І Н С Т Р У К Ц І Я
для медичного застосування препарату
ЦИСПЛАТИН - МІЛІ
(CISPLATIN - MILI)
Загальна характеристика:
міжнародна та хімічна назви: цисплатин; цис- діамінодихлороплатина (ІІ);
основні фізико-хімічні властивості: стерильний гіпотонічний, прозорий, безбарвний розчин;
склад: 1 мл розчину містить 0,5 мг цисплатину;
допоміжні речовини: натрію хлорид, вода для ін'єкцій.
Форма випуску. Концентрат для приготування розчину для інфузій.
Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Сполуки платини. Протипухлинний засіб. Код АТС L01X A01.
Фармакологічні властивості.
Фармокодинаміка. Цисплатин сполука платини з активним цис-ізомером. Він зв'язується з ДНК і утворює внутрішньо- та між спіральні зшивки, які змінюють структуру і пригнічують синтез ДНК. Крім того, меншою мірою цисплатин інгібує синтез білка і РНК. Препарат не має фазової специфічності відносно клітинного циклу, виявляє імуносупресивні та радіо сенсибілізуючі властивості.
Фармакокінетика. Цисплатин накопи чується в нирках, печінці, тонкому кишечнику і яєчках. Препарат не проникає через гематоенцефалічний бар’єр, тому концентрація його у спинномозковій рідині не велика, хоча значна кількість може виявлятися у внутрішньо мозкових пухлинах. У дослідженнях на тваринах було показано, що препарат добре накопи чується у тканинах яєчників і матки.
Після внутрішньо венного введення зниження рівня у плазмі відбувається двофазово. Початкова фаза: час напів виведення - 25 - 49 хв, а наступна тривала: фаза - час напів виведення - 2 - 4 дні. Така тривалість фази виведення очевидно обумовлена високим ступенем зв'язування з білком. Звичайно більше 90 % препарату зв'язується з білками плазми, але при повільному внутрішньо венному вливанні ступінь зв'язування може збільшитися. Препарат екскретується переважно нирками. Близько 15-25 % дози виводиться швидко (головним чином - у вигляді незміненої речовини) за перші 2-4 год і 20-75 % - за перші 24 год. Кількість препарату, що залишилася, зв'язується з тканинами і білками плазми крові.
Показання для застосування. Можливе застосування цисплатину як для моно терапії, так і в поєднанні з іншими хіміотерапевтичними препаратами для лікування:
- метастатичних несеміномних пухлин яєчка;
- розповсюдженого рефрактерного раку яєчників (III-IVстадії);
- рефрактерного раку сечового міхура у стадії розповсюдження;
- рефрактерного плоско клітинного раку голови і шиї.
Спосіб застосування та дози.
1. Моно терапія для дорослих і дітей.
Типові дози і схеми введення такі: 50 - 100 мг/м2 у вигляді одноразової внутрішньо венної інфузії протягом 6 - 8 год кожні 3 - 4 тижні; або повільне внутрішньо венне вливання 15 - 20 мг/м2 щоденно протягом 5 днів кожні 3 - 4 тижні.
Доза повинна бути зменшена у хворих із пригніченням функції кісткового мозку.
У складі препарату відсутні антимікробні речовини. Для зменшення ризику виникнення бактеріального забруднення рекомендується проводити розведення препарату безпосередньо перед використанням і розпочинати вливання суміші якнайшвидше після її приготування. Інфузію слід завершити протягом 24 год після приготування розчину, а препарат, що залишився, знищити.
Комбінована терапія.
Цисплатин звичайно використовується у комбінованій терапії з такими цито токсичними препаратами:
для лікування раку яєчка: вінбластин, блеоміцин, актиноміцин D;
для лікування раку яєчників: циклофосфамід, доксорубіцин, гексаметилмеламін, фтор урацил;
для лікування раку голови і шиї: блеоміцин і метотрексат.
3. Подальше лікування цисплатином.
Повторні курси введення цисплатину не слід починати доти, доки:
а) рівень креатині ну сироватки не знизиться до 140 мкмоль/л і/або рівень сечовини плазми- до 9 ммоль/л;
б) число формених елементів циркулюючої крові не досягне прийнятого рівня (тромбоцити, не менше 100 000 в мм3, лейкоцити - не менше 4000 в мм3).
