навіть якщо застосовується в терапевтичних дозах. Припинення лікування (особливо раптове) після тривалого внутрішньовенного введення може викликати симптоми відміни, включаючи судоми синдрому відміни препарату (див. розділ «Особливості застосування»). Повідомлялося про випадки зловживання препаратом. Виникали тяжкі кардіореспіраторні побічні реакції. Загрозливі для життя ускладнення частіше спостерігалися у дорослих віком від 60 років і у пацієнтів з раніше існуючої дихальною недостатністю або порушеннями функції серця, особливо при швидкому введенні або введенні високих доз (див. розділ «Особливості застосування»).

Термін придатності. 2 роки.

Не застосовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Термін придатності після розведення.

Хімічна і фізична стабільність при застосуванні була продемонстрована протягом 24 годин при температурі 25 °C і протягом 3 днів при температурі 2 – 8 °C при розведенні з такими інфузійними розчинами: 0,9 % розчин натрію хлориду, 5 % і 10 % розчин глюкози, розчин Рінгера та розчин Хартмана.

З мікробіологічної точки зору розчин слід використати негайно. Якщо він не використовується відразу, то за час і умови зберігання до його використання несе відповідальність користувач, і зазвичай вони не повинні перевищувати 24 години при температурі 2 – 8 °C, якщо тільки розведення не проводилося у добре контрольованих і валідованих асептичних умовах.

Умови зберігання.

Не потребує спеціальних умов зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від дії світла. Не заморожувати.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Несумісність.

Мідазолам Калцекс, розчин для ін’єкцій/інфузій, можна розводити у 6 % розчині глюкози Macrodex. Мідазолам Калцекс не можна змішувати з лужними розчинами для ін’єкцій. Мідазолам осідає в розчинах, що містять натрію гідрокарбонат.

Цей лікарський засіб не можна змішувати з іншими лікарськими засобами, крім зазначених вище (див. «Вказівки щодо застосування»).

Упаковка.

По 1 мл або 3 мл розчину в ампулі із безкольорового скла І гідролітичного класу з маркувальними кільцями та з крапкою розламу.

По 5 ампул у контурній чарунковій упаковці (піддоні) із полівінілхлоридної плівки.

По 1 або 2 контурні чарункові упаковки (піддони) в пачці із картону з контролем першого відкриття у вигляді самоклеючого стикеру на кожній частині пачці, що відкривається.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Виробник, який відповідає за випуск серії:

АТ «Калцекс», Латвія.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Вул. Крустпілс, 71Е, Рига, LV-1057, Латвія.

Заявник.

АТ «Калцекс», Латвія.

Місцезнаходження заявника.

Вул. Крустпілс, 53, Рига, LV-1057, Латвія.

ИНСТРУКЦИЯ

по медицинскому применению лекарственного средства

МИДАЗОЛАМ КАЛЦЕКС

(MIDAZOLAM KALCEKS)

Состав:

действующее вещество: midazolam;

1 мл раствора содержит мидазолама 5 мг;

вспомогательные вещества: кислота хлористоводородная, натрия хлорид, натрия гидроксид, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный бесцветный раствор.

Фармакотерапевтическая группа.

Снотворные и седативные препараты, производные бензодиазепина. Код АТХ N05C D08.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Мидазолам является производным группы имидазобензодиазепинов. Свободное основание представляет собой липофильное вещество и обладает низкой растворимостью в воде.

Основной азот в положении 2 имидазобензодиазепинового кольца позволяет мидазоламу образовывать водорастворимые соли с кислотами, образуя стабильный и хорошо переносимый раствор для инъекций или инфузий.

Фармакологическое действие мидазолама характеризуется короткой продолжительностью из-за быстрого метаболического превращения в течение короткого периода времени. Мидазолам обладает мощным успокаивающим и снотворным эффектом. Кроме того, он обладает анксиолитическим, противосудорожным и миорелаксирующим эффектом. После внутримышечного или внутривенного введения возникает кратковременная антероградная амнезия (пациент не помнит о событиях, происходивших в период максимального действия активного вещества).

Фармакокинетика.

Всасывание после внутримышечной инъекции

Мидазолам быстро и полностью всасывается из мышечной ткани. Максимальная концентрация в плазме крови (C_max) достигается в течение 30 минут. Абсолютная биодоступность после внутримышечного введения составляет более 90 %.

Всасывание после ректального введения

Мидазолам быстро всасывается после ректального введения. C_max достигается в течение примерно 30 минут. Абсолютная биодоступность составляет примерно 50 %.

Распределение

После внутривенного введения мидазолама на кривой «концентрация‑время» в плазме крови (AUC) образуются одна или две отдельные фазы распределения. Объем стационарного распределения составляет 0,7‑1,2 л/кг. 96‑98 % мидазолама связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином. Мидазолам медленно и в небольших количествах попадает в спинномозговую жидкость. Установлено, что мидазолам медленно проникает через плацентарный барьер и попадает в кровоток плода человека. Мидазолам был обнаружен в грудном молоке человека в небольших количествах.

Биотрансформация

Мидазолам почти полностью устраняется путем биотрансформации. Было подсчитано, что доля дозы, метаболизируемой через печень, составляет 30‑60 %. Мидазолам гидроксилируется изоферментом 3A4 цитохрома P450. Основным метаболитом в плазме и в моче является альфа‑гидроксимидазолам. Концентрация альфа‑гидроксимидазолама в плазме составляет 12 % от исходного соединения. Альфа‑гидроксимидазолам является фармакологически активным, но вносит минимальный (около 10 %) вклад в эффекты введенного внутривенно мидазолама.

Элиминация

У здоровых добровольцев период полувыведения мидазолама составляет от 1,5 до 2,5 часов.

Клиренс из плазмы составляет от 300 до 500 мл/мин. Мидазолам в основном выводится почками (60–80 % введенной дозы) в виде альфа‑гидроксимидазолама, конъюгированного с глюкуронидом. Менее 1 % дозы выводится в виде неизмененного активного вещества в мочу. Период полувыведения альфа‑гидроксимидазолама составляет менее одного часа. Кинетика элиминации мидазолама, введенного в виде внутривенной инфузии, не отличается от таковой при болюсной инъекции.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

У взрослых старше 60 лет период полувыведения может быть увеличен до четырех раз.

