ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування препарату
АЗТОР
(AZTOR)
Склад:
діюча речовина: atorvastatin;
1 таблетка містить аторвастатину кальцію еквівалентно аторвастатину 10 мг або 20 мг;
допоміжні речовини: кальцію карбонат, целюлоза мікрокристалічна, лактози моногідрат, натрію кроскармелоза, повідон, тальк, магнію стеарат, кремнію діоксид колоїдний безводний, гіпромелоза, титану діоксид (Е 171), полі етиленгліколь, заліза оксид червоний (Е 172).
Лікарська форма. Таблетки, вкриті оболонкою.
Фармакотерапевтична група.
Препарати, що знижують рівень холестерину і три гліцеридів у сироватці крові. Інгібітори ГМГ–КоА-редуктази. Код АТС C10A A05.
Клінічні характеристики.
Показання.
Як доповнення до дієти для лікування пацієнтів із підвищеним рівнем загального холестерину, холестерин-ліпопротеїнів низької щільності, аполіпопротеїну Б, три гліцеридів, з метою збільшення холестерин-ліпопротеїнів високої щільності у хворих із первинною гіперхолестеринемією (гетерозиготна родинна та не спадкова гіперхолестеринемія), комбінованою (змішаною) гіперліпідемією (Фредриксонівський тип ІІа та ІІb), підвищеним рівнем три гліцеридів у сироватці крові (Фредриксонівський тип IV) та хворих із дисбеталіпопротеїнемією (Фредриксонівський тип ІІІ) у випадках, коли дієта не забезпечує належного ефекту.
Для зниження рівня загального холестерину та Х-ЛНЩ у хворих з гомозиготною родинною гіперхолестеринемією, коли дієта й інші не медикаментозні засоби не забезпечують належного ефекту.
Пацієнтам без клінічних проявів серцево-судинних захворювань, з наявністю або відсутністю дисліпідемії, але які мають кілька факторів ризику серцево-судинних захворювань, таких як тютюнопаління, артеріальна гіпертензія, цукровий діабет, низький рівень Х-ЛВЩ або наявність у сімейному анамнезі інформації про захворювання на серцево-судинні хвороби в молодому віці з метою:
– зниження ризику фатальних проявів ішемічної хвороби серця і не фатального інфаркту міокарда;
– зниження ризику виникнення інсульту;
– зниження ризику виникнення стенокардії і необхідності виконання процедур реваскуляризації міокарда.
У пацієнтів з клінічними симптомами коронарних захворювань аторвастатин показаний для:
– зниження ризику розвитку не фатального інфаркту міокарда;
– зниження ризику розвитку фатального та не фатального інсульту;
– зниження ризику при проведенні процедур реваскуляризації;
– зниження ризику госпіталізації з приводу застійної серцевої недостатності
– зниження ризику виникнення стенокардії.
Діти (10 -17 років)
Азтор призначається як доповнення до дієти для зниження рівня загального холестерину, холестерин-ліпопротеїнів низької щільності та аполіпопротеїну Б у хлопчиків і дівчаток у постменархіальний період, віком від 10 до 17 років із гетерозиготною родинною гіперхолестеринемією, навіть за умови дотримання адекватної дієти, якщо:
а) рівень Х-ЛНЩ залишається ≥ 190 мг/дл або
б) рівень Х-ЛНЩ залишається ≥160 мг/дл та:
Протипоказання.
Підвищена чутливість до будь-якого компонента препарату. Захворювання печінки в гострій фазі або при стійкому підвищенні (невідомого ґенезу) рівнів трансаміназ у сироватці крові в 3 або більше разів. Період вагітності і годування груддю. Жінки дітородного віку, які не використовують ефективні методи контрацепції.
Азтор може бути призначений жінкам дітородного віку лише тоді, коли можливість завагітніти малоймовірна і жінка була поінформовані про потенційні небажані наслідки для плода.
Спосіб застосування та дози.
