ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

Флуороурацил ФаРес

(Fluorouracil PhaRes)

Склад:

діюча речовина: 5-фторурацил;

1 мл розчину містить 50 мг 5-фторурацилу;

допоміжні речовини: натрію гідроксид, вода для ін’єкцій.

Лікарська форма. Розчин для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий, від безбарвного до злегка жовтуватого кольору розчин.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Антиметаболіти. Структурні аналоги піримідину. Код АТХ L01B C02.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Фторурацил – фторпохіднa піримідину, що не має протипухлинної активності.

Протипухлинна дія проявляється в організмі після ферментної трансформації фторурацилу в фосфорильовані форми – 5-фторуридин (ФУТФ) і 5-фтордезоксіуридин монофосфат (ФдУМФ). Припускаються принаймні три механізми дії: блокування синтезу ДНК (інгібування тимідилатсинтетази ФдУМФ); інгібування синтезу РНК (утворення дефектно структурованої РНК шляхом включення ФУТФ); розрив ланцюжка ДНК після вбудовування у ДНК фтордеоксіуридину трифосфату (фосфорильований ФдУМФ).

Інгібуючі ефекти особливо виражені у клітинах, які швидко ростуть, і, таким чином, поглинають фторурацил  більшою мірою.

Фармакокінетика.

Після внутрішньовенного введення фторурацилу період напіввиведення (перша фаза) становить 10-20 хвилин та залежить від дози; повідомляли, що період напіввиведення у другій фазі становить від 8 до 40 хвилин. Через 3 години після внутрішньовенного введення фторурацил у плазмі крові не виявляється.

Розподіл.

Після введення фторурацил розподіляється по всіх рідинах організму. Фторурацил проходить через гематоенцефалічний бар’єр.

Біотрансформація

Близько 85 % введеної дози метаболізується. Фторурацил внутрішньоклітинно перетворюється в активні метаболіти: 5-фторуридин трифосфат (ФУТФ) і

5-фтордезоксіуридин монофосфат (ФдУМФ). Додатково до активних метаболітів, фторурацил перетворюється в неактивні метаболіти (основні метаболіти: 5-фторуридин,

5-фтордезоксиуридин) і метаболізується до урацилу в печінці. Також утворюються діоксид вуглецю, сечовина та інші метаболіти.

Елімінація

Після внутрішньовенного введення фторурацилу приблизно 15 % дози виводиться у незміненому вигляді з сечею протягом 6 годин; понад 90 % дози виводиться з організму протягом першої години.

Фторурацил катаболізується ферментом дигідропіримідиндегідрогеназою (ДПД) до набагато менш токсичного дигідро-5-фторурацилу (FUH2). Дигідропіримідиназа розщеплює піримідинове кільце з отриманням 5-фтор-уреідопропіонової кислоти (FUPA). Нарешті, β-уреідопропіоназа розщеплює FUPA до α-фтор-β-аланіну (FBAL), який виводиться з сечею. Активність ДПД є фактором, що обмежує швидкість абсорбції. Дефіцит ДПД може призвести до підвищення токсичності 5-фторурацилу (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Клінічні характеристики.

Показання.

Ад'ювантне або паліативне лікування:

- прогресуючого колоректального раку;

- прогресуючого раку шлунка;

- прогресуючого раку підшлункової залози;

- прогресуючого і/або метастатичного раку молочної залози.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до фторурацилу або до інших компонентів препарату.

Пригнічення кісткового мозку.

Значні відхилення від норми кількості формених елементів у крові.

Тяжкі порушення функції печінки.

Тяжкі інфекційні захворювання.

Стан тяжкого виснаження.

Повний дефіцит дигідропіримідиндегідрогенази (ДПД) (див. розділ «Особливості застосування»)

Період вагітності або годування груддю.

Не застосовувати одночасно з бривудином, соривудином або з їх аналогами (бривудин, соривудин та аналоги – потужні інгібітори ферменту дигідропіримідиндегідрогенази, що руйнує фторурацил).

Вакцинацію живою вакциною не слід призначати одночасно з 5-фторурациловою терапією. Слід уникати всіх контактів з вакцинами проти поліомієліту.

Особливі заходи безпеки.

