Про внесення змін до наказу МОЗ від 28.08.2009 №649 "Про затвердження клінічних протоколів лікування дітей з солідними новоутвореннями

З метою покращення надання медичної допомоги дітям із злоякісними новоутвореннями

НАКАЗУЮ:

1. Унести до наказу Міністерства охорони здоров'я України від 28.08.2009 № 649 "Про затвердження клінічних протоколів лікування дітей з солідними новоутвореннями" та клінічних протоколів, затверджених цим наказом, такі зміни:

1.1. Нумерацію підпунктів 1.1. та 1.2. пункту 2. замінити цифрами 2.1. та 2.2 відповідно.

1.2. Клінічний протокол лікування сарком м'яких тканин у дітей доповнити розділом "Лікування рефрактерних та рецидивних рабдоміосарком у дітей" (додається);

1.3. Клінічний протокол лікування нейробластом у дітей доповнити розділом "Лікування нейробластоми при рефрактерності до терапії першої лінії" (додається);

1.4. У Клінічному протоколі лікування пухлин центральної нервової системи у дітей (медулобластома, епиндимома, примітивна нейроектодермальна пухлина):

14.1. Назву викласти у новій редакції: "Клінічний протокол лікування пухлин центральної нервової системи у дітей (медулобластома, епиндимома, примітивна нейроектодермальна пухлина, астроцитома, гліобластома, олігодендрогліома)";

1.4.2. Доповнити розділом "Лікування гліальних пухлин ЦНС (астроцитома, гліобластома, олігодендрогліома)" (додається);

1.5. Клінічний протокол лікування екстракраніальних герміногенних пухлин у дітей доповнити розділом "Лікування герміногенних пухлин, рефрактерних до стандартного лікування (друга лінія терапії)" (додається).

2. Міністру охорони здоров'я Автономної Республіки Крим, начальникам управлінь (головних управлінь) охорони здоров'я обласних, Київської та Севастопольської міських державних адміністрацій, керівникам лікувально-профілактичних закладів, що належать до сфери управління МОЗ, забезпечити впровадження в діяльність закладів охорони здоров'я змін до клінічних протоколів лікування дітей з солідними новоутвореннями відповідно до п.1 цього наказу, починаючи з 1 вересня 2010 року.

3. Контроль за виконанням наказу покласти на заступника Міністра Мостовенко Р. В.

Міністр

З.М.Митник

Доповнення

до Клінічного протоколу лікування сарком м'яких тканин у дітей

Лікування рефрактерних та рецидивних рабдоміосарком у дітей

Клінічний протокол лікування рефрактерних та рецидивних рабдоміосарком у дітей складено з урахуванням визнаних європейських протоколів лікування не метастатичних форм сарком м'яких тканин у дітей EpSSG RMS 2005 ( рабдоміосаркома, недиференційована саркома, ектомезенхімома ) та результатів, отриманих в дитячому відділенні Національного інституту раку під час виконання НДР «Розробка методів лікування прогностично несприятливих злоякісних новоутворень м'яких тканин у дітей» ( 2007 – 2009 рр. ).

Протокол був створений на основі досвіду трьох кооперативних груп, що працюють у Європі з питань лікування сарком м'яких тканин у дітей: CWS ( Німеччина ), AIEOP STSC ( Італія ), SIOP MMT( Великобританія ). В наведених дослідженнях прогноз для дітей з прогностично несприятливими та рецидивними формами захворювання залишається незадовільним. Рівень виживаності пацієнтів даних груп досягає лише 30-35 % та 15-25 % відповідно.

Показання для застосування протоколу.

Лікуванню за даною програмою підлягають діти віком до 18 років з встановленим діагнозом рабдоміосаркома, недиференційована саркома, ектомезенхімома Остаточно визначеним вважається діагноз, верифікований на підставі гістологічного  дослідження пухлини, доповненого імуногістохімічним та молекулярно-генетичним дослідженням.