Перед початком терапії Азтором слід здійснити пробу контролю вати рівень гіперхолестеринемії за допомогою відповідної дієти, призначити фізичні вправи та заходи, спрямовані на зменшення ваги у пацієнтів з ожирінням і провести лікування інших супутніх захворювань. Під час лікування Азтором пацієнтам слід дотримуватися стандартної холестерин-знижуючої дієти. Препарат призначають у дозі 10 - 80 мг один раз на добу щоденно, в будь-який період дня, незалежно від прийому їжі. Стартова і підтримуюча дози повинні підбиратися індивідуально, відповідно до вихідного значення рівня Х-ЛНЩ, мети лікування та від чутливості пацієнта до препарату. Через 2 - 4 тижня після початку лікування та/або після титрування дози Азтору необхідно перевірити рівень ліпопротеїдів і, залежно від результатів аналізу, відповідно відкоригувати дозування препарату.
Первинна гіперхолестеринемія та комбінована (змішана) гіперліпідемія. У більшості пацієнтів ефективною є доза 10 мг на добу. Терапевтичний ефект досягається протягом 2 тижнів, максимальний терапевтичний ефект – протягом 4 тижнів. Ефект підтримується протягом тривалого лікування.
Гомозиготна родинна гіперхолестеринемія. У більшості пацієнтів із гомозиготною родинною гіперхолестеринемією результат досягається внаслідок застосування 80 мг Азтору 1 раз на добу, що забезпечує зниження рівня Х-ЛНЩ більше, як на 15 % (18 - 45 %).
Гетерозиготна родинна гіперхолестеринемія в педіатричній практиці (10 - 17-річні пацієнти). Рекомендовано призначати Азтор у початковій дозі по 10 мг один раз на добу. Максимальна рекомендована доза становить 20 мг один раз на добу (дози, що перевищують 20 мг, не вивчались у пацієнтів цієї вікової групи). Доза визначається індивідуально, залежно від мети лікування. Через кожні 4 тижні чи більше необхідно коригувати дозу препарату.
Застосування для лікування пацієнтів із печінковою недостатністю.
Див. розділ «Протипоказання» та «Особливості застосування»
Застосування для лікування пацієнтів із нирковою недостатністю. Захворювання нирок не впливають на концентрацію аторвастатину чи зниження рівня Х-ЛНЩ у плазмі крові. Отже, немає потреби в корекції дози.
Застосування для лікування літніх пацієнтів. Різниці в безпеці, ефективності чи досягненні мети в лікуванні гіперхолестеринемії у літніх пацієнтів та пацієнтів інших вікових груп немає.
Застосування у комбінації з іншими лікарськими засобами.
Якщо є необхідність одночасного застосування аторвастатину та циклоспорину, доза аторвастатину не повинна перевищувати 10 мг (див. розділ «Особливості застосування» – дія на скелетні м’язи та розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами» –Інгібітори перенесення).
Побічні реакції.
Аторвастатин зазвичай добре переноситься. Побічні ефекти у більшості випадків легкого ступеня тяжкості та тимчасові. Під час клінічних досліджень внаслідок розвитку побічних ефектів лікування було припинено лише у 2 % пацієнтів.
Найчастішими побічними ефектами (≥ 1 %), асоційованими з прийомом аторвастатину у пацієнтів, які брали участь в контрольованих клінічних дослідженнях, були:
Психічні розлади: безсоння.
З боку нервової системи: головний біль, периферична невропатія, парестезія.
З боку травного тракту: нудота, діарея, біль у черевній порожнині, диспепсія, запор, метеоризм, панкреатит, блювання.
З боку скелетно-м’язової системи: міальгія, міопатія, міозит, судоми.
Метаболічні порушення: гіпоглікемія, гіперглікемія, анорексія.
Гепатобіліарні порушення: гепатит, холестатична жовтяниця.
З боку шкіри: алопеція, свербіж, висипання.
З боку репродуктивної системи: імпотенція.
Загальні порушення: астенія.
Діти (10 - 17 років)
У пацієнтів, які отримували аторвастатин, спостерігались побічні реакції, подібні до тих, що спостерігались у пацієнтів, які отримували плацебо. Най поширенішим побічними ефектами, що спостерігались в обох групах, не беручи до уваги причинний зв'язок, були інфекції.
З боку кровоносної системи: тромбоцит опенія.
З боку імунної системи: алергічні реакції (в тому числі анафілактичний шок).
Ушкодження, отруєння та ускладнення процедур: розрив сухожилля.