Як і при роботі з іншими цитотоксичними препаратами, при маніпуляціях з препаратом Флуороурацил Фарес необхідно дотримуватися правил безпеки: користуватися захисним одягом (халатами, шапочками, масками, окулярами і одноразовими рукавичками), при можливості працювати у спеціально відведеному для цієї мети приміщенні.

Необхідно уникати потрапляння розчинів фторурацилу на шкіру і слизові оболонки. Якщо ж це трапилось, необхідно уражені ділянки ретельно промити водою з милом. При потраплянні розчинів фторурацилу в очі їх необхідно промити великою кількістю води і негайно звернутися за медичною допомогою. Вагітні медичні працівники не повинні працювати з препаратом.

Невикористаний препарат або витратні матеріали повинні проходити утилізацію  відповідно до вимог місцевого законодавства.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Описано клінічно значущу взаємодію між бривудином та фторпіримідинами (наприклад, капецитабіном, фторурацилом, тегафуром), що виникає внаслідок інгібування дигідропіримідиндегідрогенази бривудином. Взаємодія, яка призводить до підвищеної токсичності фторпіримідину, є потенційно летальною. З цієї причини необхідно дотримуватися щонайменше 4-тижневого інтервалу між прийомом фторурацилу та бривудину, соривудину та їх аналогів. Лікування бривудином можна розпочати через

24 години після застосування останньої дози фторурацилу.

Усі заходи лікування, які погіршують стан пацієнта або погіршують функцію кісткового мозку (наприклад, інші цитостатики), можуть збільшити токсичність фторурацилу.

Фторурацил може збільшити шкірну токсичність променевої терапії.

Ефективність і токсичність 5-фторурацилу можуть підвищитися, якщо 5-фторурацил застосовувати у комбінації з фоліновою кислотою. Клінічним наслідком такої взаємодії вважають збільшення шлунково-кишкової токсичності з тяжкою, небезпечною для життя діареєю. Повідомляли про збільшення летальних випадків при введенні 600 мг/м² фторурацилу (в/в болюсне введення 1 раз на тиждень) разом з фоліновою кислотою.

Повідомляли про підвищення концентрації фенітоїну у плазмі крові при одночасному введенні фенітоїну та фторурацилу, що призвело до симптомів інтоксикації фенітоїном.

Циметидин, метронідазол або інтерферон можуть підвищувати концентрацію фторурацилу у плазмі крові і посилювати токсичні ефекти.

У пацієнтів, які приймали циклофосфамід, метотрексат та 5-фторурацил, додавання тіазидних діуретиків призводило до більш вираженого зменшення кількості гранулоцитів порівняно з пацієнтами, які не приймали тіазиди.

В окремих випадках у пацієнтів, які проходили лікування варфарином та отримували фторурацил як монотерапію або в поєднанні з левамізолом, спостерігалося зниження протромбінового часу.

Гепатотоксичність (підвищення рівнів лужної фосфатази, трансамінази або білірубіну) часто спостерігалася у пацієнтів, які приймали 5-фторурацил у комбінації з левамізолом.

У пацієнтів з раком молочної залози комбінована терапія циклофосфамідом, метотрексатом, фторурацилом і тамоксифеном збільшує ризик тромбоемболічних ускладнень.

У випадку одночасного застосування вінорельбіну та фторурацилу/фолінової кислоти може розвиватися мукозит у тяжкій формі, що призводить до летального наслідку.

Методи кількісного визначення білірубіну та 5-гідроксиіндолоцтової кислоти в сечі можуть дати підвищені або хибно-позитивні значення.

Гемцитабін може збільшувати системну експозицію фторурацилу.

У комбінації з іншими мієлосупресивними речовинами потрібне коригування дози. Супутня або попередня променева терапія може потребувати зниження дози. Може підвищитися кардіотоксичність антрациклінів.

У процесі супутньої терапії із застосуванням метронідазолу спостерігалося значне зменшення кліренсу фторурацилу з подальшим збільшенням рівня фторурацилу в сироватці крові і підвищенням токсичності. Тому слід уникати одночасного введення цих препаратів.

Амінофеназон, фенілбутазон і сульфаніламіди не слід приймати перед або під час лікування фторурацилом. Одночасне застосування алопуринолу може зменшити токсичність та ефективність фторурацилу.

Ефективність фторурацилу може бути знижена внаслідок введення хлордіазепоксиду, дисульфіраму, гризеофульвіну та ізоніазиду.

