ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

Флуороурацил-Віста

(Fluorouracil-Vista)

Склад:

діюча речовина: fluorouracil;

1 мл розчину містить 5-фторурацилу 50 мг;

допоміжні речовини: розчин натрію гідроксиду 20 %, вода для ін’єкцій.

Лікарська форма. Розчин для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий розчин від безбарвного до жовтуватого кольору.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Антиметаболіти. Структурні аналоги піримідину. Код АТХ L01B C02.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Фторурацил є аналогом урацилу, компонента рибонуклеїнової кислоти. Вважається, що фторурацил функціонує як антиметаболіт. Після внутрішньоклітинного перетворення в активний дезоксинуклеотид він перешкоджає синтезу ДНК, блокуючи перетворення дезоксіуридилової кислоти в тимідилову кислоту за допомогою клітинного ферменту тимідилат синтетази. Фторурацил також може перешкоджати синтезу РНК.

Фармакокінетика.

Абсорбція.

Фторурацил після перорального застосування абсорбується з дуже високою мінливістю в шлунково-кишковому тракті шляхом метаболізму першого проходження, спричиненого різними рівнями дигідропіримідиндегідрогенази (ДПД) – першого ферменту катаболічного перетворення фторурацилу.

Розподіл.

Після внутрішньовенного введення фторурацил розподіляється по всіх рідинах організму і виводиться з крові протягом 3 годин. Він переважно поглинається активно проліферуючими тканинами і пухлинами після перетворення його в нуклеотид. Фторурацил легко проходить через гематоенцефалічний бар’єр і тканини мозку.

Біотрансформація.

Дигідропіримідиндегідрогеназа – це початковий фермент катаболізму фторурацилу, який зумовлює катаболізм більше 85 % введеної дози до дигідрофторурацилу. Потім дигідрофторурацил перетворюється у фтор-β-уреїдопропіонат і далі – у фтор-β-аланін. Дефіцит ферментів у цьому процесі може призвести до тяжкої і навіть загрозливої для життя токсичності фторурацилу. У разі печінкової недостатності метаболізм фторурацилу уповільнюється, що може потребувати коригування дози.

Внутрішньоклітинно за допомогою низки ферментів фторурацил перетворюється в активні метаболіти: фтордезоксіуридину монофосфат, фтордезоксіуридину трифосфат і фторуридину трифосфат.

Елімінація.

Після внутрішньовенного введення період напіввиведення фторурацилу з плазми крові становить приблизно 10‑20 хв і залежить від введеної дози. Після одноразового внутрішньовенного введення фторурацилу приблизно 15 % дози виводиться у незміненому вигляді зі сечею протягом 6 годин; більше 90 % дози виводиться із організму протягом першої години. Залишок метаболізується, головним чином, у печінці за допомогою звичайних механізмів організму для урацилу.

Клінічні характеристики.

Показання.

Метастатичний колоректальний рак:

- ад’ювантна хіміотерапія раку товстої кишки на стадії III (T1‑4 N1‑2) після попереднього проведення лікувальної резекції первинної пухлини;

- ад’ювантна хіміотерапія раку прямої кишки на стадіях II (T3‑4) та III (T1‑4 N1‑2) після попереднього проведення лікувальної резекції первинної пухлини.

Розповсюджений рак шлунка.

Розповсюджений рак підшлункової залози.

Розповсюджений рак стравоходу.

Розповсюджений або метастатичний рак молочної залози.

Ад’ювантна терапія первинного інвазивного раку молочної залози. Неоперабельний місцеворозповсюджений плоскоклітинний рак голови та шиї у раніше не лікованих пацієнтів.

Локальний рецидив або метастази при плоскоклітинному раку голови та шиї.

Протипоказання.

Значні відхилення від норми кількості формених елементів у крові.

Кровотечі.

Стоматит, виразки слизової оболонки рота і шлунково-кишкового тракту.

Тяжка діарея.

Тяжкі порушення функції нирок.

Рівень білірубіну в плазмі крові >85 мкмоль/л.

У період лікування фторурацилом необхідно уникати вакцинації живими організмами. Підвищена чутливість до фторурацилу або до інших компонентів лікарського засобу. Тяжкі інфекційні захворювання (оперізувальний герпес, вітряна віспа). Пригнічення кісткового мозку після променевої терапії або після лікування іншими протипухлинними засобами.

Тяжко виснажені хворі.

Тяжкі порушення функції печінки.

Не застосовується для лікування доброякісних пухлин.

Не застосовується одночасно з бривудином, соривудином або з їх аналогами (бривудин, соривудин та аналоги – потужні інгібітори ферменту дигідропіримідину дегідрогенази, що руйнує фторурацил).

Не слід призначати пацієнтам із відсутністю/зниженням активності дигідропіримідину дегідрогенази.

Лікарський засіб абсолютно протипоказаний у період вагітності або годування груддю.

Особливі заходи безпеки.

Настанови щодо поводження з цитотоксичними речовинами. Флуороурацил-Віста має вводити кваліфікований лікар або відповідний персонал під наглядом кваліфікованого лікаря, який має досвід застосування протиракових хіміотерапевтичних лікарських засобів. Флуороурацил-Віста для ін’єкцій має готувати для застосування лише спеціаліст, який пройшов навчання з безпечного застосування цього лікарського засобу. Вагітні медичні працівники не повинні працювати з лікарським засобом. Приготування слід проводити в асептичному кабінеті або приміщенні, призначеному для компонування цитотоксичних засобів. У разі розливу працівники мають одягнути рукавиці, маску на обличчя, засіб для захисту очей та одноразовий фартух та зібрати розлитий матеріал за допомогою абсорбуючого матеріалу, що тримається у приміщенні для цієї мети. Потім приміщення слід очистити, а всі забруднені матеріали покласти у пакет або кошик для розлитих цитотоксичних засобів та запечатати його для подальшого спалення (утилізації). Забруднення. Флуороурацил-Віста є подразнювальним лікарським засобом, тому слід уникати його контакту зі шкірою та слизовими оболонками. У разі контакту зі шкірою або очима уражену ділянку потрібно промити великою кількістю води або фізіологічного розчину. Для лікування тимчасового печіння шкіри можна використати крем гідрокортизону 1 %. Необхідно звернутися до лікаря у разі ураження очей або у разі вдихання чи проковтування лікарського засобу.