Метаболічні порушення: збільшення маси тіла.
З боку нервової системи: гіпестезія, амнезія, запаморочення, дисгевзія.
З боку органів слуху: шум у вухах.
З боку шкіри: синдром Стівена-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, ексудативна мультиформна еритема, бульозні висипання, кропив'янка.
З боку скелетно-м’язової системи: рабдоміоліз, артралгія, біль у спині.
Загальні порушення: біль у грудях, периферичний набряк, нездужання, втома.
Передозування.
Симптоми: міопатія (рабдоміоліз), порушення функції печінки, нудота, блювання, діарея.
При передозуванні можливе посилення прояву побічних реакцій.
Лікування. Специфічного лікування при передозуванні аторвастатину не існує. У випадках передозування препарату проводять симптоматичну і підтримуючу терапію. Оскільки аторвастатину зв’язується з білками плазми, гемодіаліз не дає суттєвого зменшення концентрації препарату в плазмі.
Застосування у період вагітності та годування груддю.
Аторвастатин протипоказаний в період вагітності. Жінки дітородного віку повинні використовувати відповідні контрацептивні засоби. Аторвастатин може бути призначений жінкам дітородного віку лише тоді, коли вони категорично відкидають це протипоказання і добре поінформовані про можливий ризик для плоду.
Аторвастатин протипоказаний у період годування груддю. Невідомо, чи виділяється аторвастатин з грудним молоком. Оскільки існує потенційний ризик для немовлят, що отримують грудне молоко, під час лікування аторв астатином слід припинити годування груддю.
Діти.
Не застосовують дітям віком до 10 років.
Особливості застосування.
Вплив на печінку. Як і при застосуванні інших гіполіпопротеїнемічних засобів цього ж класу, при лікуванні Азтором може відбуватися помірне підвищення активності трансаміназ сироватки крові (утричі більше, ніж верхній рівень норми – ВРН). Функція печінки контролю валася на пре- і пост маркетингових клінічних дослідженнях застосування Азтору в дозах 10, 20, 40 і 80 мг.
Стійке підвищення активності трансаміназ (втричі більше, ніж ВРН у двох чи більше випадках) спостерігалось у 0,7 % пацієнтів, які отримували Азтор протягом цих клінічних досліджень. Межі цих відхилень становили 0,2, 0,2, 0,6 і 2,3 % при прийомі 10, 20, 40 і 80 мг препарату відповідно. Підвищення активності трансаміназ не супроводжувалося жовтяницею чи іншими клінічними симптомами. Коли дозу Азтору знижували, робили перерву в лікуванні або припиняли приймання препарату, рівень трансаміназ нормалізувався. Більшість пацієнтів продовжували лікування нижчими дозами Азтору без розвитку ускладнень.
Показники функції печінки потрібно визначити перед початком лікування і періодично контролю вати протягом курсу лікування. Пацієнтам, у яких виникають прояви порушення функції печінки, слід визначити показники її функції. Пацієнти, у яких спостерігається підвищення активності трансаміназ, мають перебувати під наглядом лікаря до того часу, поки ці показники не нормалізуються. У тих випадках, коли показники AлT та AсT більше, як втричі перевищують норму, рекомендовано зменшити дозу аторвастатину або припинити лікування. Азтор може спричиняти підвищення активності трансаміназ.
Азтор слід призначати з обережністю пацієнтам, які вживають алкоголь та/або мають захворювання печінки в анамнезі. Хвороби печінки в активній фазі чи підвищення активності трансаміназ із незрозумілих причин є протипоказанням для призначення Азтору.
Вплив на скелетні м’язи. Повідомлялось про виникнення міалгії у пацієнтів, які приймали аторвастатин. Під міопатією слід розуміти біль у м’язах або слабкість м’язів у поєднанні зі зростанням рівня креатинфосфокінази (КФК) у 10 разів від ВРН. Імовірність виникнення цього стану слід розглядати у пацієнтів з дифузною міалгією, болючістю або слабкістю м’язів та/або суттєвим збільшенням рівня креатинфосфокінази.
