ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ЕЛОКСАТИН

(ELOXATIN^®)

Склад:

діюча   речовина: оксаліплатин;

1 мл розчину містить 5 мг оксаліплатину; 1 флакон містить 50 мг або 100 мг оксаліплатину;

допоміжні речовини: вода для ін’єкцій.

Лікарська форма. Концентрат для розчину для інфузій.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Сполуки платини.

Код АТС L01X A03.

Клінічні характеристики.

Показання. У комбінації з 5-фтор урацилом та фоліновою кислотою оксаліплатин рекомендується для:

• ад`ювантної терапії коло ректального раку III стадії (стадія C за класифікацією Дьюка) після повного видалення первинної пухлини.

• лікування метастатичного коло ректального раку.

Протипоказання. Препарат не рекомендується застосовувати пацієнтам:

• з підвищеною чутливістю до оксаліплатину або до однієї з допоміжних речовин в анамнезі;  

• у період годування груддю;  

• при мієлосупресії (кількість нейтрофілів < 2x10⁹/л та/або кількість тромбоцитів

< 100x10⁹/л) до початку першого курсу лікування;

• при периферичній сенсорній нейропатії, що супроводжується функціональними порушеннями до початку першого курсу лікування;

• при тяжкій нирковій недостатності (кліренс креатині ну < 30 мл/хв).  

Спосіб застосування та дози.

Препарат призначений тільки для лікування   дорослих.

Рекомендована доза оксаліплатину при призначенні ад’ювантної терапії становить

85 мг/м²   внутрішньо венно, цю ж дозу вводять повторно кожні два тижні протягом 12 курсів (6 місяців).

Рекомендована доза оксаліплатину при лікуванні метастатичного коло ректального раку становить 85 мг/м²  внутрішньо венно, яку вводять повторно кожні два тижні.

Дозу потрібно коригувати відповідно до індивідуальної переносимості пацієнтом

(див. «Особливості застосування»).

Оксаліплатин   слід завжди вводити раніше, ніж фторопіримідини, наприклад, перед введенням  5-фтор урацилу.  

Оксаліплатин вводять у вигляді 2–6 годинної внутрішньо венної інфузії, розведеним у           250–500 мл 5% розчину глюкози, для отримання концентрації від 0,2 мг/мл до 0,7 мг/мл; 0,7 мг/мл відповідає найвищій концентрації, що застосовується у клінічній практиці при дозі оксаліплатину 85 мг/м².

Оксаліплатин переважно вводять   у комбінації з безперервною інфузією 5-фтор урацилу.

Для схеми лікування, що повторюється кожні два тижні, рекомендується режим дозування у вигляді болюсного введення 5-фтор урацилу та безперервної інфузії

5-фтор урацилу.  

Пацієнти групи ризику.

Хворі з порушеною функцією нирок. Застосування оксаліплатину для лікування пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю не вивчалось (див. «Протипоказання»).

У пацієнтів із помірною нирковою недостатністю лікування можна розпочинати з рекомендованої дози (див. «Особливості застосування»). Немає необхідності коригувати дозу у хворих із незначним порушенням функції нирок.

Хворі з порушеною функцією печінки. У фазі I дослідження із участю пацієнтів із печінковою недостатністю різного ступеня, частота та тяжкість   гепатобіліарних розладів була пов`язана із прогресу ванням захворювання та відхиленнями у функції печінки, що існували.

У ході клінічних досліджень не проводилась спеціальна корекція доз для хворих з порушенням функції печінки.  

Особи літнього віку. Не спостерігалось збільшення токсичності оксаліплатину при його застосуванні як моно терапії або комбінованої терапії з 5-фтор урацилом у хворих   старше 65 років. Таким чином, немає необхідності у спеціальній корекції доз для осіб літнього віку.    

Спосіб застосування. Перед введенням оксаліплатин слід розводити. Для розведення концентрату для приготування розчину для інфузії слід застосовувати лише рекомендований розчинник – розчин глюкози 5%.  

Оксаліплатин застосовують у вигляді внутрішньо венної інфузії. Застосування препарату не потребує гіпергідратації.

Оксаліплатин, розведений у 250–500 мл 5% розчину глюкози, для отримання концентрації не менше 0,2 мг/мл вводять у центральну або периферичну вену протягом 2–6 годин.  

Інфузія оксаліплатину повинна завжди вводитися раніше, ніж інфузія 5-фтор урацилу.

У випадку   утворення синця   введення препарату потрібно негайно припинити.

Несумісність.

Ніколи не змішуйте розведений препарат з іншими лікарськими засобами в одному флаконі або системі для інфузій, не вказаними в «Інструкції для медичного застосування».

• Не застосовувати одночасно з лужними лікарськими засобами або середовищами (особливо з 5-фтор урацилом, лужними розчинами, трометамолом та лікарськими засобами, що містять фолінову кислоту та трометамол   як   допоміжні   речовини).  

Лужні розчини та препарати негативно впливають на стабільність оксаліплатину.

• Не розводити сольовими розчинами, що   містять хлориди (включаючи хлориди Са, К, та  Na).

• Не змішувати з іншими лікарськими засобами в одному і тому ж флаконі для інфузії чи системі для внутрішньо венного вливання (див. нижче).

• Не використовувати ін’єкційні засоби, що містять алюміній.  