Покази до початку лікування:

1. рефрактерність пухлини ( відсутність позитивної відповіді нна неоад'ювантную хіміотерапію згідно клінічного протокола лікування сарком м′яких тканин );

2. рецидив рабдоміосаркоми, недиференційованої саркоми, ектомезенхімоми;

3. відсутність у хворого клінічних та/або лабораторних ознак значного порушення функції життєво-важливих органів та систем (печінка, нирки, серцево-судинна система, система згортання крові тощо), пов’язаних з основним та/або супутнім захворюванням;

4. наявність письмової згоди дитини (старше 16 років), батьків або офіційних опікунів дитини на початок лікування, згідно чинного законодавства;

Протокольній терапії не підлягають  діти з раковою кахексією ІІІ-ІV ступеню ( індекс Карновського ≤ 50, якщо дитина старша 10 років, або Ланського ≤ 10, якщо дитина молодша 10 років ).

    Обстеження перед початком лікування (див. «Клінічний протокол лікування сарком м'яких тканин у дітей»)

Режим хіміотерапії

Перший курс хіміщтерапіїї Topo-Cyclo (на 7-му тижні лікування) проводиться з редукцією дози циклофосфаміда на 30 % і використовується в якості мобілізаційного з метою колекції аутологісних стовбурових клітин периферичної крові ( СКПК ), другий курс Topo-Cyclo (на 13-му тижні лікування) проводиться в повній дозі з використанням підтримки СКПК.

Умови початку кожного курсу хіміотерапії:

1. рівень лейкоцитів 2,0 x 10⁹/л або нейтрофілів 1,0 x 10⁹/л ;

2. рівень тромбоцитів 80 x 10⁹/л;

3. відсутність порушень функції внутрішніх органів.

    Критерії відповіді на хіміотерапію (див. «Клінічний протокол лікування сарком м'яких тканин у дітей»)

    Локальний контроль

Локальний контроль проводиться на 6-му тижні лікування і включає в себе при можливості оперативне втручання та променеву терапію, якщо остання не проводилась, або проводилась в недостатній дозі під час лікування первинної пухлини.

Враховуючи достатньо помірну або низьку чутливість даної групи пухлин до хіміотерапії, особливу значущість в лікуванні цієї патології має етап локального контролю пухлини – хірургічне втручання та променева терапія.

Основні принципи виконання оперативного втручання співпадають з принципами операцій при первинних пухлинах і докладно викладені в клінічному протоколі лікування сарком м'яких тканин. Але оперативне втручання при рефрактерній пухлині або рецидиві має також свої особливості.

Хірургічне втручання при первинно-дисемінованому рецидиві має бути обмежене біопсією та/або видаленням по можливості більшої частини основної маси пухлини, але – без травматизації внутрішніх органів і судинно-нервових шляхів. Загальноонкологічний принцип «хірургічного радикалізму» в даному випадку не є коректним, оскільки не може забезпечити ерадікацію пухлини при дисемінованому процесі, але може зробити неможливим виконання в подальшому інтенсивної ХТ.

Хірургічне втручання при локальному рецидиві має бути орієнтовано на радикальне видалення пухлини, але без тривалого ( не більше 2-х тижнів ), порушення функції внутрішніх органів та судинно-нервових шляхів.

Вибір оперативного втручання визначається локалізацією та розмірами первинної пухлини, віком пацієнта та відповіддю на неоад'ювантну хіміотерапію.

Строки між закінченням неоад'ювантної хіміотерапії та операцією не мають перевищувати 2 – 2,5 тижні.

Якщо хворий не отримував променевої терапії під час лікування первинної пухлини променева терапія проводиться згідно клінічного протоколу лікування сарком м′яких тканин. У випадку пухлин, які під час первинного лікування опромінювались в дозі тільки 32 Гр, можливо розглянути питання про проведення додаткового опромінення до досягнення протокольної дози. Також підлягають опроміненню всі нові вогнища метастатичного ураження.

Променева терапія не проводиться дітям в віці до 1 року. У віці від 1 до 3 років питання має вирішуватись індивідуально в залежності від гістологічного типу пухлини, можливості його радикального хірургічного видалення, чутливості до проведеної хіміотерапії.

    Діагностика під час лікування та спостереження після його закінчення. (див. «Клінічний протокол лікування сарком м'яких тканин у дітей»).

Директор Департаменту

материнства, дитинства

та санаторного забезпечення                 Р.О. Моісеєнко

Доповнення до Клінічного протоколу лікування нейробластоми у дітей

Лікування нейробластоми при рефрактерності до терапії першої лінії.

Однією з проблем лікування нейробластоми є рефрактерність (первина чи набута), що проявляється прогресуванням чи рецидивом захворювання у ранні терміни після закінчення спеціального лікування.