У випадках нез’ясованого болю чи слабкості м’язів, особливо, коли це супроводжується нездужанням та лихоманкою, пацієнтам рекомендовано негайно звернутись до лікаря. Лікування аторв астатином необхідно припинити у випадках значного підвищення активності КФК або при діагностованій чи підозрюваній міопатії. Ризик виникнення міопатії під час лікування препаратами цієї групи зростає при одночасному прийомі циклоспорину, фібратів, еритроміцину, нікотинової кислоти або азольних протигрибкових препаратів. Деякі з цих препаратів є інгібіторами метаболізму Р 450 3А 4 та/або транспортування препарату. CYP 3A4 – це первинний гепатоізофермент, який сприяє біо трансформації аторвастатину. Лікарі повинні уважно зважити потенційну користь та ризик одночасного застосування аторвастатину та фібратів, еритроміцину, імуносупресивних препаратів, протигрибкових засобів та нікотинової кислоти у гіполіпідемічних дозах. Протягом перших місяців лікування та в період підвищення дози препаратів слід уважно слідкувати за станом пацієнтів. Таким чином, слід призначати меншу початкову та підтримуючу дози аторвастатину при його одночасному застосуванні з наведеними вище лікарськими засобами. У таких випадках рекомендовано періодично перевіряти рівень КФК, але це не виключає можливості виникнення тяжкої міопатії. Аторвастатин може спричиняти підвищення активності КФК.
Як і при застосуванні інших препаратів цього класу, під час застосування аторвастатину повідомлялось про поодинокі випадки розвитку рабдоміолізу та вторинної ниркової недостатності, спричиненої міоглобулінурією. Лікування аторв астатином необхідно тимчасово припинити у всіх пацієнтів з раптовим тяжким станом, що нагадує міопатію або за наявності факторів схильності до виникнення вторинної ниркової недостатності, спричиненої рабдоміолізом (наприклад, тяжкі гострі інфекційні захворювання, гіпотонія, обширне оперативне втручання, травма, серйозні порушення обміну речовин, ендокринні порушення, дисбаланс електролітів, неконтрольовані судоми).
Геморагічний інсульт.
Терапія аторв астатином у дозі 80 мг у пацієнтів без серцево-судинних захворювань, які за 6 і менше місяців до початку лікування мали інсульт або транзиторну ішемічну атаку, збільшує частоту виникнення геморагічних інсультів. У пацієнтів, у яких геморагічний інсульт виник на початку терапії, ризик повторного інсульту збільшувався. Аторвастатин у дозі 80 мг зменшує загальну кількість інсультів та зменшує кількість випадків серцево-судинних захворювань.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні авто транспортом або роботі з іншими механізмами.
Невідомо.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодій.
Ризик виникнення міопатії під час лікування інгібіторами ГМГ-КоА редуктази підвищується при одночасному застосуванні циклоспорину, фібратів, нікотинової кислоти або інгібіторів цитохрому Р 450 3А 4 (наприклад еритроміцину, азольних протигрибкових препаратів).
Інгібітори цитохрому Р 450 3А 4. Аторвастатин метаболізується за допомогою цитохрому Р 450 3А 4. Одночасне застосування аторварстатину з інгібіторами цитохрому Р 450 3А 4 може призводити до підвищення концентрації аторвастатину в плазмі крові. Сила взаємодії та потенціювання ефекту залежить від варіабельності дії на цитохром Р 450 3А 4.
Інгібітори перенесення
Аторвастатин та метаболіти аторвастатину є субстратами транспортера OATP1B1. Інгібітори OATP1B1 (наприклад циклоспорин) можуть підвищувати біодоступність аторвастатину. Одночасне застосування 10 мг аторвастатину та циклоспорну (5,2 мг/кг на добу) призводить до підвищення експозиції до аторвастатину у 7,7 разів.
Еритроміцин/кларитроміцин
При одночасному застосуванні аторвастатину та еритроміцину (500 мг 4 рази на добу) або кларитроміцину (500 мг двічі на добу), які є інгібіторами цитохрому Р 450 3А 4, підвищується концентрація аторвастатину в плазмі крові.
Інгібітори протеази
Внаслідок одночасного застосування аторвастатину та інгібіторів протеази, загальновідомих інгібіторів цитохрому Р 450 3А 4, концентрація аторвастатину в плазмі крові підвищується.