Повідомляли про виникнення гемолітично-уремічного синдрому під час лікування фторурацилом у поєднанні з мітоміцином.

При одночасній або попередній променевій терапії потрібне зменшення дози фторурацилу.

Загальна інформація для цитостатиків.

Цитостатики можуть зменшувати утворення антитіл після вакцинації проти грипу. Цитостатики можуть збільшувати ризик інфекції після вакцинації живими вакцинами.

Особливості застосування.

Лікування препаратом Флуороурацил ФаРес потрібно здійснювати під наглядом кваліфікованого лікаря-онколога, який має досвід застосування антиметаболітів (в умовах стаціонару). Починати лікування фторурацилом необхідно в умовах стаціонару.

При адекватному лікуванні фторурацилом зазвичай розвивається лейкопенія. Мінімальну кількість лейкоцитів зазвичай відзначають у період між 7-м і 14-м днем першого курсу лікування, але іноді мінімум може спостерігатися і через 20 днів. Кількість лейкоцитів зазвичай нормалізується до 30-го дня.

Лікування фторурацилом потрібно негайно припинити при появі таких симптомів токсичності: лейкоцитопенія (< 2000/мкл); тромбоцитопенія (< 50000/мкл); стоматит, езофагіт; блювання, яке не контролюється шляхом введення протиблювальних лікарських засобів; діарея; виразки та кровотечі у шлунково-кишковому тракті;      інші крововиливи; нейротоксичні розлади; кардіотоксичні розлади.

Після відновлення показників крові (лейкоцити ≥ 3000/мкл або тромбоцити ≥ 70000/мкл) у разі необхідності лікування можна відновити зниженою дозою за умови відсутності інших побічних реакцій, які вимагають припинення лікування.

Різниця між терапевтичними і токсичними дозами невелика. Малоймовірно, що можна досягти терапевтичного ефекту без деякої токсичної дії, тому необхідно ретельно відбирати пацієнтів для терапії і підбирати дози. У разі тяжкої токсичності лікування слід припинити.

Кардіотоксичність

З терапією фторпіримідином асоціюється кардіотоксичність, включаючи інфаркт міокарда, стенокардію, аритмії, міокардит, кардіогенний шок, раптовий летальний наслідок і електрокардіографічні зміни (включаючи дуже рідкісні випадки подовження QT). Ці побічні явища частіше виникають у пацієнтів, які отримують безперервну інфузію

5-фторурацилу, а не болюсні ін'єкції. Наявність в анамнезі ішемічної хвороби серця може бути фактором ризику виникнення побічних реакцій для серцево-судинної системи. Тому слід звертати увагу на пацієнтів, які скаржились на біль у грудях під час курсу лікування, або пацієнтів із серцевими захворюваннями в анамнезі. Під час лікування фторурацилом слід регулярно контролювати функцію серця. У разі виникнення тяжкої кардіотоксичності лікування слід припинити.

Енцефалопатія

З постмаркетингового досвіду відомо про випадки енцефалопатії (включаючи гіперамонемічну енцефалопатію, лейкоенцефалопатію), пов'язані з лікуванням

5-фторурацилом. Симптомами енцефалопатії є змінений психічний стан, сплутаність, дезорієнтація, кома або атаксія. Якщо у пацієнта розвивається будь-який із цих симптомів, слід негайно припинити лікування та перевірити рівень сироваткового аміаку. У разі підвищеного вмісту аміаку в сироватці крові потрібно вжити заходів для його зниження.

Необхідна обережність при введенні фторурацилу пацієнтам з порушенням функції нирок та/або печінки, оскільки вони можуть мати підвищений ризик гіперамонемії та гіперамонемічної енцефалопатії.

Дефіцит дигідропіримідиндегідрогенази (ДПД)

Активність ДПД є фактором, що обмежує швидкість катаболізму 5-фторурацилу, тому пацієнти з дефіцитом ДПД мають підвищений ризик токсичності, пов’язаної з фторпіримідинами, включаючи, наприклад, стоматит, діарею, запалення слизових оболонок, нейтропенію та нейротоксичність. Токсичність, пов’язана з дефіцитом ДПД, зазвичай виникає під час першого циклу лікування або після підвищення дози. Повний дефіцит ДПД

Повний дефіцит ДПД виникає рідко (0,01–0,5 % представників європеоїдної раси). Пацієнти з повним дефіцитом ДПД мають підвищений ризик загрозливої для життя або летальної токсичності, тому їм не слід застосовувати лікарський засіб Флуороурацил ФаРес.

