Відповідно до статті 4 Закону України "Про лікарські засоби" та на виконання постанови Кабінету Міністрів України від 28.10.2004 № 1419 "Деякі заходи щодо забезпечення якості лікарських засобів", пункту 16 Плану заходів щодо удосконалення державного контролю за обігом лікарських засобів і виробів медичного призначення, затвердженого розпорядженням Кабінету Міністрів України від 10.09.2008 № 1247-р,

наказую:

1. Внести зміни до наказу Міністерства охорони здоров'я України від 16.02.2009 № 95 "Про затвердження документів з питань забезпечення якості лікарських засобів", а саме: Настанову "Лікарські засоби. Належна виробнича практика. СТ-Н МОЗУ 42-4.0:2010" викласти в новій редакції, що додається.

2. Заступнику директора Департаменту контролю якості медичних послуг, регуляторної політики та санітарно-епідемічного благополуччя - начальнику Управління розвитку фармацевтичного сектору галузі охорони здоров'я Стеціву В.В.в установленому порядку забезпечити офіційне опублікування цього наказу в засобах масової інформації.

3. Контроль за виконанням наказу покласти на першого заступника Міністра Моісеєнко Р. О.

Цей наказ набирає чинності з 30 липня 2011 року.

Міністр

О.В.Аніщенко

НАСТАНОВА

ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ

Належна виробнича практика

СТ-Н МОЗУ 42-4.0:2011

Видання офіційне

Київ

Міністерство охорони здоров'я України

2011

ЗАТВЕРДЖЕНО

Наказ МОЗ України

від 06.07.2011 р. № 392

НАСТАНОВА

ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ

Належна виробнича практика

СТ-Н МОЗУ 42-4.0:2011

Видання офіційне

Київ

Міністерство охорони здоров'я України

2011

ПЕРЕДМОВА

© Міністерство охорони здоров'я України, 2011

© Державна служба України з лікарських засобів

ЗМІСТ

С.

ПЕРЕДМОВА ДО ДОКУМЕНТА

«EU Guidelines to Good Manufacturing Practice

Medicinal Products for Human and Veterinary Use»

Фармацевтична промисловість у Європейському Союзі працює згідно зі стандартами, що містять високі вимоги до забезпечення якості лікарських засобів при їхній розробці, виробництві та контролі. Система видачі торгових ліцензій (marketing authorization) передбачає проходження всіма лікарськими засобами експертизи у компетентному уповноваженому органі, щоб гарантувати їхню відповідність сучасним вимогам щодо безпеки, якості й ефективності. Система ліцензування виробництва (manufacturing authorization) забезпечує, що вся продукція, дозволена для продажу на Європейському ринку, виготовлена лише виробниками, що мають відповідну ліцензію, чия діяльність регулярно інспектується компетентними уповноваженими органами. Ліцензії на виробництво є обов’язковими для всіх фармацевтичних виробників в Європейському Співтоваристві незалежно від того, де реалізується продукція – на території Співтовариства, чи за її межами.

Комісія прийняла дві директиви, що встановлюють принципи та правила належної виробничої практики (GMP) лікарських засобів. Директива 2003/94/ЕС стосується лікарських засобів для людини, а Директива 91/412/ЕЕC – лікарських засобів для застосування у ветеринарії. Докладні правила (вимоги), які узгоджуються з принципами цих директив, викладені в настанові з належної виробничої практики, яку використовують для оцінювання заяв на одержання ліцензій на виробництво і на підставі якої інспектують виробників лікарських засобів.

Принципи GMP та детальні правила поширюються на всі процеси, що потребують ліцензування відповідно до статті 40 Директиви 2001/83/ЕC та статті 44 Директиви 2001/82/ЕC, із поправками, внесеними Директивами 2004/27/ЕC та 2004/28/ЕC відповідно. Крім того, вони поширюються на всі серійні виробництва лікарських засобів, зокрема на виробництво в лікарнях і виготовлення лікарських препаратів для клінічних випробувань.

Всі держави ЄС та представники промисловості дійшли згоди, щоб вимоги належної виробничої практики щодо лікарських засобів для застосування у ветеринарії були такими самими як щодо лікарських засобів для людини. Деякі більш докладні правила GMP, специфічні для виробництва лікарських засобів для ветеринарії та  імунобіологічних лікарських засобів для ветеринарії, викладено у двох додатках.

Ця Настанова складається із двох частин основних вимог та спеціальних додатків. Частина I містить принципи GMP щодо виробництва лікарських засобів. Частина II охоплює принципи GMP щодо виробництва діючих речовин, використовуваних як вихідна сировина.