Дилтіазему гідро хлорид
Одночасний прийом аторвастатину (40 мг) та дилтіазему (240 мг) супроводжується підвищенням концентрації аторвастатину в плазмі крові.
Циметидин
В результаті проведених досліджень ознак взаємодії аторвастатину та циметидину не виявлено.
Ітраконазол
Одночасне застосування аторвастатину (20 та 40 мг) та ітраконазолу (200 мг) супроводжувалось підвищенням показника AUC аторвастатину.
Грейпфрутовий сік
Містить один чи більше компонентів, що інгібують CYP 3A4 і можуть підвищувати концентрацію аторвастатину в плазмі крові, особливо при споживанні соку більше 1,2 л/добу.
Індуктори цитохрому Р 450 3А 4
Одночасне призначення аторвастатину та індукторів цитохрому Р 450 3А 4 (наприклад ефавіренцу, рифампіну) може призводити до зменшення концентрації аторвастатину в плазмі крові. Беручи до уваги подвійний механізм дії рифампіну (індукція цитохрому Р 450 3А 4 та інгібіція ферменту-переносника ОАТР 1В 1 в печінці), рекомендовано призначати аторвастатин одночасно з рифампіном, бо прийом аторвастатину після прийому рифампіну призводить до значного зниження рівня аторвастатину в плазмі крові.
Антациди
Одночасне пероральне призначення аторвастатину та пероральної суспензії антацидного препарату, що містить магній та алюмінію гідроксид, супроводжується зниженням концентрації аторвастатину в плазмі крові приблизно на 35 %. При цьому гіполіпідемічна дія аторвастатину не змінювалась.
Антипірин
Внаслідок того, що аторвастатин не впливає на фармакокінетику антипірину, можливість взаємодії з іншими лікарськими засобами, що засвоюються тими ж цитохром ними ізоферментами, вважається малоймовірною.
Колестипол
Концентрація аторвастатину в плазмі крові була нижчою (приблизно на 25 %) при одночасному призначенні аторвастатину та колестиполу. При цьому гіполіпідемічна дія комбінації аторвастатину та колестиполу перевищувала ефект, який дає прийом кожного з цих препаратів окремо.
Дигоксин
Багаторазовий одночасний прийом дигоксину та 10 мг аторвастатину не супроводжувався підвищенням рівноважної концентрації дигоксину в плазмі крові. Водночас, застосування дигоксину та 80 мг аторвастатину призвело до підвищення концентрації дигоксину приблизно на 20 %. Пацієнти, які приймають дигоксин, повинні перебувати під відповідним наглядом.
Азитроміцин
Одночасне призначення аторвастатину (10 мг один раз на добу) та азитроміцину (500 мг один раз на добу) не супроводжувалось змінами концентрації аторвастатину в плазмі крові.
Пероральні контрацептиви
Одночасне застосування аторвастатину та пероральних контрацептивів, до складу яких входить норетіндрон та етинілестрадіол, супроводжувалось підвищенням показників AUC для цих компонентів відповідно на 30 % та 20 %. Цей факт підвищення необхідно враховувати при виборі перорального контрацептиву для жінок, які приймають аторвастатин.
Варфарин
Клінічно значимої взаємодії аторвастатину з варфарином не виявлено.
Амлодипін
У здорових осіб одночасне застосування 80 мг аторвастатину та 10 мг амлодипіну супроводжувалось підвищенням концентрації аторвастатину в плазмі крові приблизно на 18 % і не мало клінічного значення.
Інші лікарські засоби
Клінічні дослідження показали, що одночасне застосовування аторвастатину і гіпотензивних препаратів та його застосування в ході естроген-замісної терапії не супроводжувалось клінічно значимими побічними ефектами. Досліджень взаємодії з іншими препаратами не проводилось.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка. Аторвастатин – гіполіпідемічний засіб, селективний конкурентний інгібітор ГМГ-КоА-редуктази. Ефективніший, ніж інші групи статинів. У пацієнтів з гіперхолестеринемією та гіпертри гліцеридемією ефективно знижує рівні загального холестерину (на 30 - 46 %), холестерину ЛПНЩ (на 41 - 61 %), три гліцеридів (на 14 - 33 %), аполіпопротеїну В (на 34 - 50 %) у сироватці крові, сприяє підвищенню рівнів холестерину ЛПВЩ (ліпопротеїди високої щільності) і аполіпопротеїну A-1. Внаслідок цього знижується ризик серцево-судинних захворювань та летальних випадків, пов’язаних із цими захворюваннями. Можливе також застосування препарату для пацієнтів з гомозиготною родинною гіперхолестеринемією, при якій інші гіполіпідемічні препарати малоефективні.