Заходи першої допомоги. При потраплянні в очі: негайно промити водою та звернутися до лікаря. При потраплянні на шкіру: ретельно промити водою з милом та зняти забруднений одяг. При вдиханні та проковтуванні: звернутися до лікаря.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Були повідомлення про те, що різні засоби біохімічно модулюють протипухлинну ефективність або токсичність фторурацилу. Зазвичай лікарські засоби включають метотрексат, метронідазол, лейковорин, інтерферон-альфа та алопуринол.

Усі заходи лікування, які погіршують стан пацієнта або пошкоджують функції кісткового мозку, можуть збільшити токсичність фторурацилу.

Фторурацил може збільшити шкірну токсичність радіотерапії.

Кальцію фолінат підвищує зв’язування фторурацилу з тимідилатсинтетазою. Це посилює ефекти фторурацилу. Клінічним наслідком цієї взаємодії вважають збільшення шлунково-кишкової токсичності з тяжкою, небезпечною для життя діареєю, а також підвищення ризику появи мієлосупресії. Повідомлялось про збільшення летальних випадків при застосуванні схеми лікування 1 раз на тиждень у дозі фторурацилу 600 мг/м² поверхні тіла в комбінації з кальцію фолінатом.

Циметидин може підвищувати концентрацію фторурацилу в плазмі крові. Слід уникати застосування фторурацилу у комбінації з клозапіном у зв’язку з підвищеним ризиком виникнення агранулоцитозу.

Метронідазол та інтерферон можуть підвищувати рівень 5-фторурацилу у плазмі крові, що призводить до підвищення токсичності 5-фторурацилу.

У процесі супутньої терапії із застосуванням фторурацилу та левамізолу часто спостерігалися гепатотоксичні ефекти, зокрема підвищення лужної фосфатази, трансаміназ або білірубіну. У процесі супутньої терапії із застосуванням метронідазолу спостерігалося значне зменшення кліренсу фторурацилу з подальшим збільшенням рівня фторурацилу в сироватці крові і підвищенням токсичності. Тому слід уникати одночасного введення цих речовин. У пацієнтів, які хворіють на рак молочної залози, повідомляли про те, що комбінована терапія з циклофосфамідом, метотрексатом, 5-фторурацилом та тамоксифеном підвищувала ризик тромбоемболічних подій.

Сечогінні тіазиди можуть підвищити побічні ефекти мієлосупресії протипухлинних лікарських засобів. Це також спостерігалось у дослідженні за участю пацієнтів із раком молочної залози, які отримували додатково до протоколу лікування CMF сечогінні діуретики типу тіазидів.

Одночасне введення вінорелбіну та фторурацилу/фолінової кислоти може призвести до серйозного мукозиту з летальним наслідком.

В окремих випадках у пацієнтів, які проходили лікування варфарином та отримували фторурацил як монотерапію або в поєднанні з левамізолом, спостерігалося зниження протромбінового часу. Підвищення рівня лужної фосфатази, трансамінази або білірубіну (як прояв гепатотоксичності) часто спостерігалося у пацієнтів, які приймали 5-фторурацил у комбінації з левамізолом.

Гемцитабін може збільшити системний вплив 5-фторурацилу.

Фермент дигідропіримідиндегідрогенази (ДПД) відіграє важливу роль у розщепленні фторурацилу. Застосування нуклеозидних аналогів, таких як бривудин і соривудин, може призвести до значного збільшення концентрації фторурацилу або інших фторпіримідинів у плазмі крові і, отже, призвести до токсичних реакцій.

З цієї причини слід дотримуватися інтервалу в 4 тижні між застосуванням фторурацилу і бривудину, соривудину та аналогів.

Слід визначати активність ферменту ДПД перед початком лікування фторпіримідинами. Повідомлялось про підвищення концентрації фенітоїну у плазмі крові при одночасному введенні фенітоїну та фторурацилу, що призвело до симптомів інтоксикації фенітоїном. Як ефективність, так і токсичність фторурацилу може підвищуватись при одночасному введенні фторурацилу з іншими цитостатичними препаратами (наприклад, із циклофосфамідом, вінкристином, метотрексатом, цисплатином, доксорубіцином), інтерфероном-альфа або фоліновою кислотою. Про підвищену частоту виникнення церебрального інфаркту повідомляли у пацієнтів із раком ротоглотки, яких лікували фторурацилом та цисплатином. У разі поєднання з іншими мієлосупресивними препаратами необхідне коригування дозування; попереднє або одночасне проведення радіотерапії може потребувати зниження дози. Може підвищуватись кардіотоксичність антрациклінів. Не слід вводити амінофеназон, фенілбутазон і сульфаніламіди до або під час лікування фторурацилом.

Одночасне застосування алопуринолу може зменшити токсичність та ефективність фторурацилу.

Ефективність фторурацилу може бути знижена внаслідок введення хлордіазепоксиду, дисульфіраму, гризеофульвіну та ізоніазиду.