Інструкції щодо застосування та утилізації. При приготуванні розчинів оксаліплатину необхідно дотримуватись застережних заходів, як і при роботі з іншими потенційно токсичними речовинами.  

Поводження з цією цитотоксичною речовиною вимагає від медичного персоналу дотримання всіх застережних заходів для гарантії захисту працівника та його   оточення.

Приготування розчинів для ін'єкцій цитотоксичних речовин повинен здійснювати досвідчений спеціаліст, обізнаний із питаннями застосування цих лікарських засобів, з дотриманням умов, що гарантують захист навколишнього середовища та, насамперед, персоналу, який працює з цими лікарськими засобами. Необхідна наявність спеціально призначеної ділянки для здійснення підготовчих операцій. У відведеній для цього ділянці заборонено палити, вживати їжу або напої.

Персонал повинен бути забезпечений відповідними матеріалами для роботи з лікарським засобом, медичними халатами зі значно довшими рукавами, захисними масками, головними уборами, захисними окулярами, стерильними одноразовими рукавичками, захисними покриттями для робочого місця, контейнерами та пакетами для збору відходів.

Особлива обережність необхідна при контакті з екскрементами та блювотними масами хворого.  

Слід попередити вагітних жінок про необхідність уникнення роботи з цито токсичними речовинами.

З будь-якою пошкодженою упаковкою необхідно поводитись із дотриманням цих застережних заходів та вважати її забрудненими відходами. Забруднені відходи необхідно спалювати в твердих зафіксованих контейнерах з відповідним маркуванням (див. «Утилізація»).

При потраплянні концентрату оксаліплатину, відновленого розчину або розчину для інфузій на шкіру слід негайно та ретельно промити водою уражену ділянку.  

При потраплянні концентрату оксаліплатину, відновленого розчину або розчину для інфузій на слизові оболонки слід негайно та ретельно промити водою уражену ділянку.  

Спеціальні застережні заходи щодо введення.

• Ніколи   не застосовуйте препарат у нерозбавленому вигляді.

• Оксаліплатин можна застосовувати одночасно з фоліновою кислотою за допомогою

Y-подібної ін фузійної системи, з розвилкою безпосередньо перед місцем введення ін'єкції (внутрішньо венна інфузія оксаліплатину 85 мг/м² у 250 - 500 мл 5% розчину глюкози призначається одночасно з внутрішньо венною інфузією фолінової кислоти у 5% розчині глюкози, протягом 2-6 годин).   Елоксатин і фолінову кислоту не слід поєднувати в одному і тому ж флаконі для інфузій. Фолінова кислота не повинна містити трометамол   як допоміжну речовину. Фолінову кислоту необхідно розводити ізотонічними розчинами для інфузій, такими як 5% розчин глюкози, але ніколи не розводити фізіологічними або лужними розчинами.

  Після введення оксаліплатину систему для вливання слід промити.

• Оксаліплатин завжди повинен призначатися перед фторопіримідинами (наприклад,

5-фтор урацилом).   Після введення оксаліплатину систему для вливання слід промити.

• Використовувати лише   рекомендовані розчинники (див. нижче).  

Концентрат для розчину для інфузій.

Перед застосуванням проводять візуальний контроль. Можна застосовувати лише прозорий розчин, без часток.

Препарат призначений лише для одноразового застосування.   Будь-який невикористаний розчин підлягає знищенню.

Розведення перед інфузією.

Відбирають з флакона необхідну кількість концентрату для приготування розчину та розводять 5% розчином глюкози до 250–500 мл для отримання концентрації оксаліплатину від   0,2 мг/мл до 0,7 мг/мл. Фізична та хімічна стабільність оксаліплатину продемонстрована при концентрації від 0,2 мг/мл до 2 мг/мл.  

Вводять у вигляді внутрішньо венної інфузії.

Фізична та хімічна стабільність після розведення у 5 % розчині глюкози спостерігалась протягом 48 годин при температурі +2°С - + 8°С або протягом 24 годин при температурі +25°С.

Однак, з мікро біологічної точки зору, ін фузійний розчин слід   використати   негайно. Якщо препарат не використаний негайно, тривалість та умови зберігання після розведення та перед використанням залежать від користувача проте термін зберігання повинен становити не більше 24 годин при температурі +2°С - + 8°С за умови, що розчин був приготовлений під ретельним контролем та при дотриманні відповідних умов асептики.

Перед застосуванням розчину проводять його візуальний контроль. Можна застосовувати лише прозорий розчин без часток.

Препарат призначений лише для одноразового застосування.   Будь-який невикористаний розчин підлягає знищенню.

Ніколи не використовувати розчини, які містять хлориди або розчин   хлориду натрію для розведення.

Сумісність розчину оксаліплатину для інфузій тестувалась зі стандартними ПВХ системами для введення.  

Інфузія.

Застосування оксаліплатину не потребує пре гідратації.

Оксаліплатин, розведений у 250–500 мл 5% розчину глюкози для отримання концентрації не менше 0,2 мг/мл, слід вводити в периферичну або центральну вену протягом 2–6 годин. При застосуванні оксаліплатину в комбінації з 5-фтор урацилом інфузія оксаліплатину повинна передувати введенню 5-фтор урацилу.

Утилізація.