    Нижче викладена стратегія лікування розроблена з урахуванням рекомендацій протоколу „HR-NBL-1/ESIOP”, „NB-2004”, „E-SIOP Neuroblastoma Group” що вивчались та опробовувались в рамках багатоцентрових досліджень з 2002 по 2007 рік у Європі. Для вибору стратегії лікування використовують стадіювання за міжнародною класифікацією INSS.

Лікування за протоколом проводиться дітям віком від 1 до 18 років з встановленим, морфологічно підтвердженим діагнозом нейробластоми та підтвердженою рефрактерністю до терапії 1-ї лінії:

1. Прогресування захворювання на фоні проведення стандартної терапії 1-ї лінії.

2. Недостатня відповідь на проведену неоад’ювантну терапію (незначна регресія об’єму пухлини, що не дає можливість провести адекватне оперативне втручання, поганий лікувальний патоморфоз, не досягнута санація кісткового мозку).

3. Ранній рецидив захворювання у пацієнтів групи стандартного ризику (в термін до 12 місяців після завершення спеціального лікування).

Ι. Діагностика

Ознаки рефрактерності до лікування повинні бути виявлені на етапному, заключному чи контрольному обстеженні

(див. «Клінічний протокол лікування нейробластом у дітей» додатки 4 і 5).

а) етапне обстеження

    Метою етапного обстеження є визначення міри відповіді на призначене лікування (див. «Клінічний протокол лікування нейробластом у дітей» додаток 4).

    Для оцінки відповіді рекомендується застосовувати методи, які використовувались при первинній діагностиці (для коректного порівняння). еження є визначення міри відповіді на призначене лікування

б) заключне обстеження

    Метою заключного обстеження є визначення ремісійного статусу (див. «Клінічний протокол лікування нейробластом у дітей» додаток 4).

    Для оцінки ремісійного статусу рекомендується застосовувати методи, які використовувались при первинній діагностиці (для коректного порівняння).

в) контрольне обстеження

    Метою контрольного обстеження є визначення ремісійного статусу (див. «Клінічний протокол лікування нейробластом у дітей» додаток 5).

    Для оцінки ремісійного статусу рекомендується застосовувати методи, які використовувались при первинній діагностиці (для коректного порівняння).

ΙΙ. Стратегія лікування (План лікування дивись Додаток 1)

При виявленні рефрактерності до терапії 1-ї лінії розпочинається лікування за програмою реіндукції ремісії (2-ї лінія).

Оцінка проміжного результату проводиться після 2 курсів хіміотерапії. При отриманні позитивного ефекту (регресія об’єму пухлини, санація кісткового мозку) проводиться раннє оперативне видалення (якщо це можливо) та 2 курси аналогічної хіміотерапії.

У пацієнтів, у яких після закінчення 4 курсів хіміотерапії спостерігається повна ремісія (відсутність/мінімальна резидуальна пухлини за даними променевих методів обстеження, санований кістковий мозок) розглядається можливість проведення високодозової хіміотерапії з підтримкою ГСК.

При виявленні ознак прогресування захворювання під час проведення терапії 2-ї лінії, спеціальне лікування припиняється.

ΙΙΙ. Елементи лікування

1. Хіміотерапія

Використовуються курси Топотекан/Доксорубіцин/Вінкристин з інтервалом 21 день.

1.1. Схема хіміотерапевтичного курсу «ТДВ»

Топотекан       1,5 мг/м²/д  (1 – 5), коротка в/в 30-хвилинна інфузія.

Доксорубіцин    22,5 мг/м²/д  (6 – 7), тривала в/в інфузія (48 год).
            Сумарна доза 45 мг/м².

Вінкристин  1,0 мг/м²/д (6 – 7), тривала в/в інфузія (48 год).
            Сумарна доза 2,0 мг/м²

Умови для початку блоків ПХТ

1. Задовільний загальний стан (індекс Карновського більше 50).

2. Відсутність гострого інфекційного процесу.

3. Лейкоцити більше 2 х 10⁹/л, гранулоцити більше 0,5 х 10⁹/л.

4. Тромбоцити більше 50 х 10⁹/л.

5. Гемоглобін більше 70 г/л.

6. Кліренс креатиніну не менше 70 мл/хв/1,73м².