Слід уникати вакцинації живою вакциною пацієнтам, які отримують фторурацил, через можливість розвитку тяжких або таких, що загрожують життю, інфекцій. Також потрібно уникати контакту з людьми, які нещодавно отримали вакцину проти вірусу поліомієліту. Повідомлялось про виникнення гемолітично-уремічного синдрому під час лікування фторурацилом у поєднанні з мітоміцином.

Особливості застосування.

Лікування фторурацилом здійснюється під наглядом кваліфікованого лікаря-онколога, який має досвід застосування антиметаболітів (в умовах стаціонару) та має засоби для регулярного моніторингу клінічних, біохімічних та гематологічних ефектів під час та після застосування. Усі пацієнти мають бути госпіталізовані до лікарні для стартової терапії. При адекватному лікуванні фторурацилом зазвичай розвивається лейкопенія. Мінімальну кількість лейкоцитів зазвичай відзначають у період між 7-м і 14-м днем першого курсу лікування, але іноді мінімум може спостерігатися і через 20 днів. Кількість лейкоцитів зазвичай нормалізується до 30-го дня.

Рекомендується щоденно контролювати кількість тромбоцитів і лейкоцитів та припиняти лікування у разі зменшення кількості тромбоцитів до рівня менше 100000/мм³, а лейкоцитів – менше 3500/мм³. При зменшенні кількості лейкоцитів до 2000/мм³, особливо при наявності гранулоцитопенії, рекомендується госпіталізувати пацієнта у лікарняний ізолятор і вжити заходів для запобігання розвитку системних інфекцій.

Лікування також необхідно припиняти при появі перших ознак стоматиту або виразок слизової оболонки ротової порожнини, тяжкої діареї, виразок шлунково-кишкового тракту, кровотечі зі шлунково-кишкового тракту, а також при кровотечі і крововиливах будь-якої локалізації. Різниця між терапевтичними і токсичними дозами невелика. Малоймовірно, що можна досягти терапевтичного ефекту без деякої токсичної дії, тому необхідно ретельно відбирати пацієнтів для терапії і підбирати дози. У разі тяжкої токсичності лікування слід припинити.

Кардіотоксичність.

З терапією фторпіримідинами асоціюється кардіотоксичність, включаючи інфаркт міокарда, стенокардію, аритмії, міокардит, кардіогенний шок, раптовий летальний наслідок, стресову кардіоміопатію (синдром такоцубо) і електрокардіографічні зміни (включаючи дуже рідкісні випадки подовження інтервалу QT). Ці побічні явища частіше виникають у пацієнтів, які отримують безперервну інфузію 5-фторурацилу, а не болюсні ін’єкції. Наявність в анамнезі ішемічної хвороби серця є фактором ризику виникнення деяких побічних реакцій з боку серцево-судинної системи. Тому слід звертати увагу на пацієнтів, які скаржились на біль у грудях під час курсу лікування, та пацієнтів із серцевими захворюваннями в анамнезі. Під час лікування фторурацилом слід регулярно контролювати функцію серця. У разі виникнення тяжкої кардіотоксичності лікування потрібно припинити.

Фторурацил слід з обережністю призначати хворим із порушеннями функції нирок або печінки, а також із жовтяницею. Повідомлялося про випадки стенокардії, зміни на ЕКГ, рідко – інфаркту міокарда після застосування фторурацилу. Слід також дотримуватись обережності при лікуванні пацієнтів, у яких під час попередніх курсів терапії виникав біль у грудях, а також пацієнтам із захворюваннями серця в анамнезі.

Енцефалопатія.

Із постмаркетингових джерел відомо про випадки енцефалопатії (включаючи гіперамонемічну енцефалопатію, лейкоенцефалопатію, синдром задньої зворотної енцефалопатії), пов’язані з лікуванням 5-фторурацилом. Симптомами енцефалопатії є змінений психічний стан, сплутаність свідомості, дезорієнтація, кома або атаксія. Якщо у пацієнта розвивається будь-який із цих симптомів, потрібно негайно припинити лікування та перевірити рівень сироваткового аміаку. У разі підвищеного вмісту аміаку в сироватці крові вжити заходів для його зниження. Часто виникає гіперамоніємічна енцефалопатія водночас з лактоацидозом. Необхідна обережність при введенні фторурацилу пацієнтам із порушеннями функції нирок та/або печінки, оскільки вони мають підвищений ризик гіперамоніємії та гіперамонемічної енцефалопатії.

Дефіцит (ДПД).

Активність ДПД є фактором, що обмежує швидкість катаболізму 5-фторурацилу (див. розділ «Фармакокінетика»), тому пацієнти з дефіцитом ДПД мають підвищений ризик токсичності, пов’язаної з фторпіримідинами, включаючи, наприклад, стоматит, діарею, запалення слизових оболонок, нейтропенію та нейротоксичність. Токсичність, пов’язана із дефіцитом ДПД, зазвичай виникає під час першого циклу лікування або після підвищення дози.

Повний дефіцит ДПД.

Повний дефіцит ДПД зустрічається рідко (0,01–0,5 % представників європеоїдної раси). Пацієнти з повним дефіцитом ДПД мають підвищений ризик загрозливої для життя або летальної токсичності, тому їм не слід застосовувати лікарський засіб Флуороурацил-Віста.

Частковий дефіцит ДПД.

Частковий дефіцит ДПД спостерігається у 3–9 % представників європеоїдної раси. Пацієнти із частковим дефіцитом ДПД мають підвищений ризик тяжкої і потенційно загрозливої для життя токсичності. Для зменшення цієї токсичності слід розглянути можливість зниження початкової дози. Зниження початкової дози може впливати на ефективність лікування. У разі відсутності серйозної токсичності наступні дози можуть бути збільшені за умови ретельного моніторингу.