Педиатрическая популяция

В то время как скорость всасывания мидазолама, введенного ректально, одинакова у детей и у взрослых, биодоступность у детей снижена (5‑18 %). По сравнению с взрослыми период полувыведения после внутривенного и ректального введения короче (1‑1,5 часа) у детей от 3 до 10 лет. Это различие соответствует повышенному метаболическому клиренсу у детей.

Новорожденные

У новорожденных период полувыведения составляет в среднем 6‑12 часов, вероятно, из‑за незрелости печени и уменьшения клиренса (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты с избыточным весом

Средний период полувыведения у пациентов с избыточным весом выше, чем у пациентов с нормальной массой тела (5,9 против 2,3 часов). Это связано с увеличением объема распределения примерно на 50 % с поправкой на общую массу тела. Клиренс существенно не отличается у пациентов с нормальным и избыточным весом.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Период полувыведения у пациентов с циррозом может удлиняться, а клиренс уменьшаться по сравнению с таковым у здоровых добровольцев (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты с почечной недостаточностью

Период полувыведения у пациентов с хронической почечной недостаточностью аналогичен таковому у здоровых добровольцев.

Критически больные пациенты

Период полувыведения мидазолама продлевается до шести раз у пациентов, пребывающих в критическом состоянии.

Пациенты с сердечной недостаточностью

Период полувыведения у пациентов с застойной сердечной недостаточностью дольше, чем у здоровых добровольцев (см. раздел «Особенности применения»).

Клинические характеристики.

Показания.

Мидазолам – снотворное короткого действия со следующими показаниями к применению:

- Взрослые:

• седация с сохранением сознания перед или во время диагностических или терапевтических процедур с применением местной анестезии или без нее;

• анестезия (премедикация перед введением наркоза, индукция наркоза, в качестве седативного компонента в поддержании анестезии);

• седация в отделении интенсивной терапии.

- Дети:

•    седация с сохранением сознания перед или во время диагностических или терапевтических процедур с применением местной анестезии или без нее;

•    анестезия (премедикация перед введением наркоза);

• седация в отделении интенсивной терапии.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к мидазоламу, бензодиазепинам или к любому вспомогательному веществу препарата.

Седация с сохранением сознания у пациентов с тяжелой или острой дыхательной недостаточностью.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Фармакокинетические взаимодействия

Мидазолам метаболизируется посредством CYP3A4. Ингибиторы и индукторы CYP3A потенциально могут увеличивать и уменьшать концентрацию препарата в плазме крови и, следовательно, действие мидазолама, которое требует соответствующей коррекции дозы.

Фармакокинетические взаимодействия с ингибиторами или индукторами CYP3A4 более выражены при пероральном применении по сравнению с внутривенным введением мидазолама в частности, поскольку CYP3A4 также существует в верхних отделах желудочно-кишечного тракта. Это связано с тем, что после перорального применения будут изменены и системный клиренс, и доступность, в то время как после парентерального введения будет изменен только системный клиренс. После однократного внутривенного введения мидазолама изменение максимального клинического эффекта из-за ингибирования CYP3A4 будет незначительным, в то время как продолжительность эффекта может быть увеличена. Однако после длительного применения мидазолама как величина, так и продолжительность эффекта будут увеличены при ингибировании CYP3A4.

Нет доступных исследований о влиянии модуляции CYP3A4 на фармакокинетику мидазолама после ректального и внутримышечного введения. Ожидается, что эти взаимодействия будут менее выражены после ректального, чем после перорального введения, потому что желудочно-кишечный тракт не будет вовлечен, тогда как после внутримышечного введения эффекты модуляции CYP3A4 не должны существенно отличаться от тех, которые наблюдаются при внутривенном введении.

Поэтому рекомендуется тщательно следить за клиническим эффектом и показателями жизненно важных функций во время применения мидазолама, принимая во внимание, что клинический эффект мидазолама может быть более сильным и длиться дольше после одновременного введения ингибитора CYP3A4, даже если его вводят только один раз. В частности, введение высоких доз или длительных инфузий мидазолама пациентам, получающим сильные ингибиторы CYP3A4 (например, во время интенсивной терапии), может вызывать продолжительный снотворный эффект, отсроченный выход из анестезии и угнетение дыхания, что требует корректировки дозы.

При индукции CYP3A4 следует учитывать, что индукционному процессу требуется несколько дней для достижения максимального эффекта, а также несколько дней для его исчезновения. В отличие от лечения индуктором в течение нескольких дней, кратковременное лечение приводит к менее выраженным взаимодействиям с мидазоламом. Однако для сильных индукторов нельзя исключать значительную индукцию даже после кратковременного лечения. Мидазолам, как известно, не изменяет фармакокинетику других лекарственных средств.

Препараты, ингибирующие CYP3A

Противогрибковые средства группы азолов

• Кетоконазол увеличивает концентрацию внутривенно введенного мидазолама в плазме в 5 раз, в то время как конечный период полувыведения увеличивался примерно в 3 раза. Если парентеральный мидазолам вводится совместно с сильным ингибитором CYP3A, кетоконазолом, это следует делать в отделении интенсивной терапии или в аналогичных условиях, чтобы обеспечить тщательный клинический мониторинг и соответствующее лечение в случае угнетения дыхания и/или длительного седативного эффекта. Следует рассмотреть возможность поэтапного введения дозы или корректировки дозы, особенно если вводится более одной внутривенной дозы мидазолама. Та же рекомендация может применяться и к другим противогрибковым препаратам группы азолов (см. далее), поскольку сообщалось о повышенном седативном действии внутривенно введенного мидазолама, хотя и в меньшей степени.

• Вориконазол увеличивает концентрацию внутривенно введенного мидазолама в плазме в 3 раза, в то время как период полувыведения также увеличивался примерно в 3 раза.

• Флуконазол и итраконазол увеличивают концентрацию внутривенно введенного мидазолама в плазме в 2‑3 раза, что связано с увеличением конечного периода полувыведения в 2,4 раза для итраконазола и в 1,5 раза для флуконазола.

• Позаконазол увеличивает концентрацию внутривенно введенного мидазолама в плазме крови примерно в 2 раза.

Следует учитывать, что после перорального применения мидазолама его воздействие будет значительно выше, чем воздействие вышеупомянутых препаратов, особенно с кетоконазолом, итраконазолом и вориконазолом.

