І Н С Т Р У К Ц І Я
для медичного застосування препарату
НЕВІРАПІН
(NEVIRAPINE)
Склад:
діюча речовина: невірапін;
1 таблетка містить невіра піну (в перерахуванні на 100% речовину) - 200 мг;
допоміжні речовини: лактози моногідрат, целюлоза мікрокристалічна, натрію крохмальгліколят, повідон К-30, кремнію колоїдного діоксид, магнію стеарат.
Лікарська форма. Таблетки.
Фармакотерапевтична група. Противірусні засоби для системного застосування. Ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази. Код АТС J05А G01.
Клінічні характеристики.
Показання. Лікування ВІЛ-інфекції, спричиненої вірусом І типу, у складі комбінованої антиретровірусної терапії у дорослих та дітей.
Профілактика передачі ВІЛ-інфекції, спричиненої вірусом І типу, від матері до дитини у вагітних, які не приймають антиретровірусної терапії під час пологів.
Протипоказання.
Підвищена чутливість до компонентів, які входять до складу препарату.
Повторне призначення після відміни невіра піну: через тяжку форму висипу; через висип, який супроводжувався симптомами, що свідчать про генералізацію процесу або гіпер чутливість; через клінічні прояви гепатиту, спричиненого невірапіном.
Тяжке ураження печінки (індекс за Чайлд-П’ю С), попереднє лікування з метою нормалізації рівня АСТ або АЛТ, що був більш ніж у 5 разів вище верхньої межі норми (ULN).
Повторне призначення невіра піну після його відміни через підвищення рівня АСТ або АЛТ у 5 разів, яке супроводжується відхиленням функції печінки – під час терапії препаратом (див. розділ “Особливості застосування”).
Одночасне застосування препаратів звіробою з невірапіном через ризик зниження концентрації невіра піну у плазмі крові та втрати його ефективності.
Спосіб застосування та дози. Препарат застосовують незалежно від прийому їжі.
Терапію повинен призначати лікар, який має досвід лікування ВІЛ-інфекції.
Дорослі та діти старше 16 років. Рекомендовано приймати по 1 таблетці (200 мг) двічі на день. До початку лікування потрібно пройти 14-денний початковий період в дозі 1 таблетка (200 мг) один раз в день.
Діти віком до 16 років. Пацієнтам з масою тіла >50 кг або з площею поверхні тіла >1,25 м2 рекомендовано приймати препарат в дозуванні для дорослих і дітей старше 16 років.
Пацієнтам з масою тіла <50 кг або з площею поверхні тіла <1,25 м2 рекомендовано приймати препарат у формі суспензії (див. інструкцію для медичного застосування препарату Невірапін, суспензія для перорального застосування).
Загальна добова доза для пацієнтів всіх вікових груп не повинна перевищувати 400 мг невіра піну.
Для профілактики передачі ВІЛ-інфекції, спричиненої вірусом І типу, від матері до дитини препарат призначають матерям, інфікованим вірусом імунодефіциту І типу, одноразово, якомога швидше після початку пологів, у дозі 200 мг невіра піну в комплексі з іншими антиретровірусними препаратами.
Тривалість терапії визначає лікар.
Корекція дозування при появі висипу протягом 14-денного початкового періоду. При появі висипу, залежно від ступеня його тяжкості, не можна підвищувати дозу після закінчення початкового періоду або лікування слід припинити і поновити тільки тоді, коли висип зникне (див. «Особливості застосування»). Поновлювати лікування потрібно знову з 14-денного початкового періоду в дозі 200 мг 1 раз на день.
Корекція дозування при захворюваннях нирок. Пацієнтам з термінальною стадією ниркової недостатності, що вимагає діалізу, для компенсації впливу необхідно прийняти додаткову дозу 200 мг невіра піну після кожного сеансу діалізу.
В інших випадках пацієнти з кліренсом креатині ну ≥20 мл/хв не потребують корекції дози.
Корекція дозування при ураженнях печінки. Пацієнти з незначною та помірною дисфункцією печінки не потребують корекції дози. При тяжкому ураженні печінки препарат приймати протипоказано.
Корекція дозування для хворих літнього віку. При призначенні препарату людям літнього віку слід враховувати більш високу частоту випадків зниження функції серця, печінки та нирок, наявність супутніх захворювань та застосування інших лікарських засобів.
Пацієнти, які перервали лікування препаратом більш ніж на 7 днів, повинні поновлювати терапію з 14-денного початкового періоду в рекомендованій дозі один раз на день.
Побічні реакції.
