ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування препарату
ВІРОЛ
(VIROL)
Загальна характеристика:
міжнародна та хімічна назви: abacavir; (1S, cis)-4-[2-аміно-6-(циклопропіл аміно)-9Н-пурин-9-іл]-2-циклопентен-1-метанолу сульфат;
основні фізико-хімічні властивості: таблетки довгастої форми, з двоопуклою поверхнею, вкриті оболонкою, персикового кольору;
склад: 1 таблетка містить абакавіру у вигляді сульфату 300 мг;
допоміжні речовини: натрію крохмальгліколят, целюлоза мікрокристалічна, силікагель колоїдний безводний, магнію стеарат.
Форма випуску. Таблетки, вкриті оболонкою.
Фармакотерапевтична група. Противірусні засоби прямої дії. Нуклеозидні інгібітори зворотньої транскриптази. Код АТС J05A F06.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка. Абакавір є синтетичним аналогом карбоциклічногонуклеозиду. Внутрішньоклітинно абакавір перетворюється клітинними ферментами вактивний метаболіт - карбовіру трифосфат. Карбовіру трифосфат є аналогомдеоксигуанозин-5’-три фосфату (dGTP). Карбовіру трифосфат пригнічує активність зворотної транскриптази ВІЛ-1 шляхом конкуренції з природним субстратом dGTP ішляхом включення у вірусну ДНК. Відсутність групи 3’-ОН у включеному аналозінуклеозиду попереджає створення фосфодіефірного зв’язку 5’ з 3’, що є істотним фактором для подовження ланцюга ДНК. Завдяки цьому зростання вірусної ДНК припиняється.In vitro анти-ВІЛ-1 активність абакавіру оцінювалась проти Т-клітинного тропічного лабораторного штаму ВІЛ-1 ІІІ В у лімфобластичних клітинних лініях, моноцит/макрофагового тропічного лабораторного штаму ВІЛ-1 Bal у первинних моноцитах/макрофагах і клінічних ізолятів у мононуклеарних клітинах периферичної крові. Абакавір демонстрував синергічну активність у комбінаціях зампренавіром, невірапіном і зидовудином і адитивну активність у комбінаціях здиданозином, ламівудином, ставудином і зальцитабіном in vitro. У людини перелічені комбінації препаратів вивчені недостатньо. Досі не встановленийзв’язок між in vitro чутливістю ВІЛ до абакавіру та пригніченням реплікації ВІЛу людини. Неефективність початкової терапії абакавіром, ламівудином і зидовудиномзумовлена головним чином мутацією виключно M184V, тому ця комбінація є найкращою для другої лінії вибору. В клінічних дослідженнях продемонстровано, що лікування абакавіром у комбінації із зидовудином і ламівудиномсупроводжується вираженим і стійким зниженням концентрації вірусу та відповідним збільшенням кількості клітин CD4+ у дорослих і дітей. У пацієнтів, які раніше не отримували антиретровірусних препаратів, абакавір у комбінації зіншими антиретровірусними препаратами дозволяє проводити високоефективну початкову терапію. Абакавір перетинає гематоенцефалічний бар’єр і знижує рівеньРНК ВІЛ-1 у лікворі. Комбінована терапія препаратом з іншими антиретровіруснимизасобами може мати певне значення у попередженні неврологічних ускладнень, щопов’язані з ВІЛ-інфекцією, а також може уповільнити розвиток резистентності. Генетичний аналіз ізолятів, отриманих від
пацієнтів, які лікувались абакавіром, показав точкові мутації в гені зворотної транскриптази, що призводила до амін окислотних заміщень у позиціяхK65R, L74V, Y115F і M184V. Фенотипічний аналіз ізолятів ВІЛ-1, що включав асоційовані з абакавіром мутації, отриманих від 17 пацієнтів після 12 тижнівмоно терапії абакавіром, показав разове зниження у 3 рази чутливості доабакавіру in vitro. Рекомбінантні лабораторні штами ВІЛ-1 (НХВ 2), що містили декілька мутацій зворотної транскриптази, які зумовили резистентність доабакавіру, демонстрували перехресну резистентність до ламівудину, диданозину тазальцитабину in vitro.