Мидазолам в ампулах не показан для перорального применения.

Макролидные антибиотики

• Эритромицин увеличивает концентрацию внутривенно введенного мидазолама в плазме примерно в 1,6-2 раза, что связано с увеличением конечного периода полувыведения мидазолама в 1,5-1,8 раза.

• Кларитромицин увеличивает концентрацию мидазолама в плазме до 2,5 раз, а конечный период полувыведения был увеличен в 1,5–2 раза.

Дополнительная информация относительно пероральной формы мидазолама

• Рокситромицин: хотя нет данных о влиянии рокситромицина на внутривенно введенный мидазолам, слабое влияние на конечный период полувыведения пероральной таблетки мидазолама (увеличение приблизительно на 30 %) указывает на то, что возможно незначительное влияние рокситромицина на внутривенно введенный мидазолам.

Ингибиторы протеазы ВИЧ

• Саквинавир и другие ингибиторы протеазы ВИЧ: совместное применение с ингибиторами протеазы может вызвать значительное увеличение концентрации мидазолама. Совместное применение усиленного ритонавиром лопинавира увеличивает концентрацию внутривенно введенного мидазолама в плазме в 5,4 раза, что связано с аналогичным увеличением конечного периода полувыведения. Если парентеральный мидазолам вводят совместно с ингибиторами протеазы ВИЧ, параметры лечения должны соответствовать описанию в вышеприведенном подразделе для противогрибковых средств группы азолов, кетоконазола.

Дополнительная информация относительно пероральной формы мидазолама

На основании данных о других ингибиторах CYP3A4 ожидается, что концентрация мидазолама в плазме будет значительно выше при пероральном приеме мидазолама. Поэтому ингибиторы протеазы не следует вводить одновременно с пероральным мидазоламом.

Блокаторы кальциевых каналов

• Дилтиазем: введение однократной дозы дилтиазема увеличивает концентрацию внутривенно введенного мидазолама в плазме приблизительно на 25 %, а конечный период полувыведения на 43 %.

Дополнительная информация относительно пероральной формы мидазолама

• Верапамил/дилтиазем увеличивает концентрацию перорального мидазолама в плазме в 3 и 4 раза соответственно. Конечный период полувыведения мидазолама продлевается на 41 % и 49 % соответственно.

Другие лекарственные средства/фитопрепараты

• Аторвастатин увеличивает концентрацию внутривенно введенного мидазолама в плазме в 1,4 раза по сравнению с контрольной группой.

Дополнительная информация относительно пероральной формы мидазолама

• Нефазодон увеличивает концентрацию перорального мидазолама в плазме в 4,6 раза, а конечный период полувыведения – в 1,6 раза.

• Апрепитант увеличивает концентрацию мидазолама в плазме в зависимости от дозы (в 3,3 раза при дозе 80 мг в сутки), а конечный период полувыведения в – 2 раза.

Препараты, индуцирующие CYP3A

• Рифампицин снижал концентрацию внутривенно введенного мидазолама в плазме крови на 60 % после приема рифампицина в дозе 600 мг/сутки в течение 7 дней. Конечный период полувыведения был укорочен примерно на 50-60 %.

Дополнительная информация относительно пероральной формы мидазолама

• Рифампицин снижал концентрацию перорально введенного мидазолама на 96 % у здоровых добровольцев, и его психомоторные эффекты почти полностью терялись.

• Карбамазепин/фенитоин: при применении повторных доз карбамазепина или фенитоина снижалась концентрация перорально введенного мидазолама в плазме до 90 %, а конечный период полувыведения был сокращен на 60 %.

• Эфавиренз: 5-кратное увеличение соотношения альфа-гидроксимидазолама, производимого с помощью CYP3A4, и мидазолама подтверждает его индуцирующее действие на CYP3A4.

Фитопрепараты и продукты питания

Зверобой уменьшает концентрацию мидазолама в плазме примерно на 20-40 %, что связано с сокращением конечного периода полувыведения примерно на 15-17 %. В зависимости от конкретного экстракта зверобоя эффект индукции CYP3A4 может варьировать.

Фармакодинамические взаимодействия

Совместное применение мидазолама с другими седативными/снотворными средствами и средствами, угнетающими ЦНС (включая алкоголь), может привести к усилению седации и угнетению дыхания. К ним относятся производные опиатов (при их приеме в качестве аналгетиков, противокашлевых средств или средств заместительной терапии), антипсихотические средства, другие бензодиазепины, применяемые в качестве анксиолитиков или снотворных средств, фенобарбитал, пропофол, кетамин, этомидат, антидепрессанты c седативным действием, H₁‑антигистаминные средства и антигипертензивные средства центрального действия.

Алкоголь может значительно усиливать седативное действие мидазолама. При применении мидазолама запрещено употребление алкоголя (см. раздел «Особенности применения»).

Мидазолам снижает минимальную альвеолярную концентрацию ингаляционных анестетиков.

Особенности применения.

Мидазолам должны назначать только опытные врачи в условиях, полностью оборудованных для мониторинга и поддержки дыхательной и сердечно-сосудистой функции, или лица, специально обученные распознаванию и лечению побочных реакций, включая реанимацию. В редких случаях сообщалось о серьезных кардиореспираторных побочных реакциях, включая угнетение дыхания, апноэ, остановку дыхания и/или остановку сердца. Такие опасные для жизни осложнения чаще возникают, при введении инъекции очень быстро или при введении высокой дозы (см. раздел  «Побочные реакции»).

Особая осторожность необходима при седации с сохранением сознания у пациентов с нарушениями дыхательной функции.

Дети до 6 месяцев особенно предрасположены к развитию обструкции дыхательных путей и гиповентиляции, поэтому важно титровать дозировку с небольшими приращениями до клинического эффекта и тщательно контролировать частоту дыхания и насыщение кислородом. После применения мидазолама в качестве премедикации пациент должен находиться под тщательным наблюдением, так как индивидуальная чувствительность может быть различной и могут возникнуть симптомы передозировки.

Особая осторожность требуется при назначении мидазолама пациентам с высокой степенью риска:

• взрослые пациенты старше 60 лет,

• хронически больные или ослабленные пациенты, например:

• пациенты с хронической дыхательной недостаточностью;

• пациенты с хронической почечной недостаточностью, нарушениями функции печени или сердца;

• педиатрические пациенты, особенно с сердечно-сосудистой нестабильностью.

