ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування препарату
АРИМІДЕКС
(ARIMIDEX)
Склад:
діюча речовина: anastrozole;
1 таблетка містить 1 мг анастрозолу;
допоміжні речовини: лактози моногідрат, полівідон, карбоксиметилен крохмаль натрію, магнію стеарат, метилгідроксипропіл целюлоза, макрогол 300, титану діоксид.
Лікарська форма. Таблетки, вкриті оболонкою.
Фармакотерапевтична група. Антагоністи гормонів та аналогічні засоби. Інгібітори ферментів. Код АТС L02B G03.
Клінічні характеристики.
Показання.
Лікування поширеного раку молочної залози у жінок у пост менопаузальному періоді, за винятком пацієнток з естроген негативним раком, якщо тільки раніше у них не було позитивної клінічної відповіді на тамоксифен.
Ад’ювантне лікування інвазивного естроген позитивного раку молочної залози на ранніх стадіях з позитивними показниками рецептора гормона у пацієнток у пост менопаузальному періоді.
Ад’ювантне лікування естроген позитивного раку молочної залози на ранніх стадіях у пацієнток у пост менопаузальному періоді, яким була проведена ад’ювантна терапія тамоксифеном протягом 2-3 років.
Протипоказання.
Аримідекс протипоказаний пацієнткам
у передменопаузі;
у періоди вагітності та годування груддю;
з тяжковою нирковою недостатністю (кліренс креатині ну < 20 мл/хв);
з печінковою недостатністю середнього та тяжкого ступеня;
з відомою гіперчутливістю до анастрозолу або до інших компонентів препарату;
Терапії, що включають естроген, не слід застосовувати одночасно з Аримідексом, оскільки вони анулюють його фармакологічну дію.
Супутня терапія тамоксифеном.
Спосіб застосування та дози.
Дорослі жінки, включаючи жінок літнього віку: по 1 мг внутрішньо 1 раз на добу.
Порушення функції нирок: пацієнткам з легкими або помірними порушеннями функції нирок коригувати дозу не потрібно.
Порушення функції печінки: пацієнткам із незначними порушеннями функції печінки коригувати дозу не потрібно.
При ранній стадії захворювання рекомендована тривалість лікування становить 5 років.
Побічні реакції.
Під час прийому Аримідексу, як і під час прийому будь-яких ліків, можуть виникнути небажані явища.
| Частота |
Система органів |
Явище |
Дуже часто
(≥ 10 %)
|
Судинні
Загальні
Скелетно-м’язові, кісткові та сполучної тканини
Шкіри і підшкірної клітковини
Шлунково-кишкові
Нервової системи
|
Припливи, в основному легкого або помірного ступеня
|
Часто
(≥ 1 % - < 10%)
|
Статевої системи
і молочної залози
Обміну речовин
Шлунково-кишкові
Нервової системи
Гепато-біліарні
Шкіри та підшкірної клітковини |
Сухість піхви, в основному легкого або помірного ступеня
Анорексія, в основному легкого ступеня Гіперхолестеринемія, в основному легкого або помірного ступеня
Діарея, в основному легкого або помірного ступеня Блювання, в основному легкого або помірного ступеня
в основному легкого або помірного ступеня
|
Нечасто
(≥ 0,1 % - < 1 %) |
Гепато-біліарні
Шкіри і підшкірної клітковини
Скелетно-м’язові, кісткові та сполучної тканиниі
|
Підвищення рівнів гама-глютамінтрансфер ази та білірубіну
|
| Рідко (≥ 0,01 % - < 0,1 %) |
Шкіри і підшкірної клітковини |
Еритема поліморфна
|
Дуже рідко
(< 0,01 %) |
Імунної системи |
Синдром Стівенса -Джонсона
|
*Вагінальні кровотечі виникали часто, в основному у хворих на прогресивний рак молочної залози під час перших кількох тижнів після заміни гормональної терапії на лікування Аримідексом. Якщо кровотечі продовжуються, пацієнтку слід обстежити додатково.
**Частота виникнення зап’ястного тунельного синдрому була більшою у пацієнток, які отримували Аримідекс у клінічних дослідженнях порівняно з пацієнтками, які отримували тамоксифен. Тим не менше, більшість цих випадків виникало у пацієнток з визначеними факторами ризику розвитку цього стану.
Оскільки Аримідекс зменшує рівень циркулюючих естрогенів, це може спричинити зменшення мінеральної щільності кісток, у зв’язку з чим у деяких хворих зростає ризик переломів.