Частковий дефіцит ДПД

Частковий дефіцит ДПД спостерігається у 3–9 % представників європеоїдної раси. Пацієнти з частковим дефіцитом ДПД мають підвищений ризик тяжкої і потенційно загрозливої для життя токсичності. Для зменшення цієї токсичності слід розглянути можливість зниження початкової дози. Зниження початкової дози може впливати на ефективність лікування. У разі відсутності серйозної токсичності наступні дози можуть бути збільшені за умови ретельного моніторингу.

Тестування для визначення дефіциту ДПД.

Рекомендується проводити тестування на фенотип та/або генотип до початку застосування лікарського засобу Флуороурацил ФаРес, незважаючи на невизначеність щодо оптимальних методик тестування до початку лікування. Слід розглянути відповідні клінічні рекомендації.

Генотипова характеристика дефіциту ДПД

Попереднє тестування на рідкісні мутації гена DPYD дає змогу виявити пацієнтів із дефіцитом DPYD. 4 варіанти DPYD c.1905+1G>A (також відомий як DPYD*2A), c.1679T>G (DPYD*13), c.2846A>T та c.1236G>A/HapB3 можуть бути причиною повної відсутності або зниження ферментативної активності ДПД. Інші рідкісні варіанти також можуть бути пов’язані з підвищеним ризиком тяжкої або загрозливої для життя токсичності. Відомо, що деякі гомозиготні та складні гетерозиготні мутації в локусі гена DPYD (наприклад, комбінації 4 варіантів із хоча би 1 алелем c.1905+1G>A або c.1679T>G) спричиняють повну або майже повну відсутність ферментативної активності ДПД. Пацієнти з певними гетерозиготними варіантами DPYD (включаючи варіанти c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T та c.1236G>A/HapB3) мають підвищений ризик тяжкої токсичності при лікуванні фторпіримідинами. Частота гетерозиготного генотипу с.1905+1G>А в гені DPYD у представників європеоїдної раси становить приблизно 1 %, с.2846A>T ‑ 1,1 %, с.1236G>A/HapB3 – 2,6–6,3 %, с.1679T>G — 0,07–0,1 %.

Дані щодо частоти 4 варіантів DPYD у інших рас, крім європейської, є обмеженими. Дотепер 4 варіанти DPYD (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T та c.1236G>A/HapB3) вважаються практично відсутніми у представників африканської або азійської раси.

Фенотипова характеристика дефіциту ДПД

Для фенотипової характеристики дефіциту ДПД рекомендується вимірювання у плазмі крові початкового рівня урацилу – ендогенного субстрату ДПД. Підвищені концентрації урацилу до початку лікування пов’язані з підвищеним ризиком його токсичності. Незважаючи на невизначеність щодо порогових значень ДПД, що визначають повний або частковий дефіцит ДПД, рівень ДПД у крові ≥ 16 нг/мл та < 150 нг/мл слід розглядати як такий, що свідчить про частковий дефіцит ДПД та пов’язаний із підвищеним ризиком токсичності фторпіримідинів. Рівень урацилу в крові ≥ 150 нг/мл слід розглядати як такий, що свідчить про повну відсутність ДПД та пов’язаний із ризиком для життя або летальною токсичністю фторпіримідинів.

Терапевтичний лікарський моніторинг 5-фторурацилу.

Терапевтичний лікарський моніторинг 5-фторурацилу може сприяти покращенню клінічних результатів у пацієнтів, які регулярно отримують інфузії 5-фторурацилу, зниженню токсичності та збільшенню ефективності. Передбачається, що AUC становитиме від 20 до 30 мг×год/л.

Бривудин.

Флуороурацил ФаРес не слід застосовувати з бривудином. Повідомляли про летальні випадки внаслідок цієї лікарської взаємодії. З цієї причини необхідно дотримуватися щонайменше 4-тижневого інтервалу між прийомом флуороурацилу та бривудину. Лікування бривудином можна розпочати через 24 години після застосування останньої дози фторурацилу.

У разі застосування бривудину пацієнтам, які лікуються фторурацилом, необхідно вжити ефективних заходів, щоб зменшити токсичність фторурацилу. Рекомендується негайна госпіталізація. Всі заходи слід спрямувати на запобігання системним інфекціям та дегідратації.