Первинний терапевтичний ефект звичайно відмічається протягом 2 тижнів від початку лікування, максимальний – через 4 тижні, який зберігається при постійній підтримуючій терапії. Зниження рівня холестерину ЛПНЩ значною мірою залежить від дози препарату, ніж від його системної концентрації.
Фармакокінетика. Після прийому внутрішньо аторвастатин швидко абсорбується у травному тракті; ступінь абсорбції зростає пропорційно прийнятій дозі. Максимальна концентрація в плазмі (Сmax) досягається через 1 - 2 години. Абсолютна біодоступність низька (приблизно 12 %), системна доступність інгібуючої активності відносно ГМГ-КоА-редуктази – приблизно 30 %. Застосування препарату разом з їжею знижує швидкість та ступінь абсорбції аторвастатину приблизно на 25 % та 9 % відповідно, однак це суттєво не впливає на вираженість його гіполіпідемічної дії. Ступінь зниження рівня холестерину ЛПНЩ не залежить від часу застосування протягом доби, хоча прийом аторвастатину у ранкові години забезпечує в плазмі крові більш високу його концентрацію. Не менше 98 % аторвастатину зв’язується з білками плазми крові. Згідно з експериментальними даними, аторвастатин виділяється в грудне молоко.
Аторвастатин метаболізується цитохромом P4503A4 до активних орто- та парагідроксильованих метаболітів, з якими пов’язано приблизно 70 % його фармакологічної активності. Аторвастатин та його метаболіти виводяться в основному з жовчю; менше 2 % – виводиться з сечею. Період напів виведення аторвастатину – приблизно 14 годин, однак період на півжиття інгібуючого ефекту щодо ГМГ-КоА-редуктази становить 20 - 30 годин, завдяки дії активних метаболітів.
Гіполіпідемічні ефекти аторвастатину суттєво не відрізняються у пацієнтів різних вікових груп, незважаючи на те що при прийомі в рівних дозах його максимальні концентрації та площа під кривою «концентрація-час» (AUC) у здорових добровольців старшої вікової групи (понад 65 років) вище, ніж у молодих пацієнтів. У жінок максимальна концентрація аторвастатину в плазмі крові приблизно на 20 % вища, а значення AUC – на 10 % нижче, ніж у чоловіків, однак різниці у дії на ступінь зниження рівня холестерину ЛПНЩ при лікуванні аторв астатином пацієнтів обох статей не виявлено.
При захворюваннях нирок ступінь зниження рівня холестерину ЛПНЩ в плазмі під дією аторвастатину не змінюється, що не потребує корекції дози для таких хворих. Гемодіаліз, швидше за все, не має суттєвого стимулюючого впливу на кліренс аторвастатину, оскільки препарат значною мірою зв’язується з білками плазми. Концентрація аторвастатину в плазмі крові може різко (у 4 - 16 разів) підвищуватися у пацієнтів з цирозом та деякими іншими тяжкими захворюваннями печінки.
Фармацевтичні характеристики.
Основні фізико-хімічні властивості: круглі таблетки, вкриті оболонкою, рожевого кольору з лінією розламу з одного боку.
Термін придатності.
2 роки.
Умови зберігання.
Зберігати при температурі не вище 25 °С.
Зберігати у недоступному для дітей місці.
Упаковка.
По 10 таблеток у стрипі, по 1 або 3 стрипи в картонній упаковці.
Категорія відпуску.
За рецептом.
Виробник.
САН ФАРМАСЬЮТИКАЛ ІНДАСТРІЗ ЛТД.
Місцезнаходження. Источник
Сурвей № 214, Гавернмент Індастріал Еріа, Фаза ІІ, Сілвасса – 396 230 (У. Т. Дадра & Нагар Хавелі), Індія.