Более низкие дозы следует назначать пациентам с высокой степенью риска (см. раздел «Способ применения и дозы»), и их следует постоянно наблюдать на предмет ранних признаков изменения жизненно важных функций.

Как и в случае любого лекарственного средства, обладающего угнетающими ЦНС и/или миорелаксантными свойствами, при применении мидазолама пациентам с myasthenia gravis требуется соблюдать особую осторожность.

Толерантность

Сообщалось о некоторой потере эффективности при длительном применении мидазолама для седации в отделении интенсивной терапии.

Зависимость

Когда мидазолам применяют при длительной седации в интенсивной терапии, следует учитывать возможное развитие физической зависимости. Риск развития зависимости увеличивается с увеличением дозы и продолжительностью лечения; он также выше у пациентов со злоупотреблением алкоголем и/или лекарственными средствами в анамнезе (см. раздел «Побочные реакции»).

Абстинентный синдром

Физическая зависимость может развиться при длительном лечении мидазоламом в отделениях интенсивной терапии. Следовательно, резкое прекращение лечения приводит к абстинентному синдрому. Могут возникнуть следующие симптомы: головная боль, мышечная боль, тревожность, напряжение, беспокойство, растерянность, раздражительность, рикошетная бессонница, изменение настроения, галлюцинации и судороги. Поскольку риск развития симптомов отмены после внезапного прекращения лечения выше, рекомендуется постепенное снижение дозы.

Амнезия

Мидазолам вызывает антероградную амнезию (в некоторых ситуациях этот эффект очень желателен, прежде всего до и во время хирургических и диагностических процедур), продолжительность которой напрямую связана с введенной дозой. Длительная амнезия может вызвать проблемы у амбулаторных больных, которых собираются выписывать после процедуры. После парентерально введения мидазолама пациенты могут быть выписаны из больницы или отправлены в консультационную комнату только при наличии сопровождающего лица.

Парадоксальные реакции

При применении мидазолама сообщалось о парадоксальных реакциях, таких как возбуждение, непроизвольные движения (включая тонические/клонические судороги и мышечный тремор), гиперактивность, враждебность, приступы ярости, агрессивность, пароксизмальное возбуждение и угрозу насилия. Такие реакции могут возникать, когда применяются высокие дозы и/или лекарство вводится быстро. Такие реакции более распространены у детей и пожилых пациентов.

Изменение элиминации мидазолама

Измененное выведение мидазолама может быть вызвано соединениями, которые ингибируют или индуцируют изофермент CYP3A4, поэтому дозу мидазолама, возможно, необходимо соответствующим образом скорректировать (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Время элиминации мидазолама также может быть увеличено у пациентов с дисфункцией печени и низким сердечным выбросом, а также у новорожденных (см. раздел «Фармакокинетика»).

Недоношенные дети и новорожденные

Из-за повышенного риска развития апноэ следует соблюдать крайнюю осторожность при проведении седации у недоношенных и бывших недоношенных детей. Следует тщательно следить за частотой дыхания и за насыщением кислородом. У новорожденных следует избегать быстрой инъекции. Новорожденные имеют незрелые органы и/или сниженную функцию органов, поэтому более чувствительны к выраженным и/или длительным эффектам мидазолама на дыхательную функцию. Неблагоприятные гемодинамические реакции были зарегистрированы у детей с сердечно‑сосудистой нестабильностью, у таких пациентов следует избегать быстрого внутривенного введения.

Педиатрические пациенты до 6 месяцев.

Для этих пациентов мидазолам показан для седации только в отделении интенсивной терапии. Дети до 6 месяцев особенно предрасположены к развитию обструкции дыхательных путей и гиповентиляции. Поэтому требуется титрование дозы с небольшими приращениями до достижения клинического эффекта и тщательный контроль частоты дыхания и насыщения кислородом (см. также раздел «Недоношенные дети и новорожденные» выше).

Сопутствующее употребление алкоголя/средств, угнетающих ЦНС

Следует избегать одновременного применения мидазолама с алкоголем и/или средствами, угнетающими ЦНС. Одновременное применение может усилить клинический эффект мидазолама, вызывая выраженный седативный эффект или клинически значимое угнетение дыхания (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Злоупотребление алкоголем или лекарственными средствами в анамнезе

Следует избегать применения мидазолама, а также других бензодиазепинов у пациентов с злоупотреблением алкоголя или лекарственных средств в анамнезе.

Критерии выписки

После введения мидазолама пациенты могут быть выписаны из больницы или отправлены в консультационную комнату только по рекомендации лечащего врача и при наличии сопровождающего лица. Пациент не должен оставаться без присмотра после выписки.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность.

Недостаточно данных для оценки безопасности мидазолама в период беременности.

Исследования на животных не указывают на тератогенный эффект, но при применении других бензодиазепинов наблюдается фетотоксичность. Нет данных о применении препарата в течение первых двух триместров беременности.

Сообщалось, что применение высоких доз мидазолама в последнем триместре беременности, во время родов или при применении в качестве индукционного агента анестезии при кесаревом сечении вызывает неблагоприятные побочные эффекты для матери или плода (ингаляционный риск для матери, нарушения сердечного ритма у плода, гипотонию, нарушения сосания, гипотермию и угнетение дыхания у новорожденных).

Кроме того, у детей, рожденных от матерей, которые получали бензодиазепины регулярно во время последней стадии беременности, может развиться физическая зависимость с возможным риском развития симптомов абстиненции в постнатальном периоде.

Следовательно, мидазолам не следует назначать во время беременности, если это не является насущной необходимостью. Желательно избегать применения его для кесарева сечения.

Риск для новорожденных следует принимать во внимание в случае применения мидазолама для любой операции, ближайшей к сроку родов.

Кормление грудью.

Мидазолам в небольших количествах выделяется в грудное молоко. Кормящим матерям не рекомендуется кормить ребенка грудью в течение 24 часов после введения мидазолама.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Седация, амнезия, нарушение внимания и нарушения мышечной функции могут отрицательно повлиять на способность управлять транспортным средством и обслуживать механизмы. Перед введением мидазолама следует предупредить пациента, чтобы он воздержался от управления транспортным средством и обслуживания механизмов до полного прекращения эффекта препарата. Врач должен решить, когда эти действия могут быть возобновлены. Рекомендуется обеспечить сопровождение пациента при возвращении домой после выписки.