Крім висипу та порушень функції печінки, найбільш поширеними побічними реакціями, пов’язаними з терапією невірапіном, були нудота, втома, пропасниця, головний біль, блювання, діарея, біль у шлунку та міалгія.
Найбільш серйозними побічними реакціями були: синдром Стівенса-Джонсона; токсичний епідермальний некроліз; тяжка форма гепатиту; серйозна дисфункція печінки; синдром гіпер чутливості, що супроводжувався висипом з підвищенням температури тіла, артралгією, міалгією, збільшенням лімфатичних вузлів; вісцеральні ураження, такі як гепатит; еозинофілі я, гранулоцит опенія і ниркова дисфункція.
Були повідомлення про смертельні наслідки синдрому Стівенса-Джонсона, токсичного епідермального некролізу і синдрому гіпер чутливості. У пацієнтів, які приймали невірапін, спостерігалися випадки гепатиту, серйозної, загрозливої для життя гепатотоксичності та фатального миттєвого гепатиту.
Перші 18 тижнів лікування є критичним періодом, який потребує пильного спостереження.
Частота виникнення побічних реакцій класифікується за такою схемою: дуже поширені (>1/10), поширені (>1/100, <1/10), непоширені (>1/1000, <1/100), рідко поширені (>1/10000, <1/1000), дуже рідко поширені (<1/10000), невідомі (які неможливо передбачити, виходячи із наявних даних).
Лабораторні дослідження
Поширені: зміна функції печінки (проявляється зростанням рівня білірубіну, підвищенням активності печінкових ферментів – АЛТ, АСТ, гаммаглутамілтрансфер ази, лужної фосфатази).
Кров та лімфатична система
Поширені: гранулоцит опенія.
Непоширені: анемія.
Нервова система
Поширені: головний біль.
Травний тракт
Поширені: нудота, блювання, біль у верхніх відділах живота, діарея.
Шкіра та підшкірні тканини
Дуже поширені: макулопапульозний або еритематозний шкірний висип (звичайно незначний або помірний, у вигляді плямисто-папульозних еритематозних елементів, зі свербежем або без нього, на тулубі, обличчі й кінцівках).
Непоширені: свербіж; алергійні шкірні реакції у вигляді ангіо невротичного набряку, кропив’янки, у тяжких випадках – синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз.
Опорно-руховий апарат
Поширені: міалгія.
Непоширені: артралгія.
Загальні розлади
Поширені: втомлюваність, гарячка.
Імунна система
Непоширені: гіпер чутливість.
Невідомі: медикаментозний висип з еозинофілією та системними симптомами, анафілаксія.
Гепатобіліарна система
Поширені: гепатит.
Непоширені: жовтуха.
Рідко поширені: миттєвий (фулмінантний) гепатит.
Більш докладну інформацію про шкірні реакції, побічні реакції з боку гепатобіліарної системи і контроль за ними див. в розділі “Особливості застосування”.
Передозування. Симптоми передозування спостерігались при застосуванні невіра піну в дозі 800 - 6000 мг на добу протягом 15 днів і проявлялись у вигляді алергійних реакцій - шкірного висипу, ангіо невротичного набряку, вузлуватої еритеми, у вигляді інфільтрату у легенях, короткотривалого запаморочення, підвищення рівня трансаміназ і зменшення маси тіла, а також у вигляді загальних проявів порушення самопочуття - втомлюваності, головного болю, сонливості, гарячки, нудоти, блювання.
Лікування: специфічного антидоту не існує. Призначають промивання шлунка і кишечнику, застосування ентеросорбентів (активоване вугілля), симптоматичну терапію. Після припинення прийому препарату спостерігався зворотний розвиток симптомів передозування.
Застосування в період вагітності або годування груддю. Адекватних і добре контрольованих досліджень лікування ВІЛ-інфікованих вагітних жінок не проводилося. У вагітних підвищена гепато токсичність; індукція ферментів; частота мутацій стійкості до препарату близько 20% навіть при одно- чи двократному застосуванні. Тому застосування невіра піну в період вагітності можливе лише тоді, коли очікувана користь для матері буде перевищувати можливий ризик для плода.
Після перорального застосування невірапін легко проникає через плаценту та екскретується в грудне молоко людини. Оскільки невірапін і вірус проникають в грудне молоко, матерям не рекомендується годувати груддю.
ВІЛ-інфікованим матерям у будь-якому випадку не рекомендовано годувати немовлят груддю, щоб уникнути вертикальної передачі ВІЛ від матері до дитини.
Діти. Препарат у формі таблеток не призначають дітям з масою тіла менше 50 кг або з площею поверхні тіла менше 1,25 м2.