За станом пацієнтів, які приймають фенітоїн одночасно з фторурацилом, слід встановити регулярне спостереження, оскільки існує можливість підвищення концентрації фенітоїну у плазмі крові.

Пошкодження стінок кишечнику при терапії фторурацилом потребує симптоматичного лікування залежно від ступеня тяжкості, наприклад, відновлення втрати рідини. Діарею легкого ступеня можна контролювати протидіарейними лікарськими засобами. Однак цього недостатньо для лікування діареї середнього ступеня тяжкості та тяжкої діареї.

Перед призначенням терапії фторурацилом та під час такого лікування необхідно проводити наступні клінічні обстеження:

- щоденний огляд ротової порожнини та глотки для виявлення можливих ознак ураження слизової оболонки;

- загальний аналіз крові, включно з підрахунком формених елементів крові та тромбоцитів перед кожним введенням фторурацилу;

- аналіз біохімічних показників водно-сольового обміну;

- печінкові проби.

При одночасному застосуванні фторурацилу та пероральних антикоагулянтів необхідно проводити ретельний моніторинг протромбінового індексу.

Пацієнтів слід додатково попередити про можливе виникнення стоматиту/мукозиту, діареї та кровотечі (зокрема з боку шлунково-кишкового тракту). При виникненні перших симптомів слід звернутися до лікаря.

Комбінація фторурацилу і фолінової кислоти.

Профіль токсичності фторурацилу може бути підвищений або змінений при одночасному застосуванні фолінової кислоти. Найпоширенішими проявами є лейкопенія, мукозит, стоматит та/або діарея, які можуть бути дозолімітуючими. При комбінованому застосуванні фторурацилу і фолінової кислоти у разі розвитку токсичності дозу фторурацилу слід зменшувати більше, ніж коли фторурацил застосовується окремо. Токсичний ефект, що спостерігався у пацієнтів, які отримували цю комбінацію, якісно подібний токсичному ефекту, що спостерігався у пацієнтів, які отримували тільки один фторурацил. Шлунково‑кишкова токсичність спостерігається частіше і може бути більш тяжкою або навіть загрожувати життю (особливо стоматит і діарея). У тяжких випадках фторурацил і фолінову кислоту слід відмінити і розпочати підтримуючу внутрішньовенну терапію. Пацієнти повинні бути проінструктовані про необхідність негайно повідомляти лікарю, якщо спостерігається стоматит (виразки від легкого до помірного ступеня) та/або діарея (водянисті випорожнення).

Пацієнтам не рекомендується тривале перебування на сонці через ризик фотосенсибілізації. Лікарський засіб з обережністю застосовувати хворим, які отримали високі дози променевої терапії на ділянку таза.

Особливу увагу слід приділяти при лікуванні пацієнтів літнього віку або виснажених пацієнтів, оскільки такі пацієнти можуть мати підвищений ризик тяжкої токсичності. Жінкам репродуктивного віку та чоловікам слід рекомендувати застосовувати ефективні методи контрацепції під час лікування фторурацилом і протягом 6 місяців після закінчення лікування.

Лікарський засіб містить менше 1 ммоль (23 мг) натрію в 1 мл.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність.

Фторурацил не можна застосовувати у період вагітності. Жінкам репродуктивного віку слід рекомендувати уникати вагітності і використовувати ефективні методи контрацепції під час лікування фторурацилом і протягом 6 місяців після закінчення лікування. Якщо Флуороурацил ФаРес застосовувати у період вагітності або якщо пацієнтка завагітніла під час прийому лікарського засобу, вона повинна бути проінформована про потенційну небезпеку для плода і необхідність генетичної консультації.

Годування груддю.

Флуороурацил Фарес не можна застосовувати у період годування груддю.

Фертильність.

Фторурацил може мати мутагенний ефект. Чоловікам, які отримують фторурацил, рекомендується використовувати надійні засоби контрацепції під час терапії і протягом

6 місяців після її припинення. Питання щодо кріоконсервації сперми слід вирішити до початку лікування через імовірність необоротного безпліддя внаслідок терапії фторурацилом.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Фторурацил може спричиняти нудоту і блювання, таким чином порушуючи здатність керувати транспортними засобами і механізмами. Пацієнтам слід утриматися від керування автотранспортом та від роботи з іншими механізмами, якщо вони отримують лікування фторурацилом.