Слід зняти базальну аудіо граму і періодично обстежувати хворих на предмет погіршення слуху.
4. Порушення функції печінки.
Відзначалося підвищення рівня АСТ і лужної фосфатази з клінічними ознаками токсичної дії на печінку. Цисплатин слід застосовувати з обережністю для хворих із порушенням функції печінки.
5. Ниркова недостатність.
Для цисплатину характерне високе накопичення у тканині нирок і дозозалежна та кумулятивна нефро токсичність. Він виводиться в основному з сечею. Час напів виведення цисплатину подовжується, а його рівні в плазмі - значно підвищуються.
Слід з обережністю застосовувати для хворих із нирковою недостатністю. Цисплатин протипоказаний хворим із рівнем креатині ну сироватки більше 200 мкмоль/л. Повторні курси не рекомендуються доти, доки рівень креатині ну не знизиться до 140 мкмоль/л, а рівень сечовини крові - до 9 ммоль/л.
Слід проводити адекватну гідратацію хворих до і протягом 24 год після введення цисплатину для забезпечення нормального діурезу і зниження нефротоксичності.
Введення.
1) Гідратація до введення препарату. Гідратацію проводять внутрішньо венним вливанням 2 л розчину 5 % глюкози у 0.9 % розчині натрію хлориду (1/2 - 1/3) протягом 2 - 4 год.
2) При введенні. Цисплатин для ін'єкцій слід додати до 1 л 0.9 % розчині натрію хлориду і вливати протягом необхідного періоду часу.
3) Гідратація після лікування. Слід підтримувати адекватну гідратацію і діурез протягом 24 год після введення препарату.
Побічна дія.
З боку шлунково-кишкового тракту: сильна нудота і блювання звичайно починаються через 1-4 год після введення препарату і можуть тривати до одного тижня. Це може зумовити припинення лікування. Діарея, запор, транзиторне підвищення рівня АЛТ, АСТ, гепатотксичність.
З боку серцево-судинної системи: артеріальна гіпотензія, інфаркт міокарда, застійна серцева недостатність, аритмія.
З боку сечостатевої системи: нефро токсичність, кумулятивна і дозозалежна, є фактором, який обмежує застосування препарату. При повторних курсах лікування препаратом ниркова недостатність стає більш тривалою і тяжкою. Може виникнути аменорея, азооспермія.
З боку системи кровотворення: може виникати легка мієло токсичність як з лейко-, так і з тромбоцит опенією, а пізніше – з анемією. Ці побічні ефекти, як правило, зникають після припинення лікування.
Алергічні реакції: у хворих, які отримували цисплатин, відзначалися переважно такі анафілактоїдні реакції: набряк обличчя, запаморочення, тахікардія, шкірні висипи і гіпотонія, свистячі хрипи у легенях. Може виникнути шкірний висип, кропив’янка, ангіо невротичний набряк, осиплість голосу, озноб, гіпертермія. Реакції звичайно розвиваються протягом декількох хвилин після введення цисплатину і можуть зникати після внутрішньо венного введення адреналіну, кортикостероїдів і/або антигістамінних засобів.
З боку центральної та периферичної нервової системи: шум у вухах і/або втрата слуху в діапазоні високих частот ( 4000 Гц) можуть спостерігатися у 10 – 30 % хворих. У дітей ото токсичність може перебігати важче. Під час лікування слід пильно контролю вати функцію слуху.
Периферичні нейропатії проявляються парестезіями, арефлексією та втратою вібраційної чутливості, особливо в тих випадках, коли цисплатин призначається у високих дозах або частіше, ніж рекомендовано. Ці нейропатії можуть бути необоротними.
Нейро токсичність проявляється порушенням зору і кольоросприймання. Повідомлялося про розвиток невриту зорового нерва, набряку соска зорового нерва, коркова сліпота після застосування цисплатину,
З боку обмінних процесів: можливий розвиток гіпомагніємії і гіпокальціємії, які проявляються м”язовою збудливістю або спазмами, тремором, карпопедальними спазмами і/або тетанією. Може розвинутися гіперурикемія, особливо при застосуванні доз вище 50 мг/м2. Пікові рівні сечової кислоти відзначаються через 3-5 днів після застосування препарату. Для зменшення сироваткового рівня сечової кислоти може застосовуватися алопуринол.