Способ применения и дозы.

Применяют внутримышечно, внутривенно или ректально.

Инструкции по разведению лекарственного средства перед применением см. ниже «Указания по применению».

Стандартная дозировка

Мидазолам является сильным седативным средством, требующим медленного введения и индивидуального подбора дозы. Титрование дозы настоятельно рекомендуется для достижения безопасного уровня седации в соответствии с клиническими потребностями, физическим состоянием, возрастом и сопутствующей терапией. Для пациентов старше 60 лет, ослабленных пациентов или хронически больных и детей препарат следует назначать с осторожностью, а факторы риска для каждого пациента должны оцениваться индивидуально. Стандартные дозировки приведены в таблице ниже. Дополнительная информация приведена в тексте после таблицы.

Индикация	Взрослые <60 лет	Взрослые ≥60 лет / ослабленные или хронически больные пациенты	Дети
Седация с сохранением сознания	в/в Начальная доза: 2–2,5 мг Шаг титрования: 1 мг Суммарная доза: 3,5–7,5 мг	в/в Начальная доза: 0,5–1 мг Шаг титрования: 0,5–1 мг Суммарная доза: <3,5 мг	в/в детям от 6 месяцев до 5 лет Начальная доза: 0,05–0,1 мг/кг Суммарная доза: <6 мг в/в детям от 6 до 12 лет Начальная доза: 0,025–0,05 мг/кг Суммарная доза: <10 мг ректально детям >6 месяцев 0,3–0,5 мг/кг в/м детям от 1 до 15 лет 0,05–0,15 мг/кг
Премедикация перед введением наркоза	в/в 1–2 мг повторно в/м 0,07–0,1 мг/кг	в/в Начальная доза: 0,5 мг Медленное увеличение дозы титрованием, если необходимо в/м 0,025–0,05 мг/кг	ректально детям >6 месяцев 0,3–0,5 мг/кг в/м детям от 1 до 15 лет 0,08–0,2 мг/кг
Индукция наркоза	в/в 0,15–0,2 мг/кг (0,3–0,35 мг/кг без премедикации)	в/в 0,05–0,15 мг/кг (0,15–0,3 мг/кг без премедикации)
Седативный компонент в поддержании анестезии	в/в прерывистые дозы 0,03–0,1 мг/кг или непрерывная инфузия 0,03–0,1 мг/кг/час	в/в более низкие дозы, чем рекомендуется для взрослых <60 лет
Седация в отделении интенсивной терапии (ОТИ)	в/в Нагрузочная доза: 0,03–0,3 мг/кг с шагом 1–2,5 мг Поддерживающая доза: 0,03–0,2 мг/кг/час		в/в новорожденным <32 недель гестационного возраста 0,03 мг/кг/час в/в новорожденным >32 недель гестационного возраста и младенцам до 6 месячного возраста 0,06 мг/кг/час в/в детям>6 месяцев Нагрузочная доза: 0,05–0,2 мг/кг Поддерживающая доза: 0,06–0,12 мг/кг/час

Дозировка при седации с сохранением сознания

Для седации, необходимой для диагностических и хирургических процедур, мидазолам вводят внутривенно. Соответствующую дозу подбирают индивидуально. Препарат нельзя вводить быстро или в виде болюсной инъекции, а только путем титрования дозы. Наступление седативного эффекта может варьировать индивидуально, в зависимости от физического состояния пациента и используемого режима дозирования (например, скорость введения, величина дозы). При необходимости могут быть введены дополнительные дозы в соответствии с индивидуальными потребностями. Действие наступает примерно через 2 минуты после инъекции. Максимальный эффект достигается примерно через 5-10 минут.

Взрослые

Мидазолам следует вводить внутривенно медленно со скоростью приблизительно 1 мг/30 секунд. Взрослым до 60 лет вводят от 2 до 2,5 мг препарата за 5-10 минут до начала процедуры как начальную дозу. Начальная доза может сопровождаться последующими дополнительными дозами по 1 мг по мере необходимости. Средняя суммарная доза составляет 3,5–7,5 мг. Введение суммарной дозы, превышающей 5 мг, обычно не требуется.

Начальная доза для пациентов старше 60 лет, ослабленных пациентов или пациентов с хроническими заболеваниями составляет 0,5-1 мг, вводимая за 5-10 минут до начала процедуры. При необходимости можно вводить последующие дополнительные дозы по 0,5‑1 мг мидазолама. Для этих пациентов может потребоваться больше времени для достижения максимального эффекта, поэтому дополнительные дозы мидазолама следует титровать очень медленно и осторожно. Введение суммарной дозы, превышающей 3,5 мг, обычно не требуется.

Педиатрическая популяция

Внутривенное введение: дозы мидазолама медленно титруют до достижения желаемого клинического эффекта. Начальную дозу вводят за 2-3 минуты. Чтобы полностью оценить седативный эффект, следует подождать еще 2-5 минут, прежде чем начинать процедуру или повторять дозу. Если необходимо усилить седативный эффект, следует продолжать вводить дополнительные низкие дозы, пока не будет достигнута необходимая степень седации. Для младенцев и детей до 5 лет могут потребоваться значительно более высокие дозы (мг/кг) по сравнению с детьми старшего возраста и подростками.

• Дети до 6 месяцев: эти дети особенно предрасположены к развитию обструкции дыхательных путей и гиповентиляции, поэтому седация с сохранением сознания для них не рекомендуется.

• Дети от 6 месяцев до 5 лет: начальная доза составляет от 0,05 до 0,1 мг/кг. Для достижения желаемого эффекта может потребоваться введение дозы до 0,6 мг/кг. Однако суммарная доза не должна превышать 6 мг. Более высокие дозы могут вызвать длительный седативный эффект и риск гиповентиляции.

• Дети от 6 до 12 лет: начальная доза составляет от 0,025 до 0,05 мг/кг. Может потребоваться суммарная доза 0,4 мг/кг (максимальная доза – 10 мг). Более высокие дозы могут вызвать длительный седативный эффект и риск гиповентиляции.

• Дети от 12 до 16 лет: применять рекомендуемые дозы для взрослых.