Глави частини I щодо «основних вимог» починаються із принципів, визначених у Директиві 2003/94/ЕC та Директиві 91/412/ЕEC. У главі 1 «Управління якістю» викладено фундаментальну концепцію забезпечення якості при виробництві лікарських засобів. Згідно з нею в кожній з глав у загальних рисах сформульований принцип, орієнтований на забезпечення того аспекту якості, якому присвячена ця глава, і наведений текст правил, викладених настільки детально, щоб виробники могли зрозуміти їх сутність і додержуватися при реалізації цього принципу.

Частина II була нещодавно створена на основі настанови, розробленої ICH та опублікованої як документ ICH Q7a щодо «активних фармацевтичних інгредієнтів», який у 2001 році було включено до Настанови з GMP як Додаток 18 для добровільного застосування. Згідно з переглянутою статтею 47 та статтею 51 Директиви 2001/83/ЕC та Директиви 2001/82/ЕC відповідно, із змінами та доповненнями, Комісія приймає та публікує детальні правила до принципів GMP щодо діючих речовин, використовуваних як вихідна сировина. Колишній Додаток 18 був замінений новою частиною II Настанови з GMP, яка поширюється на лікарські засоби  як для людини, так і для застосування у ветеринарії.

У доповнення до основних принципів і правил належної виробничої практики, викладених у частинах I та II, у настанову включено низку додатків, що містять більш докладні правила для специфічних галузей діяльності. До деяких виробничих процесів необхідно одночасно застосовувати декілька додатків (наприклад: додатки щодо виробництва стерильних лікарських засобів, радіофармацевтичних препаратів і/або біологічних лікарських засобів).

Після додатків наведено словник деяких спеціальних термінів, що використовуються у цій настанові.

Настанова не стосується питань безпеки персоналу, зайнятого у виробництві. Ці питання можуть бути дуже важливими при виробництві певних лікарських засобів, таких, як сильнодіючі, біологічні та радіоактивні. Вони регулюються іншими постановами Співтовариства або національним законодавством.

Настанова передбачає, що власник ліцензії на виробництво систематично включає вимоги торгової ліцензії, що стосуються безпеки, якості та ефективності препаратів, у всі заходи щодо виробництва, контролю і видачі дозволів на випуск.

Виробництво лікарських засобів протягом багатьох років відбувається згідно з правилами належної виробничої практики; виробництво лікарських засобів не регулюється стандартами CEN/ISO. Гармонізовані стандарти CEN/ISO, що прийняті Європейською організацією зі стандартизації, можуть бути використані за розсудом промисловців як інструмент для впровадження систем якості в фармацевтичному секторі. У цьому третьому виданні настанови стандарти CEN/ISO були враховані, проте термінологія цих стандартів не застосовувалась.

Визнано, що існують інші прийнятні методи, які відрізняються від описаних у цій настанові, за допомогою яких можливо дотримуватись принципів забезпечення якості. Настанова не призначена будь-яким чином обмежувати розвиток будь-яких нових концепцій або нових технологій, які пройшли валідацію та гарантують рівень забезпечення якості принаймні еквівалентний встановленому в цій Настанові. Дана настанова буде регулярно переглядатися.

НАЦІОНАЛЬНИЙ ВСТУП

Ця настанова є прийнятим зі змінами (версії en) нормативним документом «EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use» («Європейські  правила  з  належної виробничої практики лікарських засобів для людини та застосування у ветеринарії») (далі Настанова з GMP ЄC), який входить до тому 4 «The Rules Governing Medicinal Products in the European Union» («Правила, що регулюють лікарські засоби в Європейському Союзі»).

Організація, відповідальна за цю настанову, – Державна служба України з лікарських засобів (Держлікслужба України).

Настанова містить вимоги, які відповідають чинному законодавству.

Ця настанова замінює Настанову СТ-Н МОЗУ 42-4.0:2010 «Лікарські засоби. Належна виробнича практика».

Настанова СТ-Н МОЗУ 42-4.0:2010 була прийнята на заміну Настанови СТ-Н МОЗУ 42-4.0:2008 з метою актуалізації, оскільки в період з 2008 р. по 2010 р. в Настанову з GMP ЄC було внесено наступні зміни:

– згідно з Настановою ICH Q9 щодо управління ризиком для якості в частину II були внесені правлення для введення принципів управління ризиком для якості: додатково введені пункти 2.20 та 2.21, які в цілому аналогічні (при незначних змінах) пунктам 1.5 та 1.6 відповідно в частині I Настанови з GMP ЄС, опублікованої у лютому 2008 р. Подальші пункти розділу 2 було перенумеровано. Крім того, введено новий п. 2.19, що також містить положення стосовно управління ризиком для якості. Інших змін не внесено;