Фармакокінетика. Фармакокінетичнівластивості абакавіру вивчались у а симптоматичних ВІЛ-інфікованих дорослих пацієнтів після одно- та багаторазового прийому пероральних доз. Фармакокінетичні властивості абакавіру не залежали від дози в діапазоні від 300до 1200 мг на добу. Абакавір швидко та екстенсивно всмоктується після перорального прийому. Абсолютна біодоступність становить 83%. Після орального введення 300 мг 2 раза на добу у 20 пацієнтів стала пікова концентраціяабакавіру у сироватці (Смакс) становила 3,0 ± 0,89 мкг/мл, а AUC –6,02 ± 1,73 мкг۰ г/мл. Біодоступність таблеток абакавіру оцінювалась устані натщесерце та після їжи. Достовірних відмінностей у системному впливі (ППК) відмічено не було, тому препарат можна приймати з їжею або без неї. У 3досліджуваних відношення концентрації абакавіру (ППК(0-6г)) улікворі до його концентрації в плазмі було в межах від 27 до 33%. Зв’язуванняабакавіру з білками плазми у людини становить близько 50% та не залежить від концентрації. Абакавір несуттєво метаболізується ферментами системи цитохромуР 450. Головними шляхами елімінації абакавіру є метаболізм за допомогоюалкогольдегідрогенази (зі створенням 5’-карбонової кислоти) таглюкуронілтрансфер ази (з утворенням 5’-глюкуроніду). Ці метаболіти не мають антивірусної активності. Експерименти in vitro показують, що абакавір не пригнічує активність СYР 3А 4, СYР 2D6 або СYР 2С 9 у людини в клінічно релевантних концентраціях. Елімінація абакавіру була розрахована у дослідженні балансу масипісля введення 600 мг дози 14С-абакавіру. Всього было відновлено 99% радіо активності; 1,2% екскретувались у сечу як абакавір, 30% як 5’-карбонова кислота, 36% - як 5’-глюкуронід і 15% - як не ідентифіковані другорядні метаболіти в сечі. На частину фекальної елімінації прийшлось 16% введеної дози. У дослідженнях з одноразовим введенням препарату період напів виведення становив 1,54 ± 0,63 год.
Порушення функції нирок: фармакокінетичні властивості абакавіру невивчались у пацієнтів з порушеною функцією нирок. Ниркова екскреція незміненогоабакавіру є другорядним шляхом елімінації у людини.
Геріатрія: фармакокінетичні властивості абакавіру не вивчались у пацієнтів старше 65 років.
Педіатрія: фармакокінетика абакавіру вивчалась після одно- та багаторазового введення доз абакавіру у 68 педіатричних пацієнтів. Після багаторазового прийому абакавіру в дозі 8 мг/кг 2 рази на день сталі AUC и Смаксстановили 9,8 ± 4,56 мкг۰ год/мл и 3,71 ± 1,36 мкг/мл відповідно.
Показання для застосування. Віролпоказаний для лікування ВІЛ-1 інфекції в комбінації з іншими антиретровіруснимипрепаратами.
Спосіб застосування та дози. Вірол приймають незалежно від прийому їжі. Рекомендована доза для дорослих і підлітків від 12 років становить 1 таблетку (300 мг) 2 рази на день у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами. Дотепер немає даних щодо використання препарату для лікування пацієнтів з порушеннями функції печінки. Пацієнти з порушенням функції нирок спеціального добору доз не потребують. При призначенні препарату хворим похилого віку слідбрати до уваги такі фактори, як соматичні захворювання та застосування інших лікарських препаратів.
Побічна дія.
Гіпер чутливість: у клінічних дослідженнях реакції гіпер чутливостівиникали у 5% пацієнтів, які приймали абакавір, та у деяких випадках призводили до летальних наслідків. Реакції гіпер чутливості виявлялися симптомами, які свідчили про полі органні або системні ураження. У більшості випадків ці реакціївиявлялись у вигляді пропасниці або висипу, включали також інші симптоми та звичайно розвивалися протягом перших 6 тижнів лікування (в середньому через 11днів від початку лікування).
Дерматологічні реакції спостерігались у 10% пацієнтів у вигляді висипу.
Шлунково-кишковий тракт: нудота, блювання, діарея, абдомінальний біль, підвищення показників печінкових ферментів, ерозія слизової оболонки ротової порожнини, порушення функції печінки.
Респіраторна система: задишка, біль у горлі.
ЦНС, периферична нервова система: головний біль, парестезії.
Система кровотворення: лімфопенія.