Ректальное введение: общая доза мидазолама обычно составляет 0,3‑0,5 мг/кг. Раствор, содержащийся в ампуле, вводят ректально с помощью пластикового аппликатора, прикрепленного к шприцу. Если вводимый объем слишком мал, можно добавить воду до общего объема 10 мл. Вся доза должна быть введена сразу. Избегать повторного ректального введения. Ректальное введение не рекомендуется детям младше 6 месяцев из-за ограниченных данных относительно этой возрастной группы.

Внутримышечное введение: дозы варьируют от 0,05 до 0,15 мг/кг. Обычно не требуется суммарная доза, превышающая 10,0 мг. Внутримышечный способ введения следует применять только в исключительных случаях. Ректальное введение предпочтительно, так как внутримышечная инъекция болезненна.

Детям весом менее 15 кг растворы мидазолама с концентрацией выше 1 мг/мл применять не рекомендуется, более высокие концентрации следует разводить до 1 мг/мл.

Дозировка при астении

Введение мидазолама непосредственно перед процедурой вызывает седативный эффект (гипнотический или анестезирующий эффект и пониженный уровень сознания) и предоперационное ухудшение памяти. Мидазолам также можно вводить в сочетании с антихолинергическими средствами. В таком случае мидазолам вводят внутривенно или внутримышечно (глубоко в мышечную массу, за 20‑60 минут до индукции анестезии), детям предпочтительнее применять препарат ректально (см. ниже). После введения премедикации пациент должен находиться под постоянным тщательным контролем, так как индивидуальная чувствительность к препарату варьирует и могут возникнуть симптомы передозировки.

Взрослые

Рекомендуемая доза, используемая для предоперационной седации и ухудшения памяти о предоперационных событиях для пациентов, относящихся к классу физического состояния ASA I и II, а также для пациентов до 60 лет, составляет от 1‑2 мг внутривенно, при необходимости дозу можно повторить, или 0,07‑0,1 мг/кг внутримышечно. Для пациентов старше 60 лет, ослабленных пациентов или хронически больных дозировка должна быть уменьшена и скорректирована в зависимости от конкретного случая. Рекомендуемая внутривенная начальная доза составляет 0,5 мг, при необходимости ее увеличивают медленным титрованием. Рекомендуемая начальная доза при внутримышечном введении составляет 0,025‑0,05 мг/кг. В случае одновременного введения наркотических средств дозу мидазолама следует уменьшить. Обычная дозировка составляет 2‑3 мг.

Педиатрическая популяция

Новорожденные и дети до 6 месяцев

Это лекарственное средство не рекомендуется детям до 6 месяцев из-за ограниченных данных по этой возрастной группе.

Дети старше 6 месяцев

Ректальное введение: общая доза мидазолама (обычно в диапазоне от 0,3 до 0,5 мг/кг) необходимо вводить за 15-30 минут до индукции анестезии. Раствор, содержащийся в ампуле, вводят ректально с помощью пластикового аппликатора, прикрепленного к шприцу. Если вводимый объем слишком мал, можно добавить воду до общего объема 10 мл.

Внутримышечное введение: внутримышечное введение является болезненным, поэтому этот метод введения следует использовать только в исключительных случаях. Ректальное введение является предпочтительным. Диапазон эффективных и безопасных доз для внутримышечного введения составляет от 0,08 до 0,2 мг/кг. Детям от 1 до 15 лет требуются пропорционально более высокие дозы в пересчете на массу тела, чем взрослым.

Детям с массой тела менее 15 кг растворы мидазолама с концентрацией выше 1 мг/мл применять не рекомендуется. Раствор более высокой концентрации следует разводить до 1 мг/мл.

Индукция наркоза

Взрослые

Если мидазолам применяется перед другими анестезирующими средствами для индукции анестезии, индивидуальная реакция пациентов варьирует. Доза должна быть увеличена путем титрования до достижения желаемого эффекта. Дозу следует титровать в соответствии с возрастом пациента и его клиническим статусом. Если мидазолам применяется до или в сочетании с другими внутривенными или ингаляционными лекарственными средствами, применяемыми для индукции анестезии, начальные дозы всех этих лекарственных средств должны быть значительно уменьшены, иногда до 25 % от обычной начальной дозы.

Желаемый уровень обезболивания достигается путем постепенного увеличения дозы. Для внутривенной индукции анестезии мидазолам вводится медленно, дробно. Каждую дробную дозу (не более 5 мг) следует вводить в течение 20-30 секунд с 2-минутными интервалами между дозами.

• Для взрослых до 60 лет, которым была назначена премедикация, обычно назначают дозу от 0,15 до 0,2 мг/кг внутривенно.

• Для взрослых без премедикации до 60 лет могут применяться более высокие дозы (0,3–0,35 мг/кг внутривенно). При необходимости для завершения индукции могут быть введены дополнительные дозы примерно 25 % от начальной дозы пациента. Индукция также может проводиться с помощью ингаляционных анестетиков. В рефрактерных случаях для индукции может применяться общая доза до 0,6 мг/кг, но такие более высокие дозы могут вызвать длительное восстановление после анестезии.

• Для взрослых старше 60 лет, которым была назначена премедикация, ослабленных пациентов или пациентов с хроническими заболеваниями дозировка должна быть значительно снижена, например до 0,05‑0,15 мг/кг внутривенно, вводимых в течение 20‑30 секунд, с временем наступления действия препарата 2 минуты.

• Для взрослых без премедикации старше 60 лет для индукции обычно требуются более высокие дозы мидазолама. Рекомендуемая начальная доза составляет от 0,15 до 0,3 мг/кг. Для истощенных пациентов или пациентов с серьезным системным заболеванием без премедикации обычно следует вводить меньшее количество мидазолама для индукции. Начальная доза от 0,15 до 0,25 мг/кг обычно достаточна.

В качестве седативного компонента при комбинированной анестезии

Взрослые

Мидазолам можно вводить в качестве седативного компонента в комбинированной анестезии либо путем дальнейшего дробного введения малых доз внутривенно (в диапазоне от 0,03 до 0,1 мг/кг), либо путем непрерывной инфузии мидазолама внутривенно (в диапазоне от 0,03 до 0,1 мг/кг/час), обычно в сочетании с аналгетиками. Доза и интервалы между дозами варьируют в зависимости от индивидуальной реакции пациента.