Тестування для визначення дефіциту ДП.

Рекомендується проводити тестування на фенотип та/або генотип до початку застосування лікарського засобу Флуороурацил-Віста, незважаючи на невизначеність щодо оптимальних методик тестування до початку лікування. Слід розглянути відповідні клінічні рекомендації.

Генотипова характеристика дефіциту ДПД.

Попереднє тестування на рідкісні мутації гена DPYD дає змогу виявити пацієнтів із дефіцитом DPYD. 4 варіанти DPYD c.1905+1G>A (також відомий як DPYD*2A), c.1679T>G (DPYD*13), c.2846A>T та c.1236G>A/HapB3 можуть бути причиною повної відсутності або зниження ферментативної активності ДПД. Інші рідкісні варіанти також можуть бути пов’язані із підвищеним ризиком тяжкої або загрозливої для життя токсичності. Відомо, що деякі гомозиготні та складні гетерозиготні мутації в локусі гена DPYD (наприклад, комбінації 4 варіантів із хоча би 1 алелем c.1905+1G>A або c.1679T>G) викликають повну або майже повну відсутність ферментативної активності ДПД. Пацієнти з певними гетерозиготними варіантами DPYD (включаючи варіанти c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T та c.1236G>A/HapB3) мають підвищений ризик тяжкої токсичності при лікуванні фторпіримідинами. Частота гетерозиготного генотипу с.1905+1G>А в гені DPYD у представників європеоїдної раси становить приблизно 1 %, с.2846A>T ‑ 1,1 %, с.1236G>A/HapB3 – 2,6–6,3 %, с.1679T>G — 0,07–0,1 %.

Дані щодо частоти 4 варіантів DPYD у інших рас, крім європейської, є обмеженими. Дотепер 4 варіанти DPYD (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T та c.1236G>A/HapB3) вважаються практично відсутніми у представників африканської або азійської раси. Фенотипова характеристика дефіциту ДПД.

Для фенотипової характеристики дефіциту ДПД рекомендується вимірювання у плазмі крові вихідного рівня урацилу – ендогенного субстрату ДПД. Підвищені концентрації урацилу до початку лікування пов’язані з підвищеним ризиком його токсичності. Незважаючи на невизначеність щодо порогових значень ДПД, що визначають повний або частковий дефіцит ДПД, рівень ДПД у крові ≥ 16 нг/мл та < 150 нг/мл слід розглядати як такий, що свідчить про частковий дефіцит ДПД та пов’язаний із підвищеним ризиком токсичності фторпіримідинів. Рівень урацилу в крові ≥ 150 нг/мл слід розглядати як такий, що свідчить про повну відсутність ДПД та пов’язаний із ризиком для життя або летальною токсичністю фторпіримідинів.

Бривудин.

Нуклеозидні аналоги, такі як бривудин і соривудин, можуть спричинити гостре підвищення концентрації фторурацилу або інших фторпіримідинів у плазмі крові, що супроводжується токсичними ефектами. З цієї причини інтервал між застосуванням фторурацилу і бривудину або соривудину, а також їх аналогів має становити 4 тижні. У разі застосування бривудину пацієнтам, які лікуються фторурацилом, необхідно вжити ефективних заходів, щоб зменшити токсичність фторурацилу. Рекомендується негайна госпіталізація. Всі заходи потрібно спрямувати на запобігання системним інфекціям та дегідратації.

Слід уникати вакцинації за допомогою живих вакцин пацієнтам, які отримують фторурацил, у зв’язку з можливістю розвитку тяжких інфекцій або інфекцій з летальним наслідком. Також уникати контакту з особами, які нещодавно були вакциновані протиполіомієлітною вакциною.

Пацієнтам не рекомендується тривале перебування на сонці через ризик фотосенсибілізації. Лікарський засіб з обережністю застосовувати хворим, які отримали високі дози променевої терапії на ділянку таза.

Терапевтичний лікарський моніторинг 5-фторурацилу.

Терапевтичний лікарський моніторинг 5-фторурацилу може сприяти покращенню клінічних результатів у пацієнтів, які регулярно отримують інфузії 5-фторурацилу, зниженню токсичності та збільшенню ефективності. Передбачається, що AUC становитиме від 20 до 30 мг×год/л.

За станом пацієнтів, які приймають фенітоїн одночасно з фторурацилом, слід встановити регулярне спостереження, оскільки існує можливість підвищення концентрації фенітоїну у плазмі крові.

Комбінація флюороурацилу і фолінової кислоти.

Профіль токсичності фторурацилу може бути підвищений або змінений при одночасному застосуванні фолінової кислоти. Найпоширенішими проявами є лейкопенія, мукозит, стоматит та/або діарея, які можуть бути дозолімітуючими. При комбінованому застосуванні фторурацилу і фолінової кислоти у разі розвитку токсичності дозу фторурацилу слід зменшувати більше, ніж коли фторурацил застосовується окремо. Токсичний ефект, що спостерігався у пацієнтів, які отримували цю комбінацію, якісно подібний токсичному ефекту, що спостерігався у пацієнтів, які отримували тільки один фторурацил. Шлунково‑кишкова токсичність спостерігається частіше і може бути більш тяжкою або навіть загрожувати життю (особливо стоматит і пронос). У тяжких випадках фторурацил і фолінову кислоту слід відмінити і розпочати підтримуючу внутрішньовенну терапію. Пацієнти повинні бути проінструктовані про необхідність негайно повідомляти лікарю, якщо спостерігається стоматит (виразки від легкого до помірного ступеня) та/або діарея (водянисті випорожнення).

