І Н С Т Р У К Ц І Я
для медичного застосування препарату
МІКОМАКС ІНФ
(MYCOMAX® INF)
Загальна характеристика:
міжнародна та хімічна назви: fluconazole; 1-[2,4-дифторофеніл]-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-іл-метил)1Н-1,2,4-триазол-1-етанол;
основні фізико-хімічні властивості: прозорий, безбарвний розчин без видимих часток;
склад: 100 мл розчину містять флуконазолу 200 мг;
допоміжні речовини: натрію хлорид, вода для ін’єкцій.
Форма випуску. Розчин для інфузій.
Фармакотерапевтична група. Протигрибкові засоби для системного застосування. Код АТС J02AC01.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Флуконазол є похідним триазолу з мікостатичним ефектом, який специфічно інгібує синтез ергостеролу у грибів, що призводить до дефектів у клітинній мембрані. Флуконазол високо специфічний відносно ферментів цитохрому Р450 грибів. Діапазон його застосування охоплює ряд патогенів, включаючи Candida albicans, Cryptococcus spp. та дерматофіти. Candida krusei резистентна відносно флуконазолу. 40% Candida glabrata первинно резистентні до флуконазолу. Флуконазол неефективний при лікуванні інфекцій, спричинених видами Aspergillus.
Фармакокінетика.
Фармакокінетичні властивості флуконазолу однакові при внутрішньо венному та пероральному введенні. Об’єм розподілу препарату наближається до загального об’єму води в організмі. Зв’язування з протеїнами плазми незначне (11 – 12%). Флуконазол потрапляє у всі тканини та рідинні середовища організму; проникає крізь плацентарний і гематоенцефалічний бар’єр, потрапляє в грудне молоко.
Виведення флуконазолу здійснюється переважно нирками, майже повністю в незміненому вигляді. Кліренс флуконазолу прямо пропорційний кліренсу креатині ну. Тривалий період напів виведення з плазми уможливлює лікування однією щоденною дозою.
Показання для застосування.
- Гострий та рецидивуючий вагінальний кандидоз у випадках, коли системна терапія вважається за доцільну;
- грибкові інфекції шкіри, спричинені дерматофітами (трихофітія гладкої шкіри/трихофітія промежини), коли вважається доцільною системна терапія;
- кандидозні інфекції слизових оболонок (ротоглотковий, стравохідний, слизово-шкірний і неінвазивний бронхолегеневий кандидоз і кандидурія у пацієнтів з скомпроментованою імунною функцією);
- системний кандидоз (кандидемія, гострий дисемінований кандидоз, перитоніт) у пацієнтів без нейтропенії;
- профілактика кандидозних інфекцій у зв’язку з трансплантацією кісткового мозку;
- гострий криптококовий менінгіт у дорослих;
- підтримуюча терапія для попередження рецидиву криптококового захворювання у хворих на СНІД.
Спосіб застосування та дози.
Добову дозу флуконазолу добирають залежно від типу та тяжкості грибкової інфекції. Якщо характер інфекції вимагає повторного застосування препарату, лікування слід продовжувати до повного зникнення клінічних і лабораторних ознак захворювання. Передчасне припинення лікування може призвести до рецидиву інфекції.
При переході від внутрішньо венного застосування до перорального немає потреби змінювати щоденні дози.
Дорослі пацієнти з нормальною функцією нирок
Лікування
1) При кандидемії, дисемінованому кандидозі та інших інвазивних кандидозних інфекціях лікування починають з введення у перший день подвійної дози (400 – 800 мг), після цього 1 раз на добу застосовують 200 – 400 мг. Пацієнтам із злоякісними захворюваннями після інтенсивної протипухлинної хіміотерапії або хворим після трансплантації кісткового мозку, після тяжких хірургічних операцій на шлунково-кишковому тракті або серці призначають більш високі початкові (10 мг/кг/добу) та підтримуючі (приблизно 5 мг/кг/добу) дози. Тривалість лікування залежить від клінічної реакції і становить 10 – 14 днів, при тяжких станах лікування триває довше.