Спосіб застосування та дози.

Фторурацил потрібно застосовувати лише під наглядом кваліфікованого лікаря з великим досвідом роботи в галузі протипухлинної хіміотерапії. Починати лікування фторурацилом необхідно в умовах стаціонару.

Фторурацил використовують як монотерапію та у складі комбінованої хіміотерапії. Оскільки спосіб застосування та рекомендації щодо дозування фторурацилу сильно відрізняються, можна навести тільки загальні рекомендації щодо дозування.

Точне дозування необхідно дізнаватися з терапевтичних протоколів, які виявилися ефективними в лікуванні певної хвороби.

Колоректальний рак

Фторурацил застосовується для лікування раку товстої кишки як монотерапія чи в комбінації з іншими видами терапії. Діапазон добових разових доз фторурацилу, що зазвичай застосовується, варіює від 370-600 мг/м² поверхні тіла для внутрішньовенної болюсної ін’єкції або від 200-750 мг/м² поверхні тіла для безперервної внутрішньовенної інфузії.

Рак шлунка

Застосовувати як монохіміотерапію або в рамках комбінованої хіміотерапії у добовій разовій дозі 500‑600 мг/м² поверхні тіла шляхом внутрішньовенної болюсної ін’єкції.

Рак підшлункової залози

Застосовувати як монохіміотерапію у добовій разовій дозі 400‑500 мг/м² поверхні тіла шляхом внутрішньовенної болюсної ін’єкції або у дозі 1000 мг/м² поверхні тіла шляхом внутрішньовенної безперервної інфузії.

Рак молочної залози

У складі поліхіміотерапії застосовувати у добовій разовій дозі 500‑600 мг/м² поверхні тіла внутрішньовенно.

Припинення лікування, зниження дози.

Лікування фторурацилом потрібно негайно припинити при появі таких симптомів токсичності: лейкоцитопенія (< 2000/мкл); тромбоцитопенія (< 50000/мкл); стоматит, езофагіт; блювання, яке не контролюється шляхом введення протиблювальних лікарських засобів; діарея; виразки та кровотечі у шлунково-кишковому тракті;      інші крововиливи; нейротоксичні розлади; кардіотоксичні розлади.

Після відновлення показників крові (лейкоцити ≥ 3000/мкл або тромбоцити ≥ 70000/мкл) у разі необхідності лікування можна відновити зниженою дозою (див. Таблицю 1) за умови відсутності інших побічних реакцій, які вимагають припинення лікування.

Таблиця 1

Лейкоцити/мкл	Тромбоцити/мкл	Дозування
> 4000	> 100000	100 %
3000–4000	70000–100000	75 %
2000–3000	50000–70000	50 %
< 2000	< 50000	Зупинити лікування

Ниркова або печінкова недостатність

Зниження дози не потрібне у разі порушення функції печінки або нирок. Зниження дози слід розглядати тільки тоді, коли порушення печінкової і ниркової функції є одночасними; у тяжчих випадках дозу слід зменшувати на 1/3–1/2.

Спосіб введення

Фторурацил зазвичай слід вводити внутрішньовенно у вигляді болюсної ін’єкції або безперервної інфузії.

Дуже важливо суворо дотримуватися тривалості ін’єкції/інфузії, обраної схеми лікування.

Фторурацил слід застосовувати суворо шляхом внутрішньовенної інфузії.

Тривалість застосування

Рішення про тривалість лікування приймає лікар залежно від протоколу лікування. Терапію потрібно припинити у випадку відсутності відповіді на лікування, прогресування захворювання або виникнення небажаних реакцій, що унеможливлює продовження терапії.

Набирати розчин з флакона/ампули необхідно безпосередньо перед використанням.

Якщо в результаті охолодження в препараті утвориться осад, його слід розчинити шляхом нагрівання до 60 °C та інтенсивного струшування. Перед застосуванням препарат охолодити до температури тіла.

Діти.

Немає рекомендацій щодо лікування дітей, тому не слід застосовувати лікарський засіб у педіатричній практиці.

Передозування.

Симптоми. Симптоми і ознаки передозування фторурацилу якісно подібні до побічних реакцій, але зазвичай більш виражені. Зокрема можуть виникнути такі побічні реакції: нудота, блювання, діарея, шлунково-кишкові виразки та кровотечі, пригнічення функції кісткового мозку (у тому числі тромбоцитопенія, лейкопенія та агранулоцитоз).