Для взрослых старше 60 лет, ослабленных пациентов или хронически больных для поддержания требуются более низкие дозы.

Седация в отделении интенсивной терапии

Желаемая степень седации достигается путем поэтапного титрования дозы мидазолама с последующей либо непрерывной инфузией, либо прерывистым болюсным введением. Мидазолам вводят в соответствии с клиническими потребностями, состоянием пациента, возрастом и сопутствующими препаратами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взрослые

Внутривенная нагрузочная доза: от 0,03 до 0,3 мг/кг, вводится медленно с нарастанием. Каждую дозу от 1 до 2,5 мг следует вводить в течение 20-30 секунд с 2-минутными интервалами между дозами. Для пациентов с гиповолемией, вазоконстрикцией или гипотермией нагрузочная доза должна быть уменьшена или пропущена. Если мидазолам вводят одновременно с сильными аналгетиками, последние следует вводить в первую очередь. Это обеспечивает безопасное титрование седативного эффекта мидазолама, таким образом, он не подвержен влиянию аналгетической седации.

Внутривенная поддерживающая доза: от 0,03 до 0,2 мг/кг/час. Для пациентов с гиповолемией, вазоконстрикцией или гипотермией поддерживающая доза должна быть уменьшена. Степень седации следует оценивать на регулярной основе. Длительная седация может привести к развитию толерантности, что может потребовать увеличения дозы.

Педиатрическая популяция

Новорожденные и дети до 6 месяцев

Мидазолам вводят в виде внутривенной непрерывной инфузии. Начальная доза для новорожденных с гестационным возрастом меньше 32 недель составляет 0,03 мг/кг/час (0,5 мкг/кг/мин), а для новорожденных с гестационным возрастом больше 32 недель, а также для детей до 6 месяцев - 0,06 мг/кг/час (1 мкг/кг/мин).

Внутривенные нагрузочные дозы не рекомендуются недоношенным, новорожденным и детям до 6 месяцев; для достижения терапевтических концентраций лучше, чтобы скорость инфузии была выше в течение первых часов введения. Скорость инфузии следует часто и тщательно пересматривать, чтобы выбрать наименьшую эффективную дозу и предотвратить накопление препарата (особенно в течение первых 24 часов). Требуется тщательный контроль частоты дыхания и насыщения кислородом.

Дети старше 6 месяцев

Детям, находящимся на искусственной вентиляции легких, а также интубированным следует вводить нагрузочную дозу от 0,05 до 0,2 мг/кг внутривенно медленно в течение не менее 2‑3 минут для достижения желаемого клинического эффекта.

Мидазолам не следует вводить в виде быстрой внутривенной инъекции. После введения нагрузочной дозы мидазолам вводят в виде непрерывной инфузии со скоростью от 0,06 до 0,12 мг/кг/час (от 1 до 2 мкг/кг/мин). При необходимости скорость инфузии может быть увеличена или уменьшена (как правило, на 25 % от начальной или последующей скорости инфузии), или дополнительные дозы мидазолама вводятся внутривенно для поддержания или увеличения желаемого эффекта.

Если инфузию мидазолама начинают гемодинамически нестабильным пациентам, обычную нагрузочную дозу следует титровать низкими дозами, а пациента следует контролировать на наличие гемодинамических изменений (например, гипотонии). Эти пациенты более чувствительны к депрессивному воздействию мидазолама на дыхательную функцию, поэтому требуется тщательный контроль частоты дыхания и насыщения кислородом.

Недоношенным детям, новорожденным и детям с массой тела ниже 15 кг не рекомендуется применять растворы мидазолама с концентрацией выше 1 мг/мл. Раствор более высокой концентрации следует разводить до 1 мг/мл.

Пациенты с нарушениями функции почек

У пациентов с нарушениями функции почек (клиренс креатинина <10 мл/мин) фармакокинетика несвязанного мидазолама после однократного внутривенного введения аналогична фармакокинетике у здоровых добровольцев. Однако, после длительной инфузии у пациентов отделения интенсивной терапии (ОИТ) средняя продолжительность седативного эффекта в популяции с почечной недостаточностью была значительно увеличена, скорее всего, из-за накопления альфа-гидроксимидазолама глюкуронида. Нет конкретных данных для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина ниже 30 мл/мин), получающих мидазолам для индукции анестезии.

Пациенты с нарушениями функции печени

При нарушениях функции печени уменьшается клиренс внутривенно введенного мидазолама с последующим увеличением терминального периода полувыведения. Это может привести к более сильному и длительному клиническому эффекту. Могут потребоваться более низкие дозы мидазолама, и следует обеспечить тщательный мониторинг показателей жизненно важных функций (см. раздел «Особенности применения»).

Указания по применению

Совместим с такими растворами для инфузий: 0,9 % раствор натрия хлорида, 5 % раствор глюкозы, 10 % раствор глюкозы, раствор Рингера, раствор Хартмана.

Для внутривенной инфузии содержимое ампул Мидазолама Калцекс может быть разведено одним из вышеупомянутых растворов в соотношении 15 мг мидазолама на 100‑1000 мл инфузионного раствора.

Предназначен только для однократного применения, неиспользованный остаток раствора следует уничтожить.

Перед применением раствор следует осмотреть. Следует использовать только прозрачный раствор без видимых частиц.

Как открыть ампулу:

1. Повернуть ампулу цветной точкой к себе. Слегка постучать пальцем по верхней части ампулы, чтобы раствор спустился в нижнюю часть ампулы (Рис. 1).

2. Ампулу открывать обеими руками: удерживая нижнюю часть ампулы в одной руке, другой рукой надавить на верхнюю часть ампулы в направлении от цветной точки (Рис. 2).

             Рис. 1.                             Рис. 2.

Дети.

Применение препарата детям детально описано в разделе «Способ применения и дозы». Детям до 6 месяцев для седации применять не рекомендуется, поскольку данная возрастная группа пациентов особенно предрасположена к гиповентиляции и обструкции дыхательных путей.

Передозировка.

Симптомы.