Особливу увагу слід приділяти при лікуванні пацієнтів літнього віку або виснажених пацієнтів, оскільки такі пацієнти можуть мати підвищений ризик тяжкої токсичності. Жінкам репродуктивного віку та чоловікам слід рекомендувати застосовувати ефективні методи контрацепції під час лікування фторурацилом і протягом 6 місяців після закінчення лікування.

Синдром лізису пухлини.

З постмаркетингового досвіду відомо про випадки синдрому лізису пухлини, що пов’язаний із застосуванням фторурацилу (fluorouracil). Слід ретельно спостерігати за пацієнтами з підвищеним ризиком розвитку синдрому лізису пухлини (наприклад, пацієнтами з нирковою недостатністю, гіперурикемією, високим пухлинним навантаженням, швидким прогресуванням захворювання). Слід розглянути проведення профілактичних заходів (наприклад, гідратація, корекція високого рівня сечової кислоти). Важлива інформація про допоміжні речовини.

Флуороурацил-Віста містить таку кількість натрію:

5 мл розчину містить 0,895 ммоль (або 20,24 мг) натрію;

10 мл розчину містить 1,79 ммоль (або 41,24 мг) натрію;

20 мл розчину містить 3,58 ммоль (або 82,30 мг) натрію.

Слід бути обережним при застосуванні лікарського засобу пацієнтам, які дотримуються дієти з контрольованим вмістом натрію.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Адекватні і добре контрольовані дослідження за участю вагітних жінок не проводилися, однак повідомлялося про вади розвитку плода і викидні у жінок, які під час вагітності застосовували фторурацил. Жінкам репродуктивного віку слід рекомендувати уникати вагітності і використовувати ефективні методи контрацепції під час лікування фторурацилом і протягом 6 місяців після закінчення лікування. Якщо Флуороурацил-Віста застосовується під час вагітності або якщо пацієнтка завагітніла під час прийому лікарського засобу, вона повинна бути проінформована про потенційну небезпеку для плода і необхідність генетичної консультації.

Період годування груддю.

Невідомо, чи проникає фторурацил у грудне молоко, тому, якщо жінки застосовують фторурацил, годування груддю має бути припинено.

Фертильність.

Чоловікам, які отримують фторурацил, рекомендується використовувати надійні засоби контрацепції під час терапії і протягом 6 місяців після її припинення. Питання щодо кріоконсервації сперми слід вирішити до початку лікування через ймовірність необоротного безпліддя внаслідок терапії фторурацилом.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Дослідження щодо впливу на здатність керувати транспортними засобами та іншими механізмами не проводились. Фторурацил може спричиняти побічні ефекти, такі як нудота і блювання. Він може також чинити несприятливий вплив на нервову систему та зір, що може перешкоджати керуванню автотранспортом або роботі зі складним обладнанням.

Спосіб застосування та дози.

Флуороурацил-Віста потрібно застосовувати лише під наглядом кваліфікованого лікаря з великим досвідом роботи в галузі протипухлинної хіміотерапії.

Під час лікування стан пацієнта необхідно ретельно і часто контролювати.

Перед лікуванням слід зважити ризик і користь для кожного окремого пацієнта.

Дорослі.

Підбір відповідної дози і схема терапії залежать від стану пацієнта, типу раку, який необхідно лікувати, а також залежно від того, застосовується фторурацил як монотерапія чи в комбінації з іншими видами терапії. Кількість застосовуваних циклів має визначати лікар залежно від місцевих лікувальних протоколів та настанов, беручи до уваги ефективність лікування і переносимість лікарського засобу.

Починати лікування необхідно в умовах стаціонару.

Зниження дози рекомендується хворим у таких випадках:

- кахексія;

- тяжка хірургічна операція у попередні 30 днів;

- погіршення функції кісткового мозку;

- наявність порушень функції печінки або нирок.

У дорослих пацієнтів, у т.ч. хворих літнього віку, які отримують фторурацил, перед введенням кожної дози необхідно контролювати гематологічну (кількість тромбоцитів, лейкоцитів і гранулоцитів), шлунково-кишкову (стоматит, діарея, шлунково-кишкова кровотеча), а також неврологічну токсичність і у разі потреби знизити дозу фторурацилу або припинити лікування.

Необхідність корекції дози або відміни лікарського засобу залежить від появи побічних реакцій. При гематологічній токсичності, наприклад при зниженні лейкоцитів (≤3500/мм³) та/або тромбоцитів (≤100 000/мм³), можливе припинення лікування. Питання про поновлення лікування повинен приймати лікар залежно від клінічної ситуації.

Поширений або метастатичний колоректальний рак.

Застосовують різні схеми терапії та дозування. Нижче описані деякі схеми лікування дорослих, у т.ч. пацієнтів літнього віку, з поширеним або метастатичним колоректальним раком, які наведено як приклад.

Дані про застосування цих комбінацій для лікування дітей відсутні.

Схема з повторенням курсів кожні 2 місяці.

Кожні два тижні протягом 2 послідовних днів (дні 1 і 2 циклу) після внутрішньовенної інфузії 200 мг/м² кальцію фолінату вводять Флуороурацил-Віста протягом 22 годин у дозі 400 мг/м² шляхом двогодинної внутрішньовенної болюсної ін’єкції з подальшим проведенням внутрішньовенної інфузії у дозі 600 мг/м².

Схема з повторенням курсів щотижня.