Лікування. У разі появи ознак інтоксикації введення фторурацилу слід негайно припинити. Слід розпочати симптоматичні терапевтичні заходи.

Виражену мієлосупресію слід лікувати в умовах стаціонару. Терапія мієлосупресії включає, якщо необхідно, заміщення втрачених компонентів крові та антибактеріальну терапію. Може знадобитися розміщення пацієнта в асептичній кімнаті.

Моніторинг гематологічних показників слід проводити протягом 4 тижнів після передозування.

Побічні реакції.

Найбільш поширеними та серйозними побічними реакціями при застосуванні фторурацилу є токсичні ефекти з боку кісткового мозку та розлади з боку шлунково-кишкового тракту.

Далі наведені категорії частоти небажаних реакцій:

дуже часто: ≥1/10; часто >1/100, <1/10; нечасто ≥ 1/1000, < 1/100; рідко ≥ 1/10000, <1/1000; поодинокі <1/10000; частота невідома (не може бути встановлена на основі наявних даних).

Інфекції та інвазії

Дуже часто: інфекції.

Часто: пригнічення імунітету з підвищеним ризиком інфекції.

Рідко: сепсис.

З боку крові та лімфатичної системи

Дуже часто: мієлосупресія (один з дозолімітуючих побічних ефектів), нейтропенія та тромбоцитопенія (обидві від середнього до вкрай тяжкого ступеня тяжкості), лейкопенія, анемія, імуносупресія.

Часто: фебрильна нейтропенія.

Рідко: агранулоцитоз, панцитопенія.

Ступінь тяжкості (ступені І-IV за шкалою Національного інституту раку США, NCI) мієлосупресії залежить від методу введення препарату (внутрішньовенно, болюсна ін’єкція або внутрішньовенна безперервна інфузія) та від його дозування.

Нейтропенія розвивається після кожного терапевтичного циклу з внутрішньовенним болюсним введенням фторурацилу у відповідних дозах (максимальне зниження показників нейтрофілів: на 9-14-й (-20-й) день лікування; повернення до норми: зазвичай після 30-го дня).

З боку імунної системи

Рідко: генералізовані алергічні реакції, анафілаксія, анафілактичний шок.

З боку ендокринної системи

Частота невідома: підвищення рівня загального тироксину (T₄) і загального трийодтироніну (T₃) в сироватці крові без підвищення вільного T₄ і тиреотропіну без клінічних ознак гіпертиреозу.

Метаболічні розлади

Часто: гіперурикемія.

З боку нервової системи

Нечасто: ністагм, головний біль, запаморочення, симптоми хвороби Паркінсона, пірамідні симптоми, ейфорія, сонливість.

Дуже рідко: дисгевзія, периферична нейропатія. Були повідомлення про симптоми лейкоенцефалопатії, включаючи атаксію, що є оборотною після негайного припинення. Проблеми з мовленням, гострий мозочковий синдром, дизартрія, сплутаність свідомості, дезорієнтація, міастенія, афазія, судоми або кома у пацієнтів, які отримують високі дози

5-фторурацилу, та у пацієнтів із дефіцитом дигідропіримідиндегідрогенази, ниркова недостатність.

Частота невідома: гіперамоніємічна енцефалопатія.

З боку органів зору

Рідко: надмірна сльозотеча, нечіткість зору, порушення руху очей, неврит зорового нерва, диплопія, зниження гостроти зору, світлобоязнь, кон'юнктивіт, запалення повік; ектропіон, спричинений утворенням рубців, та фіброз слізних залоз.

З боку серцевої системи.

Часто: порушення ЕКГ, характерні для ішемії.

Нечасто: біль у грудях, подібний до болю при стенокардії.

Рідко: аритмія, інфаркт міокарда, міокардит, серцева недостатність, дилятативна кардіоміопатія та кардіогенний шок.

Дуже рідко: зупинка серця, раптова серцева смерть.

Частота невідома: перикардит.

Кардіотоксичні побічні ефекти переважно розвиваються під час або протягом декількох годин після першого терапевтичного циклу.

Пацієнти з уже існуючою ішемічною хворобою серця або кардіоміопатією мають більший ризик розвитку кардіотоксичних побічних ефектів.