Про підвищення рівня гама-ГТ та лужної фосфатази повідомляють нечасто
(≥ 0,1% та < 1%). Причинний зв’язок цих змін не встановлений.
Нижче у таблиці представлена частота попередньо заданих побічних ефектів, що спостерігалися у дослідженні АТАС, незалежно від причин їх виникнення. Про зазначені побічні ефекти повідомлялося у пацієнток, що одержували досліджувану терапію, та протягом періоду до 14 днів після припинення лікування.
| Побічні ефекти |
Аримідекс
(N=3092) |
Тамоксифен
(N=3094) |
| Припливи |
1104 (35.7 %) |
1264 (40.9 %) |
| Біль/порушення рухливості у суглобах |
1100 (35.6 %) |
911 (29.4 %) |
| Порушення настрою |
597 (19.3 %) |
554 (17.9 %) |
| Слабкість/астенія |
575 (18.6 %) |
544 (17.6 %) |
| Нудота та блювання |
393 (12.7 %) |
384 (12.4 %) |
| Переломи |
315 (10.2 %) |
209 (6.8 %) |
| Переломи хребта, стегна або зап’ястя/перелом Коллеса |
133 (4.3 %) |
91 (2.9 %) |
| Переломи зап’ястя /перелом Коллеса |
67 (2.2 %) |
50 (1.6 %) |
| Переломи хребта |
43 (1.4 %) |
22 (0.7 %) |
| Переломи стегна |
28 (0.9 %) |
26 (0.8 %) |
| Катаракта |
182 (5.9 %) |
213 (6.9 %) |
| Піхвова кровотеча |
167 (5.4 %) |
317 (10.2 %) |
| Ішемічна хвороба серця |
127 (4.1 %) |
104 (3.4 %) |
| Стенокардія |
71 (2.3 %) |
51 (1.6 %) |
| Інфаркт міокарда |
37 (1.2 %) |
34 (1.1 %) |
| Захворювання коронарних артерій |
25 (0.8 %) |
23 (0.7 %) |
| Ішемія міокарда |
22 (0.7 %) |
14 (0.5 %) |
| Піхвові виділення |
109 (3.5 %) |
408 (13.2 %) |
| Будь-які види венозної тромбоемболії |
87 (2.8 %) |
140 (4.5 %) |
| Тромбоемболія глибоких вен, включаючи емболію легеневої артерії |
48 (1.6 %) |
74 (2.4 %) |
| Ішемічні церебросудинні захворювання |
62 (2.0 %) |
88 (2.8 %) |
| Рак ендометрія |
4 (0.2 %) |
13 (0.6 %) |
У групах Аримідексу та тамоксифену спостерігалась наступна кількість переломів: 22 на 1000 пацієнток-років та 15 на 1000 пацієнток-років відповідно (після 68 місяців лікування). Частота переломів у групі Аримідексу була подібна до такої, що спостерігалася в осіб відповідного віку у пост менопаузальному періоді. Не було встановлено, чи відображає частота переломів та частота остеопорозу, що спостерігалася в дослідженні АТАС у пацієнток, які приймали анастрозол, протекторний ефект тамоксифену, специфічний ефект анастрозолу, або обох.
Частота випадків остеопорозу становила 10,5% у пацієнток, яких лікували Аримідексом, та 7,3% у пацієнток, яких лікували тамоксифеном.
Передозування.
Клінічний досвід випадкового передозування обмежений. Одноразову дозу Аримідексу, що призводить до симптомів, які загрожують життю, встановлено не було. Специфічного антидоту до передозування не існує, лікування має бути симптоматичним.
При лікуванні передозування слід враховувати можливість прийому кількох речовин. Якщо пацієнт не знепритомнів, можна викликати блювання. Може бути корисним діаліз, оскільки Аримідекс сильно не зв’язується з протеїнами. Рекомендуються загальний підтримуючий догляд, включаючи частий моніторинг життєвих функцій, та ретельний нагляд за пацієнтом.
Застосування у період вагітності або годування груддю. Аримідекс протипоказаний під час вагітності або в період годування груддю.
Діти. Аримідекс не рекомендується призначати дітям.
Особливості застосування.
У разі сумнівів у гормональному статусі пацієнтки менопауза має бути підтверджена результатами біохімічних досліджень.
Немає даних про безпеку застосування Аримідексу для лікування пацієнток із помірними та тяжкими порушеннями функції печінки та пацієнток із тяжкими порушеннями ниркової функції (кліренс креатині ну нижче 20 мл/хв).
Немає даних щодо застосування анастрозолу з аналогами ЛГ-РГ.