Один раз на тиждень після внутрішньовенної інфузії кальцію фолінату у дозі 500 мг/м² вводять Флуороурацил-Віста у дозі 500 мг/м² шляхом двогодинної внутрішньовенної болюсної ін’єкції через годину після початку інфузії кальцію фолінату.

Цикл складається з 6 щотижневих процедур з подальшою перервою тривалістю 2 тижні. Схема з повторенням курсів щомісяця.

Протягом 5 послідовних днів після болюсного введення кальцію фолінату (20 мг/м² поверхні тіла) вводять Флуороурацил-Віста у дозі 425 мг/м² шляхом внутрішньовенної болюсної ін’єкції; повторення курсу кожні 4‑5 тижнів.

Протягом 5 послідовних днів після болюсного введення кальцію фолінату (200 мг/м² поверхні тіла) вводять Флуороурацил-Віста у дозі 370 мг/м² шляхом внутрішньовенної болюсної ін’єкції; повторення курсу кожні 4 тижні.

Кількість циклів повторення визначається на розсуд лікаря і залежить від відповіді на лікування та/або виникнення небажаних побічних реакцій.

При застосуванні схеми з повторенням курсів щотижня або щомісяця комбінована терапія зазвичай використовується протягом 6 циклів.

Модифікація дозування фторурацилу при застосуванні комбінованої терапії з кальцію фоліантом.

При комбінованій терапії з кальцію фолінатом може виникати необхідність у корекції доз лікарського засобу Флуороурацил-Віста та інтервалів між його введеннями, залежно від стану пацієнта, клінічної реакції на терапію і дозолімітуючих токсичних ефектів. Зниження доз кальцію фолінату не потрібно.

Ад’ювантна хіміотерапія раку товстої кишки на стадії III (T1‑4 N1‑2) після попереднього проведення лікувальної резекції первинної пухлини. Можна порекомендувати такі схеми дозування на сьогодні:

Схема з повторенням курсів щотижня.

Один раз на тиждень протягом 6 тижнів після внутрішньовенної інфузії кальцію фолінату у дозі 500 мг/м² поверхні тіла вводять лікарський засіб Флуороурацил-Віста у дозі 500 мг/м² поверхні тіла шляхом двогодинної внутрішньовенної болюсної ін’єкції через годину після початку інфузії кальцію фолінату.

Рекомендується 6 циклів з 2-тижневим інтервалом між курсами лікування. Незалежно від корекції доз або перерв терапії лікування не повинно тривати довше одного року. Схема лікування з низькою дозою фолінової кислоти.

Протягом 5 послідовних днів безпосередньо після болюсного введення кальцію фолінату (20 мг/м² поверхні тіла) вводять Флуороурацил-Віста у дозі 425 мг/м² шляхом внутрішньовенної болюсної ін’єкції протягом загалом 6 циклів терапії. Цикли терапії повторюються після 4 і 8 тижнів, а потім через кожні 5 тижнів. Коригування дози може бути необхідне залежно від токсичних побічних ефектів.

Таблиця 1

Переривання терапії при прояві гематологічної токсичності

Показники	Рекомендації
Лейкоцити <3500 або тромбоцити <100000	Переривання терапії до збільшення кількості лейкоцитів (>3500) і тромбоцитів (≥100000)
Лейкоцити <2500 або тромбоцити <75000	Переривання терапії до збільшення кількості лейкоцитів (>3500) і тромбоцитів (≥100000), однак не менше ніж на 3 тижні

Таблиця 2

Переривання терапії при прояві шлунково-кишкової токсичності

Ознаки токсичності	Рекомендації
Стоматит від слабкого до помірного ступеня і/або діарея легкого ступеня (2 рази на день)	Переривання терапії до нормалізації стану хворого
Стоматит тяжкого ступеня і/або діарея від помірного до тяжкого ступеня (3‑6 разів на день)	Переривання терапії до нормалізації стану хворого, однак не менше ніж на 3 тижні
Шлунково-кишкові кровотечі, виснажлива діарея (>7 разів на день) і/або ексфоліативний дерматит	Зупинити проведення терапії

Ад’ювантна хіміотерапія раку прямої кишки на стадіях II (T3‑4) та III (T1‑4 N1‑2) після попереднього проведення лікувальної резекції первинної пухлини.

У рамках радіохіміотерапії Флуороурацил-Віста застосовують до початку променевої терапії в дозі 500 мг/м² поверхні тіла шляхом внутрішньовенної болюсної ін’єкції з 1-го по 5-й день та на п’ятому тижні лікування. Під час подальшої променевої терапії Флуороурацил-Віста застосовують в тій самій дозі з 1-го по 3-й день на 9-му та 13-му тижні лікування і потім (на 4-му і 8-му тижні після завершення променевої терапії) у дозі 450 мг/м² поверхні тіла шляхом внутрішньовенної болюсної ін’єкції з 1-го по 5-й день. Розповсюджений рак підшлункової залози.

Застосовують як монохіміотерапію у добовій разовій дозі 400‑500 мг/м² поверхні тіла шляхом внутрішньовенної болюсної ін’єкції або у дозі 1000 мг/м² поверхні тіла шляхом внутрішньовенної довготривалої інфузії.

Розповсюджений рак шлунка.

Застосовують як монохіміотерапію або в рамках комбінованої хіміотерапії у добовій разовій дозі 500‑600 мг/м² поверхні тіла шляхом внутрішньовенної болюсної ін’єкції. Розповсюджений рак стравоходу.

У комбінації з цисплатином фторурацил застосовують у вигляді 24-годинної безперервної інфузії в дозі 1000 мг/м² поверхні тіла з 1-го по 5-й день курсу лікування (повторювати кожні 3‑4 тижні).