З боку судинної системи

Рідко: тромбофлебіт.

Частота невідома: церебральна, ішемія кишечнику та периферична ішемія, синдром Рейно, тромбоемболія.

З боку респіраторної системи, органів грудної клітки та середостіння

Часто: бронхоспазм, носові кровотечі.

З боку шлунково-кишкового тракту

Часто: мукозит (стоматит, езофагіт, проктит), водяниста діарея, нудота, блювання.

Рідко: зневоднення, шлунково-кишкові виразки та кровотеча.

Порушення з боку шлунково-кишкового тракту є дуже частими і можуть загрожувати життю.

Були повідомлення про мукозит (стоматит, езофагіт, проктит), водянисту діарею, нудоту та блювання з прогресуванням від легкого до дуже тяжкого ступеня та холецистит без каменів.

Ступень тяжкості (ступінь І-IV за класифікацією Національного Інституту Раку) шлунково-кишкових побічних реакцій залежить від дози та способу застосування. При безперервній в/в інфузії стоматит більш вірогідний, ніж мієлосупресія, що є дозолімітуючим фактором.

З боку печінки і жовчовивідних шляхів

Спостерігалися рідко випадки пошкодження клітин печінки та окремі випадки некрозу печінки, інколи з летальним наслідком.

Нечасто: печінковий цитолітичний синдром.

Дуже рідко: некрози печінки (часом летальні), склероз жовчних шляхів, холецистит.

З боку шкіри і підшкірних тканин

Часто: алопеція (переважно оборотна).

Рідко: дерматит, екзантема, зміни шкіри (зокрема сухість шкіри, тріщини, ерозії, еритема, висипання), свербіж, фоточутливість, шкірні алергічні реакції, пігментація, гіперпігментація або депігментація у вигляді смуг поблизу вен, зміни нігтів (наприклад дифузна поверхнева пігментація синього кольору, гіперпігментація, дистрофія нігтів), біль та потовщення нігтьової платини (пароніхія) та оніхоліз.

Синдром долонно-підошовної еритродизестезії спостерігався при тривалій і безперервній інфузії високими дозами препарату. Синдром починається з дизестезії долонь та підошов, що прогресує до почервоніння, болю, лущення та чутливості. Має місце супутній симетричний набряк та еритема долонь та стоп.

Ефекти загального характеру і місцеві реакції

Часто: повільне загоєння ран, виснаження, загальна астенія, втомлюваність, апатія, пропасниця.

З боку кістково-м’язової системи і сполучної тканини

Нечасто: некроз носових кісток, м’язова слабкість.

Розлади психіки

Рідко: сплутаність свідомості.

Дуже рідко: дезорієнтація.

З боку нирок і сечовивідної системи

Нечасто: ниркова недостатність.

З боку репродуктивної системи

Нечасто: порушення сперматогенезу та овуляції.

Лабораторні показники: дуже рідко поширені – відзначалися поодинокі випадки збільшення протромбінового часу при комбінованому застосуванні фторурацилу і варфарину.

Звіти про небажані реакції.

Звіти про небажані реакції після реєстрації лікарського засобу дуже важливі. Вони дають змогу продовжувати моніторинг балансу користь/ризик лікарського засобу. У разі виникнення будь-яких побічних реакцій слід повідомити працівників охорони здоров’я.

Термін придатності.

2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від світла при температурі не вище 25 °С у недоступному для дітей місці. Не охолоджувати та не заморожувати.

Несумісність.

Фторурацил необхідно розводити тільки 0,9 % розчином натрію хлориду або 5 % розчином глюкози.

Флуороурацил Фарес не слід змішувати з іншими речовинами при інфузійному введенні, оскільки може утворитися осад.

Повідомляли про несумісність із такими речовинами: цисплатин, цитарабін, діазепам, доксорубіцин, дроперидол, філграстим, нітрат галію, кальцію фолінат, метотрексат, метоклопрамід, морфін, ондансетрон, розчини для парентерального харчування, вінорельбін.

Упаковка.

По 5 мл, 10 мл, 20 мл або 100 мл у флаконі; по 1 флакону в картонній коробці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Хаупт Фарма Вольфратсхаузен ГмбХ.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності. Источник

Пфаффенріедер Штрассе 5, Вольфратсхаузен, Баварія, 82515, Німеччина.