Будь-які залишки препарату та всі предмети, які застосовувалися для розчинення та введення оксаліплатину, необхідно знищити   відповідно до стандартної процедури утилізації цитотоксичних відходів, беручи до уваги діючі нормативні акти стосовно знищення токсичних відходів.

Побічні реакції.

При комбінованій терапії оксаліплатином та 5-фтор урацилом/фоліновою кислотою

(5-ФУ/ФК)   найчастіше   спостерігалися   гастроінтестинальні   побічні ефекти (діарея, нудота, блювання та мукозит), гематологічні розлади (нейтропенія, тромбоцит опенія) та неврологічні синдроми (гостра та дозозалежна сенсорна периферична нейропатія). Ці побічні ефекти загалом частіше спостерігалися та характеризувалися більш тяжким перебігом при комбінації оксаліплатину з 5-ФУ/ФК, ніж при терапії тільки 5-ФУ/ФК.

Побічні ефекти,   зазначені в нижченаведеній таблиці, спостерігалися в ході клінічних досліджень, спрямованих на вивчення лікування метастазів та ад’ювантної терапії (до досліджень було залучено 416 та 1108 пацієнтів відповідно, у групі, що отримувала оксаліплатин + 5-ФУ/ФК) та отримані в результаті пост маркетингового досвіду.

Частота побічних ефектів, зазначених у таблиці, визначалась за допомогою наступних критеріїв: дуже часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1,000, <1/100), рідко (>1/10,000, <1/1,000), дуже рідко (>1/10,000), невідомо (не може бути підрахована, використовуючи доступні дані).

Подальші деталі наведені нижче у таблиці.

Побічні ефекти за класом системи органів	Дуже часто	Часто	Нечасто	Рідко
Інфекції та інвазії+	Інфекції	Риніт. Гострі респіраторні інфекції Фебрильна нейтропенія/ нейтропенічний сепсис
Розлади з боку крові та лімфатичної системи+	Анемія Нейтропенія Тромбоцит опенія   Лейкопенія Лімфопенія			Імуноалергічна тромбоцит опенія Гемолітична анемія
Розлади з боку імунної системи+	Алергія/алергічна реакція+
Розлади метаболізму та харчування	Анорексія Зміна рівня глюкози крові Гіпокалемія Зміна рівня натрію крові	Дегідратація	Метаболічний ацидоз
Психічні розлади		Депресія Безсоння	Нервозність
Розлади з боку нервової системи+	Периферична сенсорна нейропатія Сенсорні розлади Порушення смаку Головний біль	Запаморочення Неврит рухового нерва Менінгізм		Дизартрія
Розлади з боку очей		Кон`юнктивіт Розлади зору		Тимчасове зниження гостроти зору Розлади поля зору   Оптичний неврит
Розлади з боку інших сенсорних органів			Ото токсичність	Глухота
Розлади з боку судин	Носова кровотеча	Кровотеча Гіперемія Тромбофлебіт глибоких вен Емболія легеневих судин
Розлади з боку дихальної системи, грудної клітки та медіастинальні розлади	Диспное   Кашель	Гикавка		Інтерстиціальний   пневмоніт Легеневий фіброз++

Гастроінтестинальні розлади+	Нудота Діарея Блювання Стоматит/мукозит Біль у животі Запор	Диспепсія Гастроезофаге- альний рефлюкс Ректальна кровотеча	Парез кишечнику Обструкція кишечнику	Коліт, включаючи діарею, спричинену Clostridium difficile, діарея
Розлади з боку шкіри та підшкірної клітковини	Розлади з боку шкіри Алопеція	Ексфоліація шкіри (наприклад, синдром долоні-стопи) Еритематозний висип Висип Гіпергідроз Розлади з боку придатків шкіри
Розлади з боку опорно-рухового апарату	Біль у спині	Артралгія Біль у кістках
Розлади з боку нирок та сечовидільної системи		Гематурія Дизурія Часті та болісні позиви   до сечовипускання
Загальні розлади та стан місця введення	Втомлюваність Гарячка ++ Астенія Біль Реакція у місці ін`єкції+++
Лабораторні дослідження	Підвищення рівня ензимів печінки   Підвищення рівня лужної фосфатази   Підвищення рівня білірубіну   Підвищення рівня ЛДГ   Збільшення маси тіла (при ад`ювантній терапії)	Підвищення рівня креатині ну Втрата маси тіла  (при метастазах)

+ Звичайні алергічні реакції, такі як висип на шкірі (особливо кропивниця), кон`юнктивіт, риніт.

Звичайні анафілактичні реакції, такі як бронхоспазм, біль у грудній клітці, ангіоедема, гіпотензія та анафілактичний шок.  

++ Дуже часто гарячка, пов`язане із   інфекцією (з або без фебрильної нейтропенії) або ізольоване підвищення температури за   імунологічним   механізмом розвитку.

+++ Реакції у місці введення включають локальний біль, набряк та тромбоз. Також   екстравазація   може призвести до локального болю та запалення, що може призвести у тяжких   випадках до некрозу, особливо коли оксаліплатин вводиться у периферичну вену.  

Гепатобіліарні розлади.

Дуже рідко (≤ 1/10 000): синдром обструкції синусоїді в печінки, відомий також як венооклюзій ний печінковий синдром, або гістологічні відхилення, пов`язані з ним, які включають печінкову пурпуру, вузлову регенеративну дисплазію та пери синусоїдальний фіброз. Клінічними проявами можуть бути портальна гіпертензія та/або підвищення рівня трансаміназ.  