Метастатичний рак молочної залози.

У складі поліхіміотерапії застосовують у добовій разовій дозі 500‑600 мг/м² поверхні тіла. Ад’ювантна терапія первинного інвазивного раку молочної залози.

У складі поліхіміотерапії Флуороурацил-Віста застосовують у добовій разовій дозі 500‑600 мг/м² поверхні тіла.

Плоскоклітинний рак голови та шиї.

У пацієнтів з неоперабельними місцеворозповсюдженими пухлинами, які не проходили попереднього лікування:

•    у складі комбінованої радіохіміотерапії (променева терапія плюс цисплатин/фторурацил) фторурацил застосовується в дозі 1000 мг/м² поверхні тіла шляхом 24-годинної безперервної інфузії з 1-го по 5-й день курсу лікування (повторення курсу кожні 3‑4 тижні).

При місцевому рецидиві та метастазах:

•    залежно від загального стану та за наявності супутніх захворювань фторурацил застосовують у дозі 1000 мг/м² поверхні тіла шляхом 24-годинної безперервної інфузії з 1-го по 5-й день курсу лікування у комбінації з цисплатином (повторення курсу кожні 3 тижні) або з 1-го по 4-й день курсу лікування в поєднанні з карбоплатином (повторення курсу кожні 3 тижні).

Припинення лікування, зниження дози.

Лікування фторурацилом потрібно негайно припинити при появі таких симптомів токсичності: лейкоцитопенія (<2,500/мкл); тромбоцитопенія (<75000/мкл); стоматит, езофагіт; блювання, яке не контролюється шляхом введення протиблювальних лікарських засобів; діарея; виразки та кровотечі у шлунково-кишковому тракті; інші крововиливи; нейротоксичні розлади; кардіотоксичні розлади.

При гематологічній токсичності, наприклад при зниженні лейкоцитів (≤3500/мм³) та/або тромбоцитів (≤100000/мм³), можливе припинення лікування.

Питання про поновлення лікування повинен приймати лікар залежно від клінічної ситуації. Ниркова або печінкова недостатність.

Флуороурацил-Віста з обережністю застосовують хворим з нирковою або печінковою недостатністю, при необхідності дозу лікарського засобу зменшують.

Спосіб застосування.

Флуороурацил-Віста зазвичай застосовують внутрішньовенно у вигляді болюсної ін`єкції, кількагодинної інфузії або безперервної інфузії протягом від декількох днів до декількох тижнів. Дуже важливо суворо дотримуватися тривалості ін’єкції/інфузії, обраної схеми лікування.

Флуороурацил-Віста можна розводити у 500 мл 5 % глюкози або 0,9 % NaCl для ін’єкцій і застосовувати шляхом внутрішньовенної інфузії зі швидкістю 40 крапель на хвилину протягом 4 годин. Крім того, добову дозу можна вводити протягом 30‑60 хвилин або вводити у вигляді безперервної інфузії протягом 24 годин.

З мікробіологічної точки зору продукт слід застосовувати негайно. Якщо його не використано негайно, час та умови зберігання перед застосуванням є відповідальністю користувача і зазвичай не мають перевищувати 24 години при температурі 2–8 °C, якщо тільки розведення не було проведене у місці з контрольованими та валідованими асептичними умовами.

Пацієнти літнього віку.

Корекція дози не потрібна.

Діти.

Немає рекомендацій щодо лікування дітей, тому не слід застосовувати лікарський засіб у педіатричній практиці.

Передозування.

Симптоми. Симптоми і ознаки передозування фторурацилу якісно подібні до побічних реакцій, але зазвичай більш виражені. Зокрема можуть виникнути такі побічні реакції: нудота, блювання, діарея, шлунково-кишкові виразки і кровотечі, пригнічення функції кісткового мозку (у тому числі тромбоцитопенія, лейкопенія та агранулоцитоз). Лікування. Лікування полягає у припиненні застосування лікарського засобу Флуороурацил-Віста і проведенні підтримуючих заходів. Специфічний антидот невідомий. Пацієнтам необхідно проводити аналізи крові принаймні протягом 4 тижнів після передозування. У разі появи патологічних змін слід застосовувати відповідну терапію.

Побічні реакції.

Найчастішими побічними реакціями є шлунково-кишкові розлади: діарея, нудота і мукозит. Дуже часто спостерігається також лейкопенія.

Всі побічні реакції приведено за системою класів та органів та частотою: дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100 – <1/10), нечасто (≥1/1000 – <1/100), рідко (≥1/10000 – <1/1000), дуже рідко (<1/10000), частота невідома (не можуть бути оцінені за наявними даними). Інфекції та інвазії: дуже часто – інфекції; нечасто – сепсис; дуже рідко ‑ псевдомембранозний коліт.

З боку крові та лімфатичної системи: дуже часто – лейкопенія, мієлосупресія, нейтропенія, гранулоцитопенія, тромбоцитопенія, анемія, панцитопенія; поширені – фібрильна нейтропенія, рідко – агранулоцитоз.

З боку імунної системи: дуже часто – бронхоспазм, пригнічення імунітету з підвищеним ризиком інфекції; дуже рідко – генералізовані алергічні реакції, анафілактичні реакції, анафілактичний шок.

З боку ендокринної системи: рідко – збільшення загальної кількості тироксину (Т₄), збільшення загальної кількості трийодтироніну (Т₃).

З боку обміну речовин, метаболізму: нечасто – гіперурикемія, дегідратація, лактоацидоз, синдром лізису пухлин - частота невідома.

З боку психіки: нечасто – ейфорія; рідко – оборотна сплутаність свідомості; дуже рідко – дезорієнтація.