Може розвинутися гіпонатрєемія як наслідок неадекватної продукції антидіуретичного гормону, гіпокаліємія, гіпофосфатемія.
Протипоказання. Цисплатин протипоказаний хворим із тяжкою нирковою недостатністю, порушенням слуху, пригніченням кісткового мозку, у період вагітності і годування груддю, хворим із гіперчутливістю до цисплатину та платиновмісних препаратів в анамнезі.
Передозування. Лікування симптоматичне. Можливі ускладнення див. у розділі „Побічна дія”.
Особливості застосування. Цисплатин слід застосовувати тільки під постійним наглядом лікаря, який має досвід терапії цито токсичними препаратами, і тільки в тих випадках, коли потенційна користь від застосування терапії карбоплатином переважає можливий ризик. Необхідно мати в розпорядженні відповідні приміщення і засоби для адекватного лікування можливих ускладнень.
Перед початком терапії, а потім перед введенням наступних доз необхідно контролю вати такі параметри: функцію нирок, включаючи рівень клуб очкової фільтрації, азот сечовини
крові, креатинін сироватки і кліренс креатині ну, електроліти для виявлення гіпомагнезіємії або гіпокальціємії; функцію слуху; рівні еритроцитів, лейкоцитів та тромбоцитів; функцію печінки і неврологічний статус.
За хворими, які застосовують цисплатин, слід пильно спостерігати на випадок можливих анафілактоїдних реакцій, і для лікування такого типу реакцій завжди потрібно мати медикаменти і необхідне обладнання.
Застереження.
Нефро токсичність. Кумулятивна і дозозалежна ниркова недостатність є основним фактором токсичності, який обмежує дозу цисплатину. Найчастіше відзначаються падіння рівня клуб очкової фільтрації, яке проявляється підйомом рівня креатині ну сироватки крові і зниженням ефективного ниркового плазмотоку. Гідратація до і після лікування може зменшити нефро токсичність. Перед введенням наступної дози необхідно впевнитися у нормалізації функції нирок.
Мієлосупресія. Гематологічна токсичність також є дозозалежною і кумулятивною. Найменші рівні циркулюючих тромбоцитів і лейкоцитів у більшості випадків відзначаються між 18 і 23 днями (діапазон - від 7,3 до 45 днів). У більшості хворих ці рівні нормалізуються через 39 днів (діапазон - від 13 до 62 днів). Лейкопенія і тромбоцит опенія більш виражені при дозах понад 50 мг/м2.
Наступні курси цисплатину не слід починати, доки рівень тромбоцитів не перевищить 100 000 в мм3, а рівень лейкоцитів - 4000 в мм3.
Анемія. У значної кількості хворих відзначається анемія (зниження гемоглобіну більше ніж на 2 г %) - звичайно після декількох курсів лікування. У тяжких випадках може знадобитися переливання еритромаси.
Повідомлялось, що терапія цисплатином спричиняє розвиток гемолітичної анемії з позитивною прямою реакцією Кумбса. Подальші курси лікування цисплатином можуть викликати посилення гемолізу у чутливих осіб.
Нудота і блювання. Виражена нудота і блювання спостерігаються майже у всіх хворих, які застосовують цисплатин, і в окремих випадках ці симптоми настільки сильно виражени, що виникає необхідність знизити дозу або припинити лікування.
Ото токсичність. Ото токсичність кумулятивна і розвивається в основному при застосуванні високих доз. Ознаками ото токсичності, які часто спостерігалися, були шум у вухах або зниження здатності чути нормальну мову. Шум у вухах звичайно минає, триваючи від декількох годин до 1 тижня після припинення лікування. Втрата слуху в діапазоні частот 4000 - 8000 Гц може бути одно- або двобічною. Частота і тяжкість такого ураження слуху підвищуються при повторних курсах, а тяжкі ураження можуть бути необоротними. Для запобігання симптомам ото токсичності слід контролю вати функцію слуху.
Гіпомагніємія і гіпокальціємія. Гіпомагніємія розвивається часто і, можливо, є наслідком ушкодження ниркових канальців, що спричиняє втрату іонів магнію. Можливий розвиток вторинної гіпокальціємії з тетанією. Важливий контроль електролітів.
Нейро токсичність. Після тривалої терапії цисплатином можуть розвитися периферичні нейропатії, ортостатична гіпотонія, мі астенічні синдроми, судоми і порушення зору. При появі цих симтпомів рекомендується припинити лікування.