Розлади з боку нирок та сечовидільної системи.

Дуже рідко (≤ 1/10 000):   гостра тубулоінтерстиціальна нефропатія, що призводить до гострої ниркової недостатності.

Гематологічна токсичність.

Частота у пацієнтів (%), за ступенями

Оксаліплатин у комбінації з 5-ФУ/ФК 85 мг/м² кожні 2 тижні	Лікування метастазів			Ад’ювантна терапія
	Усі ступені	Ступінь 3	Ступінь 4	Усі ступені	Ступінь 3	Ступінь 4
Анемія	82,2	3	< 1	75,6	0,7	0,1
Нейтропенія	71,4	28	14	78,9	28,8	12,3
Тромбоцит опенія	71,6	4	< 1	77,4	1,5	0,2
Фебрильна нейтропенія	5,0	3,6	1,4	0,7	0,7	0.0
Нейтропенічний сепсис	1,1	0,7	0,4	1,1	0,6	0,4

Гастроінтестинальна токсичність.

Частота у пацієнтів (%), за ступенями

Оксаліплатин у комбінації з 5-ФУ/ФК 85 мг/м² кожні 2 тижні	Лікування метастазів			Ад`ювантна терапія
	Усі ступені	Ступінь 3	Ступінь 4	Усі ступені	Ступінь 3	Ступінь 4
Нудота	69,9	8	< 1	73,7	4,8	0,3
Діарея	60,8	9	2	56,3	8,3	2,5
Блювання	49,0	6	1	47,2	5,3	0,5
Мукозит/стоматит	39,9	4	< 1	42,1	2,8	0,1

Показане лікування або профілактичний прийом потужних проти блювотних засобів.

Тяжкий пронос/блювання можуть призвести до зневоднення, паралітичної непрохідності кишечнику, закупорки кишечнику, гіпокаліємії, метаболічного ацидозу та ниркової недостатності, особливо при комбінованому застосуванні оксаліплатину з

5-фтор урацилом.

Нервова система. Неврологічна токсичність оксаліплатину залежить від дози. Вона головним чином проявляється у вигляді сенсорних периферичних нейропатій, для яких характерна дизестезія та/або парестезія кінцівок, що супроводжуються або не супроводжуються судомами, які часто спричинені холодом. Ці симптоми спостерігаються приблизно у 95% хворих, які отримують лікування. Тривалість цих симптомів, регресія яких зазвичай настає між курсами лікування, зростає при збільшенні кількості курсів лікування.

Залежно від тривалості симптомів, таких як   біль та/або функціональні порушення

(див. «Особливості застосування») необхідна корекція дози або навіть відміна лікування.

Таке функціональне порушення, як важкість виконання точних рухів, є можливим наслідком порушення сенсорних функцій. Ризик виникнення стійких симптомів для кумулятивної дози близько 850 мг/м² (тобто 10 курсів) становить приблизно 10%,   для кумулятивної дози 1020 мг/м² (тобто 12 курсів) – приблизно 20%.

У більшості випадків спостерігається позитивна динаміка неврологічної симптоматики або повне зникнення симптомів на момент припинення лікування.

Через шість місяців після припинення ад’ювантної терапії коло ректального раку у 87% пацієнтів симптоми не спостерігались або проявлялись у легкій формі. Через 3 роки і більше у близько 3% пацієнтів була виявлена або стійка локалізована парестезія помірного ступеня тяжкості (2,3%), або парестезія, яка може заважати функціональній активності (0,5%).              

Повідомлялося про гострі нейросенсорні порушення. Ці симптоми розпочинаються протягом кількох годин після введення препарату та часто виникають в результаті дії   холоду. Вони характеризуються минущою парестезією, дизестезією та гіпостезією або ж проявляються у вигляді гострого синдрому гортанно-глоткової дизестезії. Цей гострий синдром, частота прояву якого за оціночними   даними   дорівнює   від   1%   до  2%,   характеризується   суб’єктивним     відчуттям дисфагії або диспное, без жодних об’єктивних ознак респіраторного дистрес-синдрому (не супроводжується ціанозом або гіпоксією); або ларингоспазму, або бронхоспазму (без стридору або свистячого дихання); спазмом щелепи, порушенням чутливості язика, дизартрією та відчуттям здавленості в груднині.

Хоча   в   таких випадках   призначалися антигістамінні препарати та бронходилататори, ці симптоми швидко минають, навіть за відсутності лікування. Продовження часу інфузії протягом наступних курсів сприяє зменшенню частоти проявів даного синдрому

(див. «Особливості застосування»).

Спостерігались і інші симптоми: спазми щелеп, м`язовий спазм, мимовільні скорочення м`язів, міоклонуси, розлади координації рухів, порушення ходи, атаксія, порушення рівноваги, стискування глотки або грудної клітки,   пригніченість, дискомфорт та біль. Більш того, одночасно або окремо може виникати пошкодження краніальних нервів у вигляді птозу повік, диплопії, афонії, дисфонії, хрипоти, що іноді називають паралічем голосових зв`язок, дізестезії язика або дизартрії, яку іноді називають афазією, невралгії трійчастого нерва, болі у обличчі або очах, зниження гостроти зору, розладів поля зору.