З боку нервової системи: нечасто – ністагм, головний біль, запаморочення, симптоми хвороби Паркінсона, пірамідні симптоми, ейфорія, сонливість; рідко – кортикальні розлади, екстрапірамідні розлади, неврит зорового нерва, периферична нейропатія; дуже рідко – симптоми лейкоенцефалопатії, в тому числі атаксія, гострі мозочкові порушення, дизартрія, сплутаність свідомості, дезорієнтація, міастенія, афазія, судоми або кома у пацієнтів, які отримують високі дози фторурацилу, та у пацієнтів з дефіцитом ферменту дигідропіримідиндегідрогенази. Поодинокі випадки інфаркту головного мозку при комбінованій хіміотерапії з мітоміцином С або цисплатином, синдром задньої зворотної енцефалопатії - частота невідома.

З боку органів зору: системне лікування за допомогою фторурацилу супроводжувалося чисельними видами офтальмологічної токсичності; нечасто – сильна сльозотеча, нечіткий зір, порушення руху очей, ретробульбарний неврит, диплопія, зниження гостроти зору, світлобоязнь, кон’юнктивіт, блефарит, кератит, ектропіон, дакріостеноз.

З боку серцево-судинної системи: дуже часто – зміни на ЕКГ; часто – біль у грудях, подібний до болю при стенокардії; рідко – аритмія, міокардит, серцева недостатність інфаркт міокарда, дилатаційна кардіоміопатія, гостра серцева слабість; дуже рідко – зупинка серця, раптова серцева смерть; частота невідома – перикардит, тахікардія, задишка. Кардіотоксичні побічні реакції в основному з`являються під час або протягом декількох годин після першого циклу лікування; існує підвищений ризик кардіотоксичності у пацієнтів з ішемічною хворобою серця або кардіоміопатією в анамнезі; нечасто – артеріальна гіпотензія; рідко – мозкова ішемія, шлуночкова ішемія, периферична ішемія, ішемія міокарда, кишкова ішемія, синдром Рейно, васкуліт, тромбофлебіт, тромбоемболія, розширення вен, стресова кардіоміопатія (синдром такоцубо) - частота невідома.

З боку респіраторної системи, органів грудної клітки та середостіння: нечасто – носова кровотеча, диспное, бронхоспазм.

З боку шлунково-кишкового тракту: дуже часто – шлунково-кишкові побічні ефекти є дуже частими і можуть бути небезпечними для життя: мукозит (стоматит, езофагіт, фарингіт, проктит), гастроентерит, ентерит, коліт, анорексія, водяниста діарея, нудота, блювання; нечасто – зневоднення, сепсис, утворення виразок у шлунково-кишковому тракті та кровотеча (може спричинити припинення терапії), відторгнення некротичних мас, кишковий пневматоз - частота невідома.

З боку печінки і жовчовивідних шляхів: нечасто – печінковоклітинні порушення; дуже рідко – некроз печінки (у т.ч. з летальним наслідком), склероз жовчних шляхів, холецистит.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: дуже часто – алопеція (синдром долонно-підошовної еритродизестезії спостерігався при тривалій і безперервній інфузії високими дозами фторурацилу. Синдром розпочинався з дизестезії долонь і підошов, що переходило в біль і болючість. Паралельно розвивався набряк і еритема рук та ніг); нечасто – дерматит, екзантема, кропив’янка, зміни стану шкіри (сухість шкіри, тріщини, еритема, сверблячий макулопапульозний висип, гіперпігментація, гіпопігментація), смугаста гіперпігментація або депігментація поблизу вен, зміна нігтьових пластинок (знебарвлення, гіперпігментація, дистрофія, ламкість нігтів або запалення, оніхолізис), фоточутливість, місцева запальна реакція; частота невідома – шкірний червоний вовчак.

З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини: нечасто – некроз носових кісток. З боку нирок і сечовидільної системи: нечасто – ниркова недостатність. З боку репродуктивної системи та функції молочних залоз: нечасто – порушення сперматогенезу та овуляції.

Лабораторні показники: рідкісні – відзначалися поодинокі випадки збільшення протромбінового часу при комбінованому застосуванні фторурацилу і варфарину. Загальні порушення та реакції у місці введення: дуже часто – повільне загоювання ран, носова кровотеча, пропасниця, загальна слабкість, втомлюваність, астенія; частота невідома – знебарвлення вен поблизу місць введення.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу є важливою процедурою. Це дозволяє продовжувати моніторинг співвідношення користь/ризик для відповідного лікарського засобу. Медичним працівникам необхідно повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції через національну систему повідомлень.

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Несумісність.

Фторурацил несумісний із фоліновою кислотою, карбоплатином, цисплатином, цитарабіном, діазепамом, доксорубіцином, дроперидолом, філграстимом, нітратом галію, метотрексатом, метоклопрамідом, морфіном, ондансетроном, вінорельбіном та іншими антрациклінами, парентеральним харчуванням. Приготовані розчини є лужними, тому не рекомендується змішувати їх із кислими лікарськими засобами.

За відсутністю досліджень сумісності цей лікарський засіб не слід змішувати з іншими лікарськими засобами.

Упаковка.

По 5 мл або 10 мл, або 20 мл розчину для ін’єкцій у скляних флаконах. Флакони закупорені гумовими пробками, які обжаті алюмінієвими ковпачками з поліпропіленовими дисками. По 1 флакону у коробках з картону.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Хаупт Фарма Вольфратсхаузен ГмбХ.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності. Источник

Пфаффенрідер Штрассе 5, Вольфратсхаузен, Баварія, 82515, Німеччина.