Кістково-м’язовасистема: міалгії, міоліз, артралгії, підвищення рівня креатинінфосфокінази.
Сечовидільна система: підвищення рівня креатині ну, порушення функції нирок.
У деяких пацієнтів реакції гіпер чутливості спочатку розцінювались як захворювання органів дихання, грипоподібні захворювання, гастроентерит або реакція на інші лікарські препарати. Несвоєчасна діагностика синдромугіпер чутливості призводила до подовження або відновлення лікування абакавіром, що спричинювало розвиток ще більш тяжких реакцій або смерть. Тому при появі симптомів зазначених захворювань необхідно брати до уваги можливість розвитку реакцій гіпер чутливості до абакавіру. Якщо ймовірність реакцій гіпер чутливостіне виключена, лікування абакавіром не повинно відновлюватись. Поновлення терапії абакавіром після розвитку реакцій гіпер чутливості призводить до швидкого повернення симптомів. Рецидив реакцій гіпер чутливості може перебігати більш тяжко, ніж перший епізод, та може супроводжуватись артеріальною гіпотензією, що загрожує життю, та призвести до летального кінця. У випадку розвитку реакціїгіпер чутливості абакавір треба відмінити та ніколи не призначати в подальшому. Інші побічні ефекти можуть включати нудоту, блювання, діарею, зниження апетиту, пропасницю, головний біль, сонливість, швидку втомлюваність, висипи.
Протипоказання. Підвищена чутливість до препарату. Діти до 12 років. При призначенні в період лактації необхідно попередити жінок про необхідність припинення грудного вигодовування. ВІЛ-інфіковані жінки не повинні годувати груддю, через загрозу інфікування дитини. Під час вагітності слід призначати лише тоді, коли очікувана користь більша за можливий ризик.
Передозування. Відомого антидоту абакавіру не існує. Не відомо, чи можна видалити абакавір за допомогою перитонеального діалізу абогемодіалізу. Одноразові дози до 1 200 мг та добові дози 1 800 мг абакавірувводились пацієнтам під час клінічних випробовувань - про несприятливі реакціїне повідомлялось.
Особливості застосування. Дотепер не отримано результатів контрольованих випробувань, що оцінюють вплив абакавіру на клінічне прогресу вання ВІЛ. Абакавір слід завжди використовувати в комбінації з іншими антиретровіруснимипрепаратами. Абакавір не слід призначати як єдиний препарат, якщо схемаантиретровірусного лікування змінюється з приводу втрати вірусологічної реакції.
У клінічних випробуваннях пацієнти, що раніше тривало лікувалися нуклеозиднимінгібітором зворотної транскриптази, або ті, що мали ВІЛ-1-ізоляти, які містили декілька мутацій, що визначають резистентність до НІЗТ, мали обмежену реакціюна абакавір. Потенціал щодо перехресної резистентності між абакавіром та іншимиНІЗТ слід брати до уваги при виборі нових схем терапії для пацієнтів, які вже лікувалися.
Лактат ацидоз/тяжка гепатомегалія із стеатозом. Лікування абакавіромтреба припиняти у будь-якого пацієнта, в якого розвиваються клінічні або лабораторні ознаки лактат ацидозу або значної гепатотоксичності.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами. В мікро сомах печінки людини абакавір не пригнічував ізоформи цитохрому Р 450 (2С 9, 2D6, 3А 4). На підставі цих даних можна вважати малоймовірною взаємодію між абакавіром і препаратами, щометаболізуються цим шляхом.
Антиретровірусні препарати: фармакокінетичні параметри абакавіру незмінювались при додаванні ламівудину або зидовудину або комбінації ламівудинута зидовудину. Жодних клінічно значущих змін фармакокінетики ламівудину тазидовудину не спостерігалось при одночасному застосуванны абакавіру.
Метадон: у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, що приймають підтримуюючелікування метадоном (40 мг і 90 мг на день) з 600 мг абакавіру 2 рази на день (що вдвічі перевищує рекомендовану дозу), кліренс метадону збільшується на 22%. Ця зміна не потребує коригування дози метадону в більшості випадків. Однак невеликій кількості пацієнтів може потребуватися збільшення дози метадону. Источник
Умовита термін зберігання. Зберігати в недоступному для дітей, сухому місці при температурі не вище 25°С. Термін придатності – 2 роки.