Інші неврологічні симптоми, такі як дизартрія, втрата сухожильних рефлексів та симптом Лермітта, спостерігались під час лікування оксаліплатином. Також були поодинокі випадки невриту зорового нерва.  

Алергічні реакції.

Оксаліплатин у комбінації з 5-ФУ/ФК 85 мг/м² кожні 2 тижні	Лікування метастазів			Ад’ювантна терапія
	Всі ступені тяжкості	Ступінь 3	Ступінь 4	Всі ступені тяжкості	Ступінь 3	Ступінь 4
Алергічні реакції/алергії	9,1	1,0	< 1	10,3	2,3	0,6

Передозування.

Антидот оксаліплатину не відомий. У разі передозування можна очікувати посилення вираженості побічних ефектів. Необхідно здійснювати гематологічний контроль одночасно з симптоматичним лікуванням інших проявів інтоксикації.  

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність. На даний час немає даних стосовно безпеки застосування оксаліплатину для лікування вагітних жінок.   При випробуваннях на тваринах спостерігалась токсичність стосовно репродуктивної системи.

Таким чином, оксаліплатин не рекомендується призначати під час вагітності та жінкам дітородного віку, які не застосовують контрацептиви.

Питання про призначення оксаліплатину для лікування вагітної жінки може розглядатися лише після чіткого інформування пацієнтки про ризик для плода та отримання її згоди.  

Під час прийому препарату пацієнти повинні застосовувати належні заходи контрацепції. Необхідно продовжувати їх застосування після закінчення лікування: жінкам протягом

4-х місяців, чоловікам – протягом 6 місяців.

Оксаліплатин може мати негативний вплив на фертильність.

Годування груддю.

Проникнення оксаліплатину в грудне молоко не вивчалось. Під час лікування оксаліплатином годування груддю протипоказано.  

Діти. Препарат призначений для застосування тільки у дорослих.

Особливі заходи безпеки.

Оксаліплатин слід застосовувати лише у відділеннях, що спеціалізуються на застосуванні цитотоксичних лікарських засобів, під контролем кваліфікованого лікаря, який має досвід проведення хіміотерапії при лікуванні ракових захворювань.    

Через обмеженість інформації стосовно безпеки та переносимості препарату у хворих з помірною нирковою недостатністю препарат слід застосовувати лише після ретельної оцінки співвідношення користь/ризик для хворого.

У цьому випадку необхідно регулярно контролю вати функцію нирок та, у разі необхідності, коригувати дозу препарату залежно від токсичності.

Необхідне ретельне спостереження стану хворих з алергічними реакціями на інші сполуки платини в анамнезі. У разі виникнення реакції на оксаліплатин, подібної анафілактичній, інфузію препарату потрібно негайно припинити та призначити відповідне симптоматичне лікування. Повторне застосування оксаліплатину таким хворим протипоказано.

У випадку екстравазації препарату інфузію слід негайно припинити та призначити звичайне місцеве симптоматичне лікування.

Слід ретельно контролю вати прояви неврологічної токсичності оксаліплатину, особливо у разі застосування в комбінації з лікарськими засобами, що характеризуються специфічною неврологічною токсичністю. Перед початком кожного введення, а потім періодично після введення необхідно проводити неврологічне обстеження хворого.

Хворим, у яких під час інфузії або протягом кількох годин після проведення 2-годинної інфузії розвивається гостра гортанно-глоткова дизестезія (див. «Побічні реакції»), наступне введення препарату слід проводити не раніше ніж через 6 годин.

Якщо виникають неврологічні симптоми (парестезія, дизестезія), корекція дози оксаліплатину повинна базуватися на тривалості та ступені тяжкості цих симптомів:            

• якщо симптоми зберігаються більше 7 днів та супроводжуються болем, наступну дозу оксаліплатину слід зменшити з 85 до 65 мг/м² (лікування метастазів) або до 75 мг/м² (ад’ювантна терапія);

• якщо парестезія без функціональних порушень зберігається до наступного циклу лікування, наступну дозу оксаліплатину слід зменшити з 85 до 65 мг/м² (лікування метастазів) або до 75 мг/м² (ад’ювантна терапія);

• якщо парестезія з функціональними порушеннями зберігається до наступного циклу, лікування оксаліплатином слід припинити;

• якщо ці симптоми зникають після припинення лікування оксаліплатином, можна розглянути питання про поновлення лікування.

Необхідно проінформувати пацієнтів, що симптоми сенсорної периферичної невропатії можуть зберігатися після припинення лікування. Помірна локалізована парестезія або парестезія, що може заважати функціональній активності, можуть спостерігатися протягом більше 3 років після припинення ад’ювантної терапії.    

Шлунково-кишкова токсичність оксаліплатину, яка проявляється у вигляді нудоти та блювання, потребує застосування проти блювотних засобів з профілактичною та/або лікувальною метою (див. «Побічні   реакції»).

Сильний пронос та/або блювання можуть призвести до зневоднювання організму, паралітичної кишкової непрохідності, обструкції кишечнику, гіпокаліємії, метаболічного ацидозу та порушення функції нирок, особливо при комбінованому застосуванні оксаліплатину з  5-фтор урацилом.  