Особливості застосування. Препарат не рекомендується застосовувати у вигляді моно терапії, оскільки до невіра піну розвивається швидка і стійка резистентність.
Лікування препаратом повинно проводитись під спостереженням лікаря, який має досвід лікування пацієнтів з ВІЛ та хворих на СНІД. У ході лікування необхідний моніторинг вірусного навантаження пацієнта та кількості СD4-лімфоцитів.
Під час лікування необхідно інформувати пацієнта, що прийом препарату не запобігає передачі вірусу імунодефіциту людини статевим шляхом або через заражену кров, і не виліковує від ВІЛ-інфекції, тому у пацієнтів зберігається ризик розвитку розгорнутої картини хвороби з пригніченням імунітету та виникненням опортуністичних інфекцій і злоякісних новоутворень.
Перші 18 тижнів терапії невірапіном є критичним періодом, протягом якого необхідно забезпечити пильний контроль стану пацієнта, щоб виявити потенційно можливі тяжкі або небезпечні для життя шкірні реакції (включаючи випадки синдрому Стівенса-Джонсона і токсичного епідермального некролізу) або серйозну форму гепатиту чи печінкової недостатності. Найбільший ризик виникнення відхилень з боку печінки і шкірних реакцій існує у перші 6 тижнів терапії. Дозу слід підбирати дуже ретельно, особливо під час 14-денного початкового періоду (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Застосування препарату відміняють і не призначають повторно, якщо у пацієнта виникають реакції, які характеризуються висипом із системними симптомами, вісцеральні ураження, синдром Стівенса-Джонсона (див. розділ «Побічні реакції»).
Шкірні реакції: у пацієнтів, які отримували препарат, спостерігалися тяжкі та загрозливі для життя шкірні реакції, які можуть спричинити навіть фатальний кінець. У разі виникнення навіть поодиноких висипів слід ретельно спостерігати за станом пацієнта. Застосування препарату потрібно припинити і згодом не поновлювати, якщо у пацієнта спостерігається сильний висип або висип, який супроводжується системними симптомами (такими, як пропасниця, пухирі, ураження слизової оболонки порожнини рота, кон’юнктивіт, набряк обличчя, біль у м’язах або суглобах, загальний дискомфорт), включаючи синдром Стівенса-Джонсона або токсичний епідермальний некроліз.
Потрібно звернути увагу пацієнта, що переважним проявом токсичності є висип. Додержання режиму застосування та дози під час початкового періоду зменшує частоту появи висипу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Пацієнтам у випадку появи висипу протягом початкового періоду дозу підвищувати не можна доти, поки висип не зникне.
Супутній прийом преднізону не призводить до зменшення частоти появи висипу, пов’язаного з невірапіном, і може спричинити збільшення висипу. До факторів ризику розвитку шкірних реакцій належить недотримання встановленого режиму прийому дози 200 мг один раз на день протягом перших 14-днів. Жінки мають більший ризик появи висипу, ніж чоловіки.
Реакції з боку печінки: у пацієнтів, які отримували невірапін, спостерігалася тяжка і загрозлива для життя гепато токсичність, включаючи фатальний фулмінантний гепатит. Ризик розвитку печінкових реакцій є найбільшим протягом перших 6 тижнів терапії (критичними є 18 тижнів). Протягом усього лікування слід продовжувати здійснювати контроль з частими інтервалами. Пацієнтів слід повідомити про те, що печінкові реакції є головними проявами токсичності невіра піну. Пацієнтам з симптомами гепатиту слід відмінити препарат і негайно звернутися по медичну допомогу з обов’язковим проведенням лабораторного обстеження печінки.
Жінки, пацієнти, які мають велику кількість СD4-лімфоцитів, пацієнти з підвищеним рівнем АЛТ та АСТ та/або ко-інфіковані гепатитом В та С – належать до групи підвищеного ризику.
Контроль стану печінки. Клінічний і лабораторний контроль повинен тривати протягом усього часу лікування невірапіном. Лікарі і пацієнти повинні пильно стежити за появою будь-яких продромальних проявів або даних аналізів, що свідчать про гепатит, таких як анорексія, нудота, жовтуха, білірубінурія, ахолічний кал або збільшення болючості печінки. Пацієнтів слід застерегти, що у разі виявлення цих ознак слід звернутися за медичною допомогою.
Якщо АСТ або АЛТ становить > 2,5 х ULN (верхня межа норми) до або під час лікування, аналіз функції печінки слід проводити частіше. Невірапін протипоказано призначати пацієнтам, у яких АСТ або АЛТ до лікування становить > 5 х ULN (див. розділ «Протипоказання»).