1.2. Супровідна терапія

    Всі види лікування, що згадуються в даному протоколі, зокрема мегадозова хіміотерапія, є інтенсивними та агресивними і спричиняють пригнічення кісткового мозку. Тож згідно цього протоколу лікування має проводитися в закладах, що спеціалізуються на проведенні інтенсивної агресивної комбінованої хіміотерапії і здатні проводити підтримуючу терапію.     

    Обов`язковою є катетиризація центральних вен, особливо у пацієнтів, що отримують високодозову хіміотерапію. Багатоканальні центральні катетери важливі при заборі стовбурових клітин периферичної крові і при супровідній терапії.

1.2.а. Атиеметики (протиблювотні препарати)

Антиеметики призначаються згідно стандартів, тобто 5мг\ м² (1 доза – максимум 8мг) per os\в.в  кожні 12 годин протягом 5 днів.

1.2.б. Гідратація

Під час хіміотерапії хворим необхідна достатня гідратація (2 - 3 л/м²) з додаванням необхідної кількості електролітів. Необхідно стежити за кров`яним тиском, дихальною і серцевою діяльністю, масою тіла і сечовиділенням. В разі набряку чи гіпертензії призначають діуретики.

1.2.г. Замісна терапія компонентами крові

Через ризик ефекту «трансплант проти господаря» у пацієнтів, що проходять хіміотерапію, (особливо високодозову хіміотерапію) всі компоненти крові (окрім свіжозамороженої плазми) перед переливанням необхідно опромінити мінімум 15 Гр. Рекомендовано також використовувати антилейкоцитарні фільтри.

Еритроцити

Підтримувати гемоглобін на рівні вище 80 г\л. Дозволено та рекомендовано систематичне застосування еритропоетинів у пацієнтів даної групи. При необхідності термінової корекції рівня гемоглобіну, рекомендоване переливання із замісною функцією еритроцитів (еритроцитарна маса, відмиті еритроцити).

Тромбоцити

Рекомендується проводити переливання тромбоцитів, коли їх рівень падає до <10 ∙ 10⁹/л і/або за наявності  клінічних ознак кровотечі.

2. Оперативне лікування

    Оперативне втручання проводиться після 8 блоків ХТ. Важливо оцінити імовірності наявності мікроскопічної резидуальної пухлини, навіть якщо макроскопічно пухлину вдалося повністю видалити. В цьому може допомогти морфологічний аналіз матеріалу, взятого з ложа  пухлини, країв видаленої пухлини.

    Друга операція (якщо при першій проведене повне чи субтотальне видалення пухлини) проводиться при виявленні пухлинного залишку методами променевої діагностики чи на mIBG.

Неповним видаленням вважається ситуація, коли після операції залишається більше 5% від загального об'єму чи 5мл пухлини. Оцінка її обсягу в мілілітрах і процентне співвідношення з об’ємом первинної пухлини, проводиться безпосередньо хірургом, а також за допомогою післяопераційного  КТ/МРТ.

Оперативне втручання не проводиться, якщо пухлина прогресує, або доступні методи візуалізації (КТ\МРТ) показали, що повне видалення пухлини пов’язане з високим ризиком для життя чи можливим серйозним каліцтвом.

3. Променева терапія

Всім пацієнтам призначається опромінення місця первинної пухлини незалежно від результатів хірургічної операції. Місця метастазів опромінюються, якщо після завершення мегадозової ХТ виявляються активні пухлинні залишки (гістологічно, сцинтиграфія).

  Рекомендований час для проведення променевої терапії  – незадовго до, або незадовго після мегадозової хіміотерапії.

  Другий варіант виключає накладання побічних ефектів мегатерапії і опромінення. При цьому інтервал між мегадозовою хіміотерапією та променевою терапією повинен становити 8 - 12 тижнів.

  Після «БуМел» інтервал має бути щонайменше 60 днів після трансплантації стовбурових клітин через підвищений ризик радіотоксичності внаслідок застосування Бусульфану.

  Було відзначено, що взаємодія опромінення і 13-цис-ретиноєвої кислоти має негативний ефект, тож  їх не можна застосовувати одночасно.

    Сумарна вогнищева доза на пухлинне вогнище  складає 36 - 40 Гр., разова вогнищева доза 1,5 - 2,0 Гр.

Додаток 1. План лікування нейробластоми при рефрактерності до терапії першої лінії

1_____4_________7______10_____________________________________

*Колонієстимулюючий фактор (КСФ) рекомендований для дотримання вказаних інтервалів між блоками, та для мобілізації стовбурових клітин крові.