2) При орофарингеальному кандидозі вводять 50 – 100 мг флуконазолу 1 раз на добу протягом 7 – 14 днів. Хворим із значним порушенням імунітету, як правило, вводять вищу дозу 100 – 200 мг/добу) із збільшенням тривалості лікування. При атрофічному пероральному кандидозі під штучними зубами вводять 50 мг 1 раз на добу протягом 14 днів з одночасною дез інфекцією зубного протеза місцевими антисептиками.
При інших кандидозних інфекціях слизових оболонок (наприклад при езофагіті, неінвазивних бронхолегеневих інфекціях, кандидурії, шкірно-слизовому кандидозі тощо) ефективною добовою дозою є 100 – 200 мг, а курс лікування триває 14 – 30 днів.
3) При криптококовому менінгіті початкова доза становить 400 мг у перший день; після цього застосовують підтримуючі дози по 200 – 400 мг 1 раз на день. При іншій локалізації криптококової інфекції здебільшого в першу добу лікування вводять 400 мг, а потім по 200 – 400 мг 1 раз на день. Тривалість лікування криптококових інфекцій залежить від клінічної та мікологічної реакції у відповідь, а при криптококовому менінгіті продовжується не менше 8 тижнів.
4) При системних ендемічних мікозах вводять щодня 200 – 400 мг майже 2 роки. Тривалість лікування індивідуальна і приблизно становить при кокцидіоїдомікозі 11 – 24 місяці, при паракокцидіоїдомікозі – 2 – 17 місяців, при споротрихозі – 1 – 16 місяців і при гістоплазмозі – 3 – 17 місяців.
Профілактика
1) У хворих на СНІД рецидив орофарингеального кандидозу можна попередити після припинення початкового лікування введенням 150 мг флуконазолу 1 раз на тиждень протягом тривалого часу.
2) Для попередження рецидиву криптококового менінгіту у хворих на СНІД доцільно після припинення початкового лікування перманентне застосування 200 – 400 мг флуконазолу 1 раз на день. Тривалість підтримуючого лікування хворих на СНІД повинна бути обґрунтована через підвищений ризик розвитку резистентності до флуконазолу.
3) Для попередження кандидозу доза залежить від ступеня ризику розвитку мікотичної інфекції і може коливатись від 50 до 400 мг 1 раз на день. Тривалість лікування залежить від клінічної реакції, проте воно часто може тривати кілька тижнів.
4) При підвищеному ризику системної інфекції, наприклад у хворих з підозрою на значну та тривалу нейтропенію, рекомендується вводити одноразово 400 мг флуконазолу 1 раз на день. Препарат доцільно розпочинати вводити ще перед очікуваною нейтропенією і продовжувати лікування протягом додаткових 7 днів після підвищення кількості нейтрофілів до 1,0х 109/л (= 1 000 нейтрофілів/мм3).
Пацієнти з порушенням функції нирок
Виділення флуконазолу з організму відбувається переважно нирками у незміненому вигляді. При лікуванні флуконазолом хворих з нирковою недостатністю спочатку вводять насичуючу дозу 50 – 400 мг, а потім (залежно від показань) дозу зменшують вдвічі, якщо кліренс креатині ну становить менше 50 мл/хв (0,8 мл/сек). Хворим, яким проводять тривалий діаліз, необхідно після кожного сеансу вводити повторну дозу флуконазолу. При тривалому артеріовенозному гемодіалізі доза стандартна. При тривалому амбулаторному перитонеальному діалізі флуконазол у кількості 150 мг додають до 2 л діалізаційного розчину.
Корекція дози при порушенні функції нирок різної тяжкості:
- кліренс креатині ну більше 50 мл/хв (> 0,8 мл/сек): без зміни дозування;
- кліренс креатині ну 10 – 50 мл/хв (< 0,8 мл/сек): зменшення рекомендованої дози вдвічі.