У випадку розвитку гематологічної токсичності (кількість нейтрофілів <1,5x10⁹/л або кількість тромбоцитів <50x10⁹/л) початок наступного курсу відкладають до встановлення допустимих рівнів гематологічних показників. Розгорнутий аналіз крові з визначенням лейкоцитарної формули слід проводити до початку терапії оксаліплатином та перед кожним наступним курсом.    

Пацієнтів необхідно поінформувати, що в разі розвитку діареї/блювання, мукозиту/стоматиту та нейтропенії після застосування оксаліплатину та 5-фтор урацилу слід негайно звернутися до лікаря для отримання належного лікування цих симптомів.    

У разі розвитку мукозиту/стоматиту, що супроводжується або не супроводжується нейтропенією, наступне призначення препарату слід відкласти до настання регресії мукозиту/стоматиту до ступеня тяжкості, що менший або дорівнює 1, та/або до встановлення кількості нейтрофілів >1,5x10⁹/л. Якщо оксаліплатин комбінують з

5-фтор урацилом (з фоліновою кислотою або без неї), у зв’язку з токсичністю

5-фтор урацилу зазвичай рекомендується корекція його дози.

При діареї 4-го ступеня (за класифікацією ВООЗ), нейтропенії 3–4 ступеня (кількість нейтрофілів <1x10⁹/л) або тромбоцит опенії 3–4 ступеня (кількість тромбоцитів <50x10⁹/л) при   зниженні дози 5-фтор урацилу також необхідно знизити дозу оксаліплатину від 85 до  65 мг/м² (лікування метастазів) або до 75 мг/м² (ад’ювантна терапія).

У разі виникнення респіраторних симптомів неясної етіології, таких як непродуктивний кашель, диспное, крепітація або легеневі інфільтрати на рентгенограмі, необхідно припинити лікування оксаліплатином до виключення інтерстиціального пневмоніту шляхом проведення додаткових обстежень легенів (див. «Побічні реакції»).

У випадку порушення функції печінки за даними аналізів, або портальної гіпертензії, не зумовлених метастазами у печінці, слід зважати на можливість виникнення поодиноких випадків судинних порушень у печінці, спричинених дією препарату.  

Під час до клінічних досліджень були виявлені генотоксичні ефекти оксаліплатину. Чоловікам рекомендується застосовувати протизаплідні засоби протягом всього періоду прийому оксаліплатину і 6 місяців після припинення терапії, а також проконсультуватися про можливість консервації сперми до початку терапії, оскільки   оксаліплатин може викликати необоротну безплідність. Жінки повинні уникати вагітності під час прийому препарату та застосовувати надійний засіб   контрацепції (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні авто транспортом або роботі з   іншими механізмами.

Дія на здатність керувати автомобілем не вивчалася. Проте, оскільки прийом оксаліплатину викликає підвищений ризик виникнення запаморочення, нудоти, блювання та інших неврологічних симптомів, що впливають на ходьбу і рівновагу, лікування може мати незначний або помірний вплив на здатність керувати автомобілем.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

У хворих, які отримували разову дозу оксаліплатину 85 мг/м² безпосередньо до призначення 5-фтор урацилу, не спостерігалося зміни фармакологічної дії 5-фтор урацилу.

У дослідженнях іn vitro   не спостерігалось суттєвого заміщення оксаліплатину, зв'язаного з білками плазми наступними лікарськими засобами: еритроміцин, саліцилати, гранісетрон, паклітаксел та вальпроат натрію.  

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Оксаліплатин – протипухлинний препарат, що належить до нового класу сполук платини, в яких атом платини утворює комплекс з 1,2 діаміноциклогексаном ("DACH") та оксалатом.

Оксаліплатин є єдиним енантиомером (цис-[(1R,2R)-1,2-циклогексан діамін-N,N'] оксалато (2-)-O,O'] платини.

Оксаліплатин проявляє широкий спектр як цитотоксичності in vitro, так і протипухлинної активності in vivo на різних моделях пухлин, включаючи моделі коло ректального раку людини. Оксаліплатин також демонструє активність in vitro та in vivo на різних клітинних лініях, стійких до цисплатину.      

У комбінації з 5-фтор урацилом (5-ФУ) спостерігалась синергічна цитотоксична дія in vitro та in vivo.

Дослідження механізму дії, хоча він ще недостатньо вивчений, свідчать про те, що водні похідні, які утворюються в результаті біо трансформації оксаліплатину, взаємодіють з ДНК шляхом утворення внутрішньо- та між ниткових перехресних містків з’єднань. Таким чином, порушується синтез ДНК, що призводить до цито токсичного та протипухлинного ефектів.