**Променева терапія тільки при виявленні пухлинних залишків

***Біотерапія (13-цис ретиноєва кислота) 160 мг/м²/д (1-14) через рот

6 циклів з перервою 14 днів

Директор Департаменту

материнства, дитинства

та санаторного забезпечення                                                                         Р.О. Моісеєнко

Доповнення до Клінічного протоколу

лікування пухлин центральної нервової системи у дітей

(медулобластома, епиндимома, примітивна нейроектодермальна пухлина, астроцитома, гліобластома, олігодендрогліома)

Лікування гліальних пухлин ЦНС

(астроцитома, гліобластома, олігодендрогліома).

    Метою оперативного втручання у хворих із гліальними пухлинами є максимально можливе видалення пухлини, отримання достатньої кількості морфологічного матеріалу для верифікації утворення та ліквідація внутрішньочерепної гіпертензії.

Основним методом лікування пухлин гліального походження є дистанційна променева терапія на область видаленої пухлини, її залишку (при нерадикальній операції) чи область пухлини (при неможливості оперативного лікування).

Для досягнення максимального ефекту від лікування рекомендовано проводити комбіновану терапії із застосуванням під час опромінення препарату Темозоломід.

Схема застосування Темозоломіду:

1. Під час проведення променевої терапії препарат приймають
   75 мг/м² у кожен день проведення сеансу променевої терапії.

2. Після завершення променевої терапії проводять 4 – 6 курсів Темозоломіду у дозі 150 – 200 мг/м² 5 днів. Курси повторюють кожні 28 днів.

Директор Департаменту

материнства, дитинства

та санаторного забезпечення                                     Р.О. Моісеєнко

ЗАТВЕРДЖЕНО

Наказ Міністерства охорони

здоров’я України

___________ № _____

Доповнення до Клінічного протоколу лікування герміногенних пухлин у дітей

Лікування герміногенних пухлин,

рефрактерних до стандартного лікування (друга лінія терапії).

Покази до переходу на 2-гу лінію терапії:

3. Прогресування захворювання під час проведення стандартного лікування;

4. Ранній рецидив захворювання (до 12 міс після завершення лікування).

Стратегія лікування

    При виявленні прогресування захворювання під час проведення стандартного лікування пацієнту проводять 2 альтернуючі курси хіміотерапії 2-ї лінії.

    При отриманні позитивного ефекту (підтверджена хіміочутливість пухлини) проводиться оперативне видалення, 2 курси аналогічної хіміотерапії.

    Пацієнти, у яких після закінчення 4 курсів спостерігається повна ремісія (нормалізація рівня пухлинних маркерів, відсутність резидуальної пухлини за даними променевих методів обстеження), лікування завершують.   При наявності резидуальної пухлини чи підвищенні рівня пухлинних маркерів може бути проведено ще 2 курси аналогічної хіміотерапії та опромінення всіх ділянок ураження.

    При виявленні ознак прогресування захворювання під час проведення терапії 2-ї лінії, спеціальне лікування припиняється.

    При виявленні раннього рецидиву захворювання (до 12 міс після завершення лікування) пацієнту проводять 2 альтернуючі курси хіміотерапії 2-ї лінії.

    При отриманні позитивного ефекту (підтверджена хіміочутливість пухлини) проводиться оперативне видалення, 2 курси аналогічної хіміотерапії.

    У пацієнтів, у яких після закінчення 4 курсів хіміотерапії спостерігається повна ремісія (нормалізація рівня пухлинних маркерів, відсутність резидуальної пухлини за даними променевих методів обстеження) розглядається можливість проведення високодозової хіміотерапії з підтримкою ГСК.

    При виявленні ознак прогресування захворювання під час проведення терапії 2-ї лінії, спеціальне лікування припиняється.

Режим хіміотерапії «Паклітаксел/Доксорубіцин», «Паклітаксел/Цисплатин»

Паклітаксел         120 мг/м²/д (1,5,9) в/в інфузія 2 год

Доксорубіцин        60 мг/м² (9) в/в інфузія 6 год

Цисплатин       90 мг/м² (9) в/в інфузія 6 год

Директор Департаменту

материнства, дитинства

та санаторного забезпечення                 Р.О. Моісеєнко