Пацієнти з тяжким порушенням функції печінки
У пацієнтів з тяжкими ураженнями печінки слід проводити постійний моніторинг печінкової функції, а при подальшому підвищенні печінкових тестів дозу треба зменшити або відмінити лікування флуконазолом.
Діти
Тривалість лікування довготривалих інфекцій у дітей, як і у дорослих, залежить від клінічної та мікологічної реакції у відповідь на введення препарату. При лікуванні дітей не можна перебільшувати максимальні добові дози для дорослих. Дітям флуконазол вводять 1 раз на день, хоча через короткий біологічний період напів виведення (15,2 – 17,6 год) доцільніше при тяжких станах вводити препарат двічі на день. При цьому загальна добова доза для дітей не повинна перебільшувати 600 мг.
Для лікування кандидозу слизових оболонок рекомендується застосовувати по 3 мг/кг/добу. У перший день лікування доцільно ввести подвійну дозу, тобто 6 мг/кг/добу, що сприяє більш швидкому (вже на другий день) досягненню стабільної концентрації флуконазолу в плазмі.
Лікування системного кандидозу та криптококових інфекцій потребує застосування доз від 6 до 12 мг/кг/добу, залежно від тяжкості захворювання.
Дітям з послабленим імунітетом і з підвищеним ризиком нейтропенії після хіміотерапії або променевої терапії рекомендується для профілактики грибкових інфекцій вводити по 3 – 12 мг/кг щодня, залежно від тяжкості та тривалості спричиненої нейтропенії (див. «Дорослі пацієнти з нормальною функцією нирок»).
Дітям з порушеною функцією нирок необхідно коректувати добову дозу залежно від норм, дієвих для дорослих, з урахуванням ступеня дисфункції нирок (див. «Дорослі пацієнти з нормальною функцією нирок»).
Діти до 4 тижнів
У новонароджених дітей виділення флуконазолу відбувається повільно.
Протягом перших двох тижнів життя дозування в мг/кг таке ж, як і для дітей старшого віку, проте введення препарату проводять через 72 години. Дітям від 2 до 4 тижнів таку ж дозу вводять через кожні 48 годин.
Пацієнти старше 60 років
Немає потреби коригувати дозування через вік пацієнта. Дозування слід коригувати у випадку порушення ниркової функції (кліренс креатині ну < 50 мл/хв).
Спосіб введення: ін фузійний розчин, який міститься в одному флаконі, вводять внутрішньо венно не менше 60 хвилин, а дітям – 120 хвилин. Швидкість введення не повинна перебільшувати 10 мл/хв.
100 мл препарату містять 15,4 ммоль іонів Na+ і 15,4 ммоль інов Cl-.
У флакон з ін фузійним розчином не слід додавати інші розчини або препарати.
Mікомакс Інф сумісний із сольовим розчином, розчином глюкози 5% (10%), лактатним розчином Рінгера, розчином Хартмана, розчином бікарбонату 4,2%, з гепарином.
Mікомакс Інф несумісний з препаратами, що містять такі активні речовини: амфотерицин B, ампіцилін, цефотаксим, цефтазидим, цефтриаксон, цефуроксим, еритроміцин, хлорамфенікол, іміпенем/циластатин, кліндаміцин, котримоксазол, піперацилін, тикарцилін, кальцію глюконат, диазепам, дигоксин, фуросемід, галоперідол, гідроксизин, пентамідин.
Залишок невикористаного препарату не слід зберігати в холодильнику, заморожувати або зберігати іншим чином для будь-якого застосування у майбутньому.
Побічна дія.
Здебільшого препарат переноситься хворими добре. Проте іноді можуть виникати розлади з боку шлунково-кишкового тракту, такі як нудота, біль у животі, пронос; можуть виникнути головний біль або шкірний висип. Лейкопенія, тромбоцит опенія, порушення функції печінки, судоми.