Ефективність оксаліплатину (85 мг/м² кожні 2 тижні) у комбінації з

5-фтор урацилом/фоліновою кислотою (ФК) у пацієнтів з метастатичним коло ректальним раком показана у трьох клінічних дослідженнях:

• у рамках дослідження ЕFС 2962 було проведено порівняльне дослідження (III фаза) терапії першого вибору, в якому 420 пацієнтів були рандомізовані на дві групи: ті, що отримували тільки 5-фтор урацил/фолінову кислоту (5-ФУ/ФК) (LV5FU2, N=210), і комбінацію оксаліплатину з 5-ФУ/ФК (FОLFОХ 4, N=210);

• у рамках дослідження ЕFС 4584 було проведено порівняльне дослідження (III Фаза) із участю 821   пацієнта,   які   раніше   отримували   протипухлинне   лікування   комбінацією   іринотекану (СРТ-11) і 5-ФУ/ФК та які були несприйнятливі до нього. Пацієнти були рандомізовані на три групи: тільки 5-ФУ/ФК (LV5FU2, N=275), тільки оксаліплатин (N=275) і комбінація оксаліплатину з 5-ФУ/ФК (FОLFОХ 4, N=271);

• у рамках дослідження ЕFС 2964 було проведено дослідження (II Фаза) без контрольної групи   із     участю     пацієнтів,     які     раніше   отримували     протипухлинне     лікування     тільки 5-ФУ/ФК та були   несприйнятливі   до нього, в якому вони отримували лікування комбінацією оксаліплатин і 5-ФУ/ФК (FОLFОХ 4, N=57).

Два рандомізованих клінічних дослідження, EFC2962 з участю хворих, які отримували терапію першої лінії, та EFC4584, у якому брали участь пацієнти, які проходили попереднє лікування, продемонстрували значно вище процентне співвідношення терапевтичної відповіді та подовжене виживання без прогресу вання захворювання

(PFS - progression  free survival)/час до прогресу вання захворювання (TTP - time to progression)   порівняно з моно терапією 5-ФУ/ФК.          

У дослідженні EFC4584, до якого залучались пацієнти, що проходили попереднє лікування та були   несприйнятливі   до нього, різниця показника середнього загального виживання (OS - overall survival) між комбінацією оксаліплатину та 5-ФУ/ФК не досягла статистично значимої різниці.

Серед хворих, які мали симптоми захворювання на початку дослідження та які раніше отримували протипухлинні препарати (ЕFС 4584),   достовірно позитивна динаміка симптомів спостерігалася в більшій мірі в групі, яка отримувала оксаліплатин з

5-ФУ/ФК, ніж у групі, яка отримувала лікування тільки 5-ФУ/ФК (27,7%   порівняно з 14,6% р=0,0033).

У пацієнтів, які не отримували попереднє лікування (EFC2962), не спостерігалось статистично значимої різниці між двома групами стосовно жодного виміру якості життя.  

Проте показники якості життя, що визначають загальний стан здоров’я та наявність або відсутність болю,   загалом були кращими в контрольній групі та гіршими у групі пацієнтів, що отримували оксаліплатин, через нудоту та блювання.    

При призначенні ад’ювантної терапії під час порівняльного дослідження III фази MOSAIC  (EFC3313) 2246 пацієнтів були рандомізовані в групи (899 пацієнтів із II стадією захворювання / Duke's B2 та 1347 пацієнтів із III стадією захворювання/Duke's C) для виконання повної резекції первинної пухлини коло ректального раку та наступної моно терапії 5-ФУ/ФК (LV5FU2, N=1123 ( B2/C = 448/675) або комбінації оксаліплатину та 5-ФУ/ФК (FOLFOX4, N=1123 (B2/C) = 451/672).  

Дослідження продемонструвало загальну значну перевагу щодо 3-річного виживання без рецидиву захворювання (disease  free  survival) комбінованої терапії оксаліплатином та              5-ФУ/ФК (FOLFOX4)   порівняно з терапією 5-ФУ/ФК (LV5FU2).  

EFC3313: Виживання без рецидиву захворювання (Disease-free survival) на 3-му році

(Аналіз всіх залучених пацієнтів - ITT - Intention-to-Treat)* залежно від стадії захворювання

Стадія захворювання пацієнтів	Стадія II (Duke’s B2)		Стадія III (Duke’s C)
Терапевтична група	LV5FU2	FOLFOX 4	LV5FU2	FOLFOX4
Процентне співвідношення виживання без рецидиву захворювання на 3-му році терапії (95 % CI)	84,3 (80,9 – 87,7)	87,4 (84,3 – 90,5)	65,8 (62,2 – 69,5)	72,8 (69,4 – 76,2)
Співвідношення ризику (95 % CI)	0,79 (0,57 – 1,09)		0,75 (0,62 – 0,90)
Стратифікований лог-ранговий тест (log rank тест)	P = 0,151		P = 0,002

* Середнє подальше спостереження до 44,2 місяця (всі пацієнти спостерігалися протягом принаймні      3 років після завершення терапії).

Загальне виживання (ITT-аналіз). На час проведення аналізу 3-річного виживання без рецидиву захворювання, який був первинною кінцевою точкою дослідження MOSAIC, 85,1% пацієнтів залишилися живими у терапевтичній групі FOLFOX4   порівняно з 83,8% пацієнтів у терапевтичній групі LV5FU2. Це свідчило про загальне зменшення ризику смертності на 10% на користь FOLFOX4, що не досягало статистично значимої різниці (співвідношення ризику = 0,90).  

Цифрові значення дорівнювали 92,2%   порівняно з 92.4% у підгрупі пацієнтів із захворюванням II стадії (Duke's B2) (співвідношення ризику = 1,01)   та 80,4%   порівняно з 78,1% у підгрупі пацієнтів із захворюванням IIІ стадії (Duke's C) (співвідношення ризиків = 0,87) для режимів лікування FOLFOX4 та LV5FU2 відповідно.