Анафілаксія. В окремих випадках після терапії цисплатином відзначалися анафілактоїдні реакції. Особливому ризику підлягають хворі з атопією в сімейному анамнезі.
Вагітність і годування груддю.
Було доведено, що цисплатин має мутагенну дію в культурі бактерій і спричинює хромосомні аберації у клітинах тварин. У мишей цисплатин виявляє тератогенну та ембріотоксичну дію. Застосувати цисплатин у вагітних жінок не рекомендується. У жінок дітородного віку слід проводити адекватну контрацепцію, а цисплатин у жінок дітородного віку повинен використовуватися тільки у тих випадках, коли очікуваний корисний ефект перевищує ризик такої терапії. Якщо пацієнтка завагітніла у період застосування препарату, її слід поінформувати про можливу шкідливу дію на плід.
Не відомо, чи виділяється цисплатин із грудним молоком, однак у зв’язку з можливим ризиком для новонародженого рекомендується припинити годування груддю під час проведення терапії цисплатином у жінок, які годують груддю.
Застережні заходи при поводженні з препаратом.
Як і інші протипухлинні препарати, цисплатин повинен розводитися підготовленим персоналом. Розведення слід проводити в спеціально призначеній зоні (бажано в ламінарній шафі для роботи з цито токсичними речовинами).
При роботі з цисплатином слід одягати захисний халат, маску, рукавички і захищати очі. При випадковому контакті розчину зі шкірою і слизовими оболонками уражену ділянку необхідно негайно ретельно промити водою з милом. У період вагітності працювати з такими цито токсичними препаратами, як цисплатин, заборонено.
Рекомендується використовувати шприци типу Luer-Lock. Для мінімізації тиску і запобігання утворенню аерозолей слід використовувати голки з широким просвітом каналу. Утворення аерозолей можна також зменшити, використовуючи в процесі приготування розчину голки з клапанами. Предмети, якими користувалися при приготуванні розчину цисплатину, або продукти життєдіяльності людини слід знищувати, вкладаючи їх у подвійні поліетиленові пакети і спалюючи при температурі 1100 С.
Заходи при проливанні препарату і знищення залишків.
При виникненні витоку обмежити доступ до забрудненого місця. Одягнути дві пари рукавичок (латексна гума), респіраторну маску, захисний халат і захисні окуляри. Обмежити розповсюдження пролитої рідини шляхом накриття її відповідним матеріалом, наприклад абсорбуючою тканиною або абсорбуючими гранулами. Пролитий розчин також можна обробити 5 % розчином гіпохлориту натрію. Зібрати абсорбуючий матеріал та інше сміття із місця витоку і покласти в герметичний пластиковий контейнер з відповідним маркуванням. Цитотоксичні відходи повинні розглядатися як небезпечні або токсичні і мати чітке позначення “Цитотоксичні відходи для спалювання при 1100 С”. Відходи повинні спалюватися при температурі 1100 С щонайменше протягом 1 сек. Промити місце, де був розлитий препарат, великою кількістю води.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Комбінована терапія цисплатином та іншими мієлосупресивними препаратами може вимагати зниження дози для запобігання кумулятивному токсичному ефекту. У зв'язку з можливим порушенням функції нирок рекомендується уникати терапії цисплатином у хворих, які застосовують аміно глікозидні антибіотики або інші нефротоксичні засоби.
Цисплатин взаємодіє з алюмінієм з утворенням чорного осаду. Голки, шприци, катетери, набори для внутрішньо венного введення препаратів, що містять алюміній, не повинні використовуватися для введення цисплатину.
Умови та термін зберігання. Зберігати при кімнатній температурі від 15 до 25 °С в захищеному від світла місці. Не охолоджувати. Тільки для одноразового застосування. Знищувати залишки препарату.
Термін придатності – 2 роки
Умови відпуску. За рецептом.
Упаковка. Концентрат для приготування розчину для інфузій 10 мг/20 мл, 25 мг/50 мл, 50 мг/100 мл 1 флакон в упаковці.
Власник реєстраційного посвідчення.
Мілі Хелскере Лімітед, Великобританія
Хай Пойнт
Томас Стріт
Тонтон Источник
Сомерсет ТА 2 6НВ