Може виникати подразнення вени в проксимальній ділянці від місця введення, яке супроводжується почервонінням шкіри і болем (кількість таких випадків пропорційна швидкості введення ін фузійного розчину). Ці явища зникають через декілька годин після інфузії або зміни місця введення і, як правило, не вимагають припинення лікування. У поодиноких випадках спостерігався тромбофлебіт.
Протипоказання. Препарат не слід призначати пацієнтам з підвищеною чутливістю до флуконазолу або до іншої речовини препарату, а також жінкам у період годування груддю.
Мікомакс Інф не слід застосовувати разом з препаратами, що містять астемізол, терфенадин, пімозид і хінідин.
Передозування. При передозуванні флуконазолу догляд за хворим – звичайний. Лікування – симптоматичне, загальнозміцнююче, спрямоване на стабілізацію життєво важливих функцій.
Флуконазол здебільшого виділяється із сечею. Тому його виділення можна прискорити за допомогою форсованого об’ємного діурезу. Гемодіаліз протягом трьох годин зменшує рівень препарату в плазмі приблизно на 50%.
Особливості застосування.
Лікування флуконазолом у поодиноких випадках може спричинювати токсичну дію на печінку. Вираженість такого ефекту залежить від добової дози, тривалості лікування, статі та віку, а також перебігу супутнього захворювання (СНІДу, злоякісних хвороб). Після припинення застосування флуконазолу, як правило, відновлюється функція печінки.
До початку застосування флуконазолу слід вилікувати електролітні порушення, такі як гіпокаліємія, гіпомагніємія та гіпокальціємія.
Іноді в період лікування флуконазолом виникають алергічні шкірні реакції. У такому разі препарат необхідно відмінити.
Пацієнтам з рідкісною спадковою чутливістю до галактози, дефіцитом лап-лактази або порушенням абсорбції глюкози-галактози не слід застосовувати даний препарат.
Протягом тривалого лікування необхідно регулярно перевіряти функцію нирок і печінки за допомогою аналізу сечі та крові.
Лікування флуконазолом вагітних можливо тільки за наявності загрозливих для життя грибкових інфекцій.
Застосування препарату хворими з печінковою недостатністю можливо тільки за життєвими показаннями.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами.
Протипоказані нижченаведені комбінації
Цизаприд: щодо пацієнтів, які одночасно застосовували флуконазол і цизаприд, були повідомлення про порушення серцевої функції, включаючи піруетну тахікардію. Одночасне лікування флуконазолом і цизапридом протипоказано.
Терфенадин (при дозах флуконазолу 400 мг): через настання серйозних серцевих аритмій по відношенню до подовження QT-інтервалу у пацієнтів, які отримували похідні азолів одночасно з терфенадином. Одночасне лікування терфенадином і дозами флуконазолу понад 400 мг протипоказано.
Астемізол: призводить до подовження інтервалу QT та до шлуночкової аритмії, піруетної тахікардії та зупинки серцевої діяльності. Одночасне лікування флуконазолом і астемізолом протипоказано через потенційну можливість серйозних, навіть фатальних впливів на серце.
Медичні препарати, що впливають на метаболізм флуконазолу
Гідрохлортіазид: флуконазол і повторні дози гідрохлортіазиду призводять до підвищення плазматичних концентрацій флуконазолу.
Рифампіцин: одночасний прийом флуконазолу та рифампіцину призводить до скорочення періоду напів виведення флуконазолу.
Вплив флуконазолу на метаболізм інших лікарських засобів
Флуконазол є потенційним інгібітором ізоензиму CYP2С 9 цитохрому Р450 і помірним інгібітором CYP3A4. При одночасному застосуванні разом з флуконазолом існує ризик підвищення плазматичних концентрацій інших медичних продуктів, які метаболізують CYP2C9 або CYP3A4 (наприклад алкалоїдів ріжків, хінідину). Ферментінгібуючий ефект флуконазолу може тривати ще 4 – 5 днів після закінчення лікування.