Как и другие бензодиазепины, мидазолам обычно вызывает сонливость, атаксию, дизартрию и нистагм. Передозировка при изолированном введении мидазолама редко угрожает жизни, но может привести к арефлексии, апноэ, гипотонии, кардиореспираторной депрессии и в редких случаях – к коме. Кома обычно длится несколько часов, но она может быть более длительной и циклической, особенно у пожилых пациентов. Угнетающее влияние бензодиазепинов на дыхательную функцию более выражено у пациентов с заболеваниями дыхательных путей. Бензодиазепины усиливают действие других препаратов, угнетающих ЦНС, включая алкоголь.

Лечение.

Жизненно важные показатели пациента должны контролироваться, поддерживающее лечение нужно начинать в соответствии с клиническим статусом пациента. В частности, пациентам может потребоваться симптоматическое лечение, направленное на поддержание кардиореспираторной деятельности, а также функций ЦНС.

При пероральном приеме следует предотвратить дальнейшее всасывание, используя соответствующий метод, например применение активированного угля в течение 1‑2 часов после передозировки. Если применяется активированный уголь, защита дыхательных путей обязательна для пациентов, страдающих сонливостью. В случае смешанной передозировки может быть рассмотрено промывание желудка, но не в качестве обычной меры.

При тяжелом угнетении ЦНС следует рассмотреть применение флумазенила, антагониста бензодиазепинов. Это должно осуществляться только в условиях строгого контроля. Флумазенил имеет короткий период полувыведения (около часа), поэтому пациентов, получивших флумазенил, следует наблюдать после прекращения его действия. Флумазенил следует применять с особой осторожностью при сопутствующем применении лекарственных средств, снижающих порог судорог (например, трициклические антидепрессанты). Более подробную информацию о правильном применении флумазенила смотрите в краткой характеристике лекарственного средства.

Побочные реакции.

Очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1 000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1 000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (невозможно определить по имеющимся данным).

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна – повышенная чувствительность, ангионевротический отек, анафилактический шок.

Со стороны психики: частота неизвестна – спутанность сознания, эйфорическое настроение, галлюцинации, ажитация*, враждебность*, ярость*, агрессивность*, возбуждение*, физическая лекарственная зависимость и синдром отмены, злоупотребление.

Со стороны нервной системы: частота неизвестна – непроизвольные движения (включая тонические/клонические движения и тремор мышц)*, гиперактивность*, седация (длительная и послеоперационная), уменьшение бдительности, сонливость, головная боль, головокружение, атаксия, антероградная амнезия**, продолжительность которой непосредственно связана с введенной дозой, судороги, вызванные синдромом отмены. У недоношенных детей и новорожденных сообщалось о судорогах.

Со стороны сердца: частота неизвестна – остановка сердца, брадикардия.

Со стороны сосудистой системы: частота неизвестна – артериальная гипотензия, вазодилатация, тромбофлебит, тромбоз.

Со стороны дыхательной системы: частота неизвестна – угнетение дыхания, апноэ, остановка дыхания, одышка, ларингоспазм, икота.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: частота неизвестна – тошнота, рвота, запор, сухость во рту.

Со стороны кожи и подкожной ткани: частота неизвестна – кожная сыпь, крапивница, зуд.

Общие нарушения и реакции в месте введения: частота неизвестна – утомление, эритема в месте инъекции, боль в месте инъекции.

Травмы, интоксикация и процедурные осложнения: частота неизвестна – падения, переломы***.

Социальные обстоятельства: частота неизвестна – угроза насилием*.

* Сообщалось, что подобные парадоксальные реакции возникали среди детей и пожилых людей, в частности см. раздел «Особенности применения».

** Антероградная амнезия может сохраняться до конца процедуры, в нескольких единичных случаях была отмечена длительная амнезия (см. раздел «Особенности применения»).

*** Риск падений и переломов выше у тех, кто принимает сопутствующие седативные препараты (включая алкогольные напитки), и у пожилых пациентов.

Зависимость. Мидазолам может вызвать развитие физической зависимости, даже если применяется в терапевтических дозах. Прекращение лечения (особенно резкое) после длительного внутривенного введения может вызвать симптомы отмены, включая судороги синдрома отмены препарата (см. раздел «Особенности применения»). Сообщалось о случаях злоупотребления препаратом. Возникали тяжелые кардиореспираторные побочные реакции. Жизнеугрожающие осложнения чаще встречаются у взрослых старше 60 лет и у пациентов с ранее существовавшей дыхательной недостаточностью или нарушениями функции сердца, особенно при быстром введении или введении высоких доз (см. раздел  «Особенности применения»).

Срок годности. 2 года.

Не применять после окончания срока годности, указанного на упаковке.

Срок годности после разбавления.

Химическая и физическая стабильность при применении была продемонстрирована в течение 24 часов при температуре 25 °C и 3 дня при температуре 2‑8 °C при разбавлении с такими инфузионными растворами: 0,9 % раствором натрия хлорида, 5 % и 10 % раствором глюкозы, раствором Рингера и раствором Хартмана.

С микробиологической точки зрения раствор следует использовать немедленно. Если он не используется сразу, то за время и условия хранения до его использования несет ответственность пользователь, обычно они не должны превышать 24 часа при температуре 2–8 °C, если только разведение не производилось в хорошо контролируемых и валидированных асептических условиях.

Условия хранения.

Не требует специальных условий хранения.

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от действия света. Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Мидазолам Калцекс, раствор для инъекций/инфузий, нельзя разводить в 6 % растворе глюкозы Macrodex. Мидазолам Калцекс нельзя смешивать со щелочными растворами для инъекций. Мидазолам осаждается в растворах, содержащих натрия гидрокарбонат.

Это лекарственное средство нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, кроме указанных выше (см. «Указания по применению»).

Упаковка.

По 1 мл или 3 мл раствора в ампуле из бесцветного стекла I гидролитического класса с маркировочными кольцами и точкой разлома.

По 5 ампул в контурной ячейковой упаковке (поддоне) из поливинилхлоридной пленки.

По 1 или 2 контурные ячейковые упаковки (поддона) в пачке из картона с контролем первого вскрытия в виде самоклеящегося стикера на каждой открывающейся части пачки.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Производитель, ответственный за выпуск серии:

АО «Калцекс».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Ул. Крустпилс, 71Е, Рига, LV-1057, Латвия.

Заявитель.

АО «Калцекс».

Местонахождение заявителя. Источник

Ул. Крустпилс, 53, Рига, LV-1057, Латвия.