– переглянуто додаток 3 «Manufacture of Radiopharmaceuticals» («Виробництво радіофармацевтичних препаратів») в зв’язку з новими вимогами GMP до діючих речовин, використовуваних як вихідна сировина (частина II Настанови з GMP ЄС) та актуалізовано відносно всіх аспектів GMP, що стосуються радіофармацевтичних препаратів;

– переглянуто додаток 6 «Manufacture of Medicinal Gases» («Виробництво медичних газів») в зв’язку зі зміною структури Настанови з GMP ЄС та необхідністю змінити вимоги до медичних газів згідно з положеннями частини II. Виникла необхідність більш чіткого визначення, що слід розглядати як вихідну сировину протилежно нерозфасованим лікарським препаратам. Додаток 6 було також актуалізовано в цілому;

– внесено деякі зміни в додаток 13 «Investigational Medicinal Products» («Виробництво досліджуваних лікарських засобів»), зокрема, для посилення принципу незалежності виробництва від функцій контролю якості у випадках нечисленного персоналу. Внесено зміни в п. 36 та п. 37 для введення стосовно досліджуваних лікарських засобів правил щодо контрольних та архівних зразків, наведених у додатку 19. Додатково введена примітка для визначення поняття «reconstitution» («підготовка до застосування») згідно зі статтею 9.2 Директиви 2005/28/ЕС. Введено доповнення, що надає інформацію про вміст сертифікату серії, зазначеного у ст. 13(3) Директиви 2001/20/ЕС, який узгоджено в ЄС після окремого публічного обговорення. Деякі редакційні зміни внесено у пункти для актуалізації посилань та відповідності термінології, що застосована у Настанові з GMP ЄС.

Настанову СТ-Н МОЗУ 42-4.0:2010 було актуалізовано відповідно до зазначених змін у Настанові з GMP ЄС. Крім того, в зв’язку з тим, що вимоги належної виробничої практики були введені у Ліцензійні умови провадження господарської діяльності з виробництва лікарських засобів, оптової, роздрібної торгівлі лікарськими засобами, затверджені Наказом Державної інспекції з контролю якості лікарських засобів Міністерства охорони здоров’я України від 21.09.2010 р. № 340 (далі – Ліцензійні умови), виникла необхідність у внесенні змін до розділу «Сфера застосування».

З 30 червня 2011 р. в ЄС вводяться в дію актуалізовані тексти розділу 4 «Documentation» («Документація») частини І та додатка 11 «Computerised Systems» («Комп’ютеризовані системи»). Додаток 11 Настанови з GMP ЄC було переглянуто в зв’язку з розширенням використання комп’ютеризованих систем та підвищенням складності цих систем. Відповідні правлення, що пов’язані з більш поширеним використанням електронних документів, внесено до розділу 4 Настанови з GMP ЄC. Зокрема, переглянуто правила щодо створення документації та управління нею, а також зберігання документів.

Відповідно до вищезазначеного актуалізовано Настанову СТ-Н МОЗУ 42‑4.0:2011. Крім того, у розділі «Нормативні посилання» та національному додатку «Бібліографія» було введено та актуалізовано деякі нормативні посилання в зв’язку з введенням та актуалізацією ЄС, PIC/S та Україною окремих нормативних документів, зокрема, Європейської Фармакопеї 7 видання, Доповнення 3 до Державної Фармакопеї України першого видання, настанови CPMP/QWP/1719/00 щодо медичних газів, нормативних документів щодо досьє виробничої дільниці (Site Master File) та ін. У розділі «Терміни та визначення понять» також додатково наведено визначення терміна «досьє виробничої дільниці» в зв’язку з його згадкою у розділі 4 «Документація» частини 1 цієї настанови.

До цієї настанови внесені окремі зміни відносно Настанови з GMP ЄС, зумовлені правовими вимогами, прийнятими гармонізованими нормативними документами і конкретними потребами фармацевтичної промисловості України. Редакційні зміни і додаткову інформацію було долучено безпосередньо у пункти, до яких вони відносяться, позначено іншим шрифтом та літерою ^N.