Алфентаніл: одночасне застосування флуконазолу та алфентанілу підвищує площу під кривою (ППК) для алфентанілу приблизно в 2 рази і знижує кліренс на 55%.
Амітриптилін: підвищення концентрацій амітриптиліну і ознаки токсичності трициклічних препаратів при одночасному застосуванні амітриптиліну з флуконазолом. Одночасне застосування флуконазолу з нортриптиліном, активним метаболітом амітриптиліну, призводить до підвищення рівня нортриптиліну.
Антикоагулянти: одночасне застосування флуконазолу під час лікування варфарином удвічі подовжував протромбі новий час.
Бензодіазепіни: одночасне застосування флуконазолу та мідазоламу перорально підвищує ППК і період напів виведення для мідазоламу. Одночасне застосування флуконазолу з триазоламом перорально підвищує ППК і період напів виведення для триазоламу. Потенційований та пролонгований ефект триазоламу спостерігали при одночасному лікуванні флуконазолом.
Антагоністи кальцієвих каналів: дигідропіридинові антагоністи кальцієвих каналів, включаючи ніфедипін, ізрадипін, нікардипін, амлодипін і фелодипін, метаболізуються через CYP3A4. Має місце підвищення концентрації в сироватці антагоністів кальцію при одночасному застосуванні ітраконазолу та фелодипіну, ізрадипіну або ніфедипіну. Така взаємодія може мати місце також з флуконазолом.
Целекоксиб: одночасне лікування флуконазолом і целекоксибом призводить до підвищення максимальної концентрації (Cmax) і ППК для целекоксибу.
Циклоспорин: взаємодія з циклоспорином виявляється при дозі флуконазолу 200 мг. Спостерігають підвищення ППК для циклоспорину та 55% зниження кліренсу.
Інгібітори ГМГ-КoA-редуктази: одночасне застосування флуконазолу з інгібіторами ГМГ-КoA-редуктази підвищує ризик міопатії. Внаслідок взаємодії флувастатину з флуконазолом настає індивідуальне підвищення ППК для флувастатину.
Лозартан: одночасне лікування флуконазолом призводить до підвищення концентрацій лозартану та зниження концентрацій його активного метаболіту.
Фенітоїн: одночасне застосування флуконазолу та фенітоїну внутрішньо венно підвищує мінімальну концентрацію (Cmin) і ППК для фенітоїну.
Рифабутин: одночасне застосування флуконазолу з рифабутином призводить до підвищення рівнів рифабутину в сироватці.
Такролімус і сиролімус: одночасне застосування флуконазолу та такролімусу підвищує Cmin для такролімусу.
Теофілін: застосування флуконазолу протягом 14 днів призводить до зниження плазматичного кліренсу теофіліну.
Триметрексат: флуконазол пригнічує метаболізм триметрексату та спричиняє підвищення концентрацій триметрексату в плазмі.
Зидовудин: одночасне застосування флуконазолу та зидовудину спричиняє підвищення ППК для зидовудину.
Фармакодинамічні взаємодії
Лікарські засоби, які подовжують QT-інтервал: флуконазол має здатність індукувати подовження QT-інтервалу, що призводить до вираженої серцевої аритмії.
Умови та термін зберігання. Зберігати в недоступному для дітей місці при температурі до 25 °С.
Термін придатності – 3 роки.
Умови відпуску. За рецептом.
Упаковка. По 100 мл розчину у прозорому скляному флаконі з гумовою пробкою та захисною комбінованою кришкою з алюмінію та пластмаси; по 1 флакону в упаковці.
Після видалення пластмасової кришки поверхню гумової пробки слід продезинфікувати, після чого препарат придатний до застосування. Источник
Виробник. АТ «Зентіва».
Адреса. У кабеловни, 130, 102 37 Прага 10, Долні Мєхолупи, Чеська Республіка.