У жінок, хворих на остеопороз чи з ризиком остеопорозу, слід оцінити мінеральну щільність кісток, яку визначають шляхом кісткової денситометрії, наприклад, за допомогою DEXA-сканування, на початку лікування та регулярно протягом лікування. При необхідності слід призначати лікування або профілактику остеопорозу та спостерігати за станом пацієнтки.
Оскільки Аримідекс знижує рівні циркулюючого естрогену, це може призвести до зниження мінеральної щільності кісток. До теперішнього часу відсутні достатні дані щодо позитивного впливу біс фосфонатів на втрату мінеральної щільності кісток, спричиненої анастрозолом або їх користі при застосуванні з метою профілактики.
Препарат містить лактозу. Пацієнткам з рідкими спадковою непереносимістю галактози, лактазною недостатністю Лаппа або порушеннями всмоктування глюкози-галактози не слід приймати цей лікарський засіб.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні авто транспортом або работі з іншими механізмами.
Малоймовірно, що Аримідекс впливає на цю здатність, проте через повідомлення про астенію та сонливість, пов’язаними з прийомом Аримідексу, рекомендується зважено підходити до проблеми керування автомобілем і роботи з іншими механізмами.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Клінічні дослідження щодо лікарської взаємодії з антипірином і циметидином вказують на те, що одночасне застосування Аримідексу з іншими препаратами навряд чи призведе до клінічно значущої лікарської взаємодії, зумовленої цитохромом Р450.
Вивчення бази даних щодо безпеки препарату, накопиченої в ході клінічних досліджень, не виявило відомостей про клінічно значущу лікарську взаємодію у пацієнток, які приймали одночасно Аримідекс та інші препарати, що часто призначаються.
Тамоксифен не слід призначати разом з Аримідексом, оскільки він може послабити фармакологічну дію останнього.
Естрогени не призначають одночасно з Аримідексом, оскільки ці препарати мають протилежну фармакологічну дію.
Не повідомлялось про значні клінічні взаємодії з біс фосфонатами.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка. Аримідекс є потужним і високо вибірковим не стероїдним інгібітором ароматази. У жінок у пост менопаузі естрадіол в основному продукується шляхом перетворення у периферійних тканинах андростендіону в естрон за допомогою фермента – ароматази. Естрон далі перетворюється в естрадіол. Зниження рівня циркулюючого ест радіолу виявляє терапевтичний ефект у жінок, хворих на рак молочної залози. У жінок у пост менопаузі прийом Аримідексу у добовій дозі 1 мг призводить до зниження рівня ест радіолу на 80%. Аримідекс не має прогестагенної та андрогенної активності. Аримідекс у добових дозах до 10 мг не діє на секрецію кортизолу та альдостерону, виміряну перед і після стандартного тесту на стимуляцію АКТГ. Отже, замісне введення кортикостероїдів робити не потрібно.
Первинна ад’ювантна терапія ранніх стадій раку молочної залози
У дослідженні ІІІ фази, що проводилося за участю 9366 жінок у пост менопаузальному періоді з операбельним раком молочної залози, яких лікували протягом 5 років, Аримідекс статистично переважав тамоксифен щодо показника виживання без хвороби. Значно більші переваги відносно показника виживання без хвороби спостерігалися на користь Аримідексу у порівнянні з тамоксифеном у естроген-позитивних осіб. Аримідекс статистично переважав тамоксифен щодо часу до настання рецидиву. Ця різниця була навіть більшою, ніж у показниках виживання без хвороби, як у групі пацієнтів, що мали намір лікуватися, так і в групі осіб з естроген-позитивною пухлиною. Аримідекс статистично переважав тамоксифен щодо показника часу настання віддаленого рецидиву. Частота виникнення контра латерального раку молочної залози була статистично нижчою для Аримідексу у порівнянні з тамоксифеном. Через 5 років анастрозол щонайменше був таким же ефективним, як тамоксифен, щодо показників загального виживання. Проте, з причин низьких показників смертності необхідне додаткове спостереження з метою точнішого визначення показників довго тривалого виживання після застосування анастрозолу у порівнянні з тамоксифеном. За пацієнтами у дослідженні АТАС, з середнім часом спостереження 68 місяців, не проводилося адекватного нагляду після 5 років лікування, що не дає можливості проводити порівняння довго тривалого пост лікувального ефекту Аримідексу у порівнянні з тамоксифеном.