До настанови внесено такі редакційні зміни та додаткову інформацію:

– назву цієї настанови наведено відповідно до вимог ДСТУ 1.5-2003 «Національна стандартизація. Правила побудови, викладання, оформлення та вимоги до змісту нормативних документів», а позначення – відповідно до вимог стандарту СТ МОЗУ 42-1.0:2005 «Фармацевтична продукція. Система стандартизації. Основні положення»;

– додатково введені такі структурні елементи настанови, як «Передмова», «Національний вступ», «Сфера застосування», «Нормативні посилання», «Терміни та визначення понять», «Познаки та скорочення», а також національні додатки «Перелік редакційних змін та доповнень» і «Бібліографія», які оформлені згідно з вимогами державних стандартів України: ДСТУ 1.5-2003 «Національна стандартизація. Правила побудови, викладання, оформлення та вимоги до змісту нормативних документів» та ДСТУ 1.7-2001 «Національна стандартизація. Правила і методи прийняття та застосування міжнародних і регіональних стандартів»; ці структурні елементи не позначені номерами, щоб зберегти у цій настанові нумерацію структурних елементів і правил Настанови з GMP ЄC;

– усі терміни та визначення понять (крім термінів, наведених в додатку 16) приведено за абеткою у розділі «Терміни та визначення понять»; спочатку за абеткою наведені терміни, що містяться у глосаріях до частини I та деяких додатків Настанови з GMP ЄC, а також деякі терміни з інших документів; при цьому, за необхідністю, у примітках до окремих термінів зазначено додаток, якого стосується цей термін; потім окремо за абеткою наведені терміни, що містяться у глосарії до частини II Настанови з GMP ЄC;

– у цій настанові по всьому тексту (крім передмови до документа «EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use» і додатка 16) замінили деякі слова і вирази, наприклад, «країни-учасниці», «ЕС/ЕЕА» («Європейське Співтовариство / Європейська економічна зона»), «ЕЕА» або «ЕС» («Європейський Союз» або «Європейське Співтовариство») замінили на «Україна»; «торгова ліцензія» – на «реєстраційне досьє» або «реєстраційне посвідчення» залежно від контексту і т. ін.;

– у цій настанові поряд з посиланнями на європейські документи, документи ICH і стандарти EN/ISO наведені посилання на гармонізовані з ними нормативні документи, прийняті в Україні. Наприклад, у настанові замість «Європейська Фармакопея» зазначено «Європейська Фармакопея або Державна Фармакопея України, або інша відповідна фармакопея». Це обумовлено тим, що Державна Фармакопея України гармонізована з Європейською Фармакопеєю, а встановлені в ній додаткові національні вимоги жорсткіші. Під словами «інша відповідна фармакопея» мається на увазі фармакопея держави ЄС або Фармакопея США.

Перелік редакційних змін та доповнень наведено в національному додатку «Перелік редакційних змін та доповнень».

Настанова має наступні технічні відхилення:

– оскільки ця настанова поширюється на виробництво лікарських засобів для людини, до неї не включено додатки 4 та 5 до Настанови з GMP ЄC, що стосуються виробництва лікарських засобів для застосування в ветеринарії. Відповідно до цього у розділі «Терміни та визначення понять» із визначень терміна «лікарський засіб; лікарський препарат» («medicinal product») виключено, що лікарські засоби призначені для тварин. З тексту цієї настанови виключено посилання та виноски щодо Директиви 2001/82/ЕС та Директиви 2004/28/ЕС (крім передмови до документа «EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use» і додатка 16), а також на відповідні додатки 4 і 5, які стосуються препаратів для застосування у ветеринарії (наприклад, у п. 3.1 додатка 19);

– у додатку 13 таблиця 13.2 та доповнення 13.3 надані як довідкові, оскільки призначені тільки для держав ЄС;

– у цю настанову додаток 16, присвячений сертифікації і випуску серій лікарських засобів Уповноваженими особами в межах ЕС/ЕЕА, включений як довідковий додаток, що містить інформаційні положення. Цей додаток є перекладом на українську мову тексту додатка 16 до Настанови з GMP ЄС («Certification а Qualified Person and Batch Release»), не адаптованого до законодавчої і нормативної бази України. Відповідні посилання на додаток 16 в тексті цієї настанови (наприклад, в п. 41 додатка 13) виключені. Окремі положення додатка 16 можуть бути введені в Україні у разі створення певних умов. До цього часу у відповідних випадках, керуючись цими положеннями, можна приймати раціональні рішення на підставі накопиченого в ЄС досвіду відносно сертифікації серій Уповноваженими особами. Цей додаток може набути чинності в Україні у разі створення відповідних умов для його використання.

Ця настанова придатна для організації виробництва лікарських засобів відповідно до принципів і правил GMP, а також для аудиту, інспектування, сертифікації виробничих ділянок на відповідність GMP та ліцензування виробництва лікарських засобів. Підприємства-виробники мають здійснювати свою виробничу діяльність у відповідності з принципами і правилами, наведеними в цій настанові.

Ця настанова буде регулярно переглядатися відповідно до змін і доповнень, що вносяться в Настанову з GMP ЄС, оскільки Державну інспекцію з контролю якості лікарських засобів МОЗ України з 01 січня 2011 р. прийнято до Системи співробітництва фармацевтичних інспекцій (PIC/S).