Фармакокінетика. Фармакокінетика окремих активних метаболітів не визначена. Фармакокінетика ультра фільтрованої платини, тобто суміші усіх видів некон’югованої активної та неактивної платини в плазмі крові, після 2-годинного вливання оксаліплатину в дозі        130 мг/м² кожні 3 тижні протягом 1–5 курсів та оксаліплатину в дозі  85 мг/м² кожні 2 тижні протягом 1–3 курсів наведена нижче.

Коротка характеристика оцінок фармакокінетичних параметрів платини в ультра фільтраті плазми крові після багаторазового введення оксаліплатину

в дозі 85 мг/м² кожні 2 тижні або в дозі 130 мг/м² кожні 3 тижні

Доза	Cmаx	AUC0-48	AUC	t1/2α	t1/2β	t1/2Y	Vss	Кліренс
	мкг/мл	мкг. г/мл	мкг. г/мл	години	години	години	літри	л/г
85 мг/м² (cереднє стандартне відхилення)	0,814 0,193	4,19 0,647	4,68 1,40	0,43 0,35	16,8 5,74	391 406	440 199	17,4 6,35
130 мг/м² (cереднє стандартне відхилення)	1,21 0,10	8,20 2,40	11,9 4,60	0,28 0,06	16,3 2,90	273 19,0	582 261	10,1 3,07

Середні значення AUC_0-48, та C_max були визначені за 3 курсом (85 мг/м²) або 5 курсом (130 мг/м²).

Середні значення AUC, V_ss , кліренсу та кліренсу _R0-48 були визначені за 1 курсом.

Значення C_{кінцева}, C_mаx , AUC, AUC_0-48, Vss та кліренсу визначалися шляхом некомпартментного аналізу.

t_1/2α, t_1/2β, and t_1/2Y, визначалися шляхом компартментного аналізу (комбіновані 1–3 курси).

Наприкінці 2-годинної інфузії 15% введеної платини знаходиться в системному кровообігу, а залишкові 85% швидко розподіляються в тканинах або виводяться із сечею.

Необоротне зв’язування з еритроцитами та білками плазми призводить до того, що на півперіод існування цих матриксів близький до природного циклу еритроцитів та альбуміну сироватки. Не спостерігалось кумуляції препарату в ультра фільтраті плазми крові як при застосуванні      85 мг/м² кожні 2 тижні, так і 130 мг/м² кожні 3 тижні,   стан рівноваги досягався в цьому матриксі під час першого курсу лікування. Показники у різних хворих та в одного й того ж хворого загалом відрізняються несуттєво.

Біо трансформація in vitro є результатом не ензиматичної деградації та не спостерігаються ознаки метаболізму діаміноциклогексанового (DACH) кільця за рахунок цитохрому P₄₅₀.

Оксаліплатин підлягає значній біо трансформації та не виявляється у незміненому вигляді в ультра фільтраті плазми крові наприкінці 2-годинної інфузії.   В пізніші проміжки часу в системному кровотоці виявлялися окремі цитотоксичні метаболіти, включаючи монохлоро-, дихлоро- та діакво-похідні DACH-платини, поряд з деякими неактивними кон’югатами.

Платина виводиться переважно із сечею протягом перших 48 годин після введення.

До 5-го дня приблизно 54% всієї дози виявляється в сечі та менше 3% – у фекаліях.  

Значне зниження кліренсу з 17,6±2,18 л/год до 9,95±1,91 л/год спостерігалося при нирковій недостатності разом із статистично значимим зменшенням об’єму розподілу від 330±40,9 до 241±36,1 л.   Вплив тяжкої ниркової недостатності на кліренс платини не вивчався.    

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий, безбарвний розчин.

Термін придатності.  3 роки.

Умови зберігання.

Термін   придатності  препарату   в оригінальний упаковці – 3 роки.   Зберігати у недоступному для дітей місці.

Зберігати в оригінальній упаковці у захищеному від світла місці, при температурі не вище +30°С. Не заморожувати.

Після розведення 5% розчином глюкози фізико-хімічна стабільність розчину зберігається 48   годин при температурі від +2°C до +8°C або 24 години при температурі +25°C.

Проте, з мікро біологічної точки зору, готовий розчин слід використати одразу. Якщо розчин не був введений одразу ж   після   приготування,   відповідальність   за   дотримання   умов   та   терміну зберігання несе виключно спеціаліст, що застосовує розчин. Термін зберігання не повинен перевищувати 24 години при температурі від +2°C до +8°C, якщо розведення проводилось із дотриманням правил асептики, в контрольованих та стандартизованих умовах.

Ін фузійний розчин слід   використати   негайно.

Препарат призначений для одноразового застосування. Невикористаний розчин повинен бути знищений.

Упаковка.

№ 1: флакон   по 10 мл, що містить 50 мг оксаліплатину, в піддоні, запаяному кришкою, в картонній коробці.

№ 1: флакон по 20 мл, що містить 100 мг оксаліплатину, в піддоні, запаяному кришкою, в картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Тільки для застосування в стаціонарі спеціалістами з онкології.

Виробник. Авентіс Фарма Дагенхем, Великобританія / Aventis Pharma Dagenham,  United Kingdom.

Місцезнаходження. Rainham Road South, Dagenham, Essex, RM 10 7XS, United Kingdom. Источник

Власник торгової ліцензії. САНОФІ-АВЕНТІС, Франція / SANOFI-AVENTIS, France.