Сумарна таблиця кінцевих точок у дослідженні АТАС: аналіз після завершення лікування, що тривало 5 років
| Кінцеві точки ефективності |
Кількість випадків (частота) |
|
Пацієнти, що які мали намір лікуватися |
Пацієнти з естроген-позитивною пухлиною |
|
Аримідекс
(N=3125) |
Тамоксифен
(N=3116) |
Аримідекс
(N=2618) |
Тамоксифен
(N=2598) |
| Виживання без хворобиa
|
575 (18,4) |
651 (20,9) |
424 (16,2) |
497 (19,1) |
| Коефіцієнт ризику |
0,87 |
0,83 |
| двобічний 95 % CI |
0,78 – 0,97 |
0,73 – 0,94 |
| p-величина |
0,0127 |
0,0049 |
Довготривале виживання
без хворобиb
|
500 (16,0) |
530 (17,0) |
370 (14,1) |
394 (15.2) |
| Коефіцієнт ризику |
0,94 |
0,93 |
| двобічний 95 % CI |
0,83 – 1,06 |
0,80 – 1,07 |
| p-величина |
0,2850 |
0,2838 |
| Час до настання рецидивуc
|
402 (12,9) |
498 (16,0) |
282 (10,8) |
370 (14,2) |
| Коефіцієнт ризику |
0,79 |
0,74 |
| двобічний 95 % CI |
0,70 – 0,90 |
0,64 – 0,87 |
| p-величина |
0,0005 |
0,0002 |
| Час до настання віддаленого рецидивуd
|
324 (10,4) |
375 (12,0) |
226 (8,6) |
265 (10,2) |
| Коефіцієнт ризику |
0,86 |
0,84 |
| двобічний 95% CI |
0,74 – 0,99 |
0,70 – 1,00 |
| p-величина |
0,0427 |
0,0559 |
| Первинний/ контра латеральний рак |
35 (1,1) |
59 (1,9) |
26 (1,0) |
54 (2,1) |
| Коефіцієнт різниці |
0,59 |
0,47 |
| двобічний 95 % CI |
0,39 – 0,89 |
0,30 – 0,76 |
| p-величина |
0,0131 |
0,0018 |
| Загальне виживання e
|
411 (13,2) |
420 (13,5) |
296 (11,3) |
301 (11,6) |
| Коефіцієнт ризику |
0.97 |
0.97 |
| двобічний 95 % CI |
0,85 – 1,12 |
0,83 – 1,14 |
| p-величина |
0,7142 |
0,7339 |
а – Показник виживання без захворювання включає всі випадки рецидивів та визначається як перший епізод місцево-регіонарного рецидиву, контра латерального раку іншої молочної залози, віддалений рецидив або смерть (з будь-якої причини).
b–Довготривале виживання без хвороби визначається як перший епізод віддаленого рецидиву або смерть (з будь-якої причини).
с – Час до настання рецидиву визначається як перший епізод місцево-регіонарного рецидиву, контра латерального раку іншої молочної залози, віддалений рецидив або смерть з причини раку молочної залози.
d–Час до настання віддаленого рецидиву визначається як перший епізод віддаленого рецидиву або смерть з причини раку молочної залози.
е – Кількість (%) пацієнтів, що померли.
Як і у випадку з іншими рішеннями щодо лікування, жінки, які хворіють на рак грудей разом з лікарем мають оцінити відносні переваги та ризики лікування.
При супутньому застосуванні Аримідексу та тамоксифену їх ефективність та безпечність була подібною до самого тамоксифену, незалежно від статусу рецептора до гормона. Точний механізм дії цього поки що неясний. Проте не вважається, що це зумовлено зниженням ступеня пригнічення ест радіолу – ефекту, що спричиняє Аримідекс.
Ад’ювантна терапія ранньої стадії раку молочної залози у пацієнток, які одержували ад’ювантну терапію тамоксифеном
У клінічному дослідженні ІІІ фази (ABCSG 8), в якому брали участь 2579 жінок, які страждали на естроген-позитивний рак молочної залози ранньої стадії та яким було проведено хірургічне втручання з або без радіотерапії, але яким не проводили хіміотерапію, показники виживання без захворювання у групі, що була переведена на Аримідекс після 2 років ад’ювантної терапії тамоксифеном, статистично переважали такі показники у групі, що залишилася на лікуванні тамоксифеном, при середньому періоді спостереження 24 місяці.
Час до настання будь-якого рецидиву, час до настання місцевого або віддаленого рецидиву та час до настання віддаленого рецидиву підтвердили статистичну перевагу Аримідексу, що збігається з результатами виживання без захворювання. Частота виникнення контра латерального раку молочної залози була дуже низькою в обох групах лікування з чисельною перевагою в групі Аримідексу. Загальне виживання було схожим в обох групах лікування.
Сумарна таблиця кінцевих точок та результатів дослідження ABCSG 8
| Крайні показники ефективності |
Кількість випадків (частота) |
|
Аримідекс
(N=1297) |
Тамоксифен
(N=1282) |
| Виживання без хвороби |
65 (5,0) |
93 (7,3) |
| Коефіцієнт ризику |
0,67 |
| двобічний 95 % CI |
0,49 – 0,92 |
| p-величина |
0,014 |
| Час до настання будь-якого рецидиву |
36 (2,8) |
66 (5,1) |
| Коефіцієнт ризику |
0,53 |
| двобічний 95 % CI |
0,35 – 0,79 |
| p-величина |
0,002 |
| Час до настання місцевого або віддаленого рецидиву |
29 (2,2) |
51 (4,0) |
| Коефіцієнт ризику |
0,55 |
| двобічний 95 % CI |
0,35 – 0,87 |
| p-величина |
0,011 |
| Час до настання віддаленого рецидиву |
22 (1,7) |
41 (3,2) |
| Коефіцієнт ризику |
0,52 |
| двобічний 95 % CI |
0,31 – 0,88 |
| p-величина |
0,015 |
| Новий контра латеральний рак грудей |
7 (0,5) |
15 (1,2) |
| Коефіцієнт різниці |
0,46 |
| двобічний 95 % CI |
0,19 – 1,13 |
| p-величина |
0,090 |
| Загальне виживання |
43 (3,3) |
45 (3,5) |
| Коефіцієнт ризику |
0,96 |
| двобічний 95 % CI |
0,63 – 1,46 |
| p-величина |
0,840 |
Два подальших клінічних дослідження (GABG/ARNO 95 та ITA), в одному з яких пацієнтки отримували хірургічне лікування та хіміотерапію, а також комбінований аналіз досліджень ABCSG 8 та GABG/ARNO 95, підтверджують ці результати.
Безпека Аримідексу у цих трьох дослідженнях відповідала безпеці, що була встановлена у пост менопаузальних жінок, які страждали на естроген-позитивний рак молочної залози ранньої стадії.
Фармакокінетика.
Всмоктування анастрозолу швидке, максимальна концентрація у плазмі крові досягається протягом 2 годин (натще). Анастрозол виводиться повільно. Період напів виведення з плазми становить 40 – 50 годин. Їжа трохи сповільнює швидкість всмоктування, але не його ступінь. Незначні зміни швидкості всмоктування не призводять до клінічно значущого впливу на сталу концентрацію препарату у плазмі крові при щоденному прийомі 1 таблетки Аримідексу.
Приблизно 90 – 95 % від постійної концентрації досягається після 7 днів прийому препарату. Немає відомостей про залежність фармакокінетичних параметрів анастрозолу від часу або дози.
Фармакокінетика анастрозолу не залежить від віку пост менопаузальних жінок.
Фармакокінетика анастрозолу у дітей не вивчалася.
Анастрозол зв’язується з білками плазми на 40%.
Анастрозол екстенсивно метаболізується у пост менопаузальних жінок, менше 10% дози виводиться із сечею у незміненому вигляді протягом 72 годин після введення дози препарату. Метаболізм анастрозолу здійснюється шляхом n-де алкілування, гідроксилювання і глюкуронізації. Метаболіти виводяться переважно із сечею. Триазол – основний метаболіт у плазмі крові не інгібує ароматазу.
Кліренс анастрозолу у добровольців, хворих на цироз печінки у стабільному стані, або з порушенням функції нирок, не відрізнявся від кліренсу у здорових добровольців.
Фармацевтичні характеристики.
Основні фізико-хімічні властивості: круглі двоопуклі таблетки білого кольору, вкриті оболонкою, з логотипом «А» на одному боці та маркуванням «Adx 1» – на іншому.
Термін придатності. 5 років.
Умови зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці при температурі не вище 30 °С.
Упаковка. По 14 таблеток у блістері, по 2 блістери у картонній коробці.
Категорія відпуску. За рецептом.
Виробник. АстраЗенека Фармасьютикалс ЛП, США/AstraZeneca Pharmaceuticals LP, USA.
Місцезнаходження. 587, Олд Балтиморе Піке, НьюАрк, Делаварк, США 19702/ Источник
587, Old Baltimore Pike, New Ark Delaware, USA 19702.