Якщо АСТ або АЛТ збільшується до рівня > 5 х ULN протягом лікування, застосування невіра піну слід негайно припинити. Якщо АСТ або АЛТ повернулися до своїх вихідних рівнів, і у пацієнта немає жодних клінічних ознак або симптомів гепатиту або загальних симптомів і якщо результати аналізів не свідчать про будь-які порушення функцій органів, можна поновити прийом невіра піну, ґрунтуючись на клінічних потребах. Прийом невіра піну слід поновити з підвищеною увагою з боку клінічних і лабораторних спостережень, починаючи терапію з 14-денного початкового періоду, після чого перейти на рекомендовану дозу 200 мг двічі на день. У разі повторного виникнення відхилень у функції печінки застосування невіра піну слід припинити зовсім.
Опортуністичні інфекції: у пацієнтів, не зважаючи на застосування антиретровірусних препаратів, можуть розвинутись опортуністичні інфекції та інші ускладнення ВІЛ-інфекції. Тому такі пацієнти повинні постійно перебувати під клінічним наглядом досвідчених лікарів.
Перерозподіл жирових відкладень: перерозподіл/акумуляція жирових відкладень на тілі, включаючи ожиріння центрального ґенезу, дорсоцерві кальне жирове відкладення, зменшення жирових відкладень на кінцівках та обличчі і збільшення молочних залоз, підвищений рівень ліпідів у сироватці крові та глюкози крові спостерігаються як у вигляді окремих симптомів, так і разом у деяких пацієнтів, які отримують комбіновану антиретровірусну терапію. При клінічному обстеженні слід звертати увагу на фізичні ознаки перерозподілу жирових відкладень, визначати рівень ліпідів сироватки та глюкози крові. Лікування порушення у розподілі ліпідів слід проводити згідно з відповідними клінічними рекомендаціями.
Oстеонекроз: хоча етіологія, як вважають, є багатофакторною (включаючи лікування кортикостероїдами, вживання алкоголю, важку імунодепресію, високий індекс маси тіла), про випадки розвитку остеонекрозу повідомляли, особливо у зв’язку з пацієнтами, які мали розгорнуту картину ВІЛ-інфекції та/або довготривале лікування антиретровірусними препаратами. Пацієнти можуть скаржитись на біль, погіршення рухливості суглобів, в цих випадках треба дослідити стан суглобів та розпочати лікування (за необхідності).
Синдром імунного відновлення: у ВІЛ-інфікованих хворих з тяжким імунодефіцитом на початку лікування антиретровірусними препаратами може виникнути запальна реакція на а симптоматичну або резидуальну опортуністичну інфекцію та спричинити тяжкий клінічний стан або загострення симптомів. Звичайно такі реакції виникають протягом перших тижнів або місяців лікування антиретровірусними препаратами. Відповідними прикладами цього є ретиніт, спричинений цитомегаловірусом, генералізовані або фокальні інфекції, спричинені мікобактеріями або Pneumocystis jiroveci (P. Carinii) pneumonia. Будь-які запальні явища потрібно без затримки дослідити та за необхідності розпочати їх лікування.
Препарат з обережністю призначають пацієнтам із порушеннями функції нирок.
Прийом разом з рифампіцином не рекомендований (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Даний препарат містить 340 мг моногідрату лактози в кожній таблетці. При прийомі в рекомендованій дозі 2 таблетки на день, добова доза лактози становитиме 680 мг. Пацієнтам із спадково зумовленою аномалією обміну речовин – галактоземією, препарат не призначають.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні авто транспортом або роботі з іншими механізмами. Дослідження не проводилися.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Невірапін може зменшувати концентрацію в плазмі препаратів, які активно метаболізуються в організмі людини за допомогою ферментів цитохрому Р 450.
Застосування препарату в комбінації з аналогами нуклеозидів (зидовудин, диданозин, залцитабін) не потребує змін у режимі дозування; не встановлено також клінічно значущої взаємодії невіра піну з інгібіторами протеаз (саквінавір, ритонавір, індинавір).
Невірапін зменшує показник площі під кривою «концентрація – час» (AUC) ефавірензу на 22%, тому при одночасному застосуванні з невірапіном доцільно підвищити дозу ефавірензу до 800 мг на добу.
Невірапін при прийомі з лопінавіром/ритонавіром 400/100 мг (3 капсули) двічі на добу призводить до зниження середнього показника AUC на 27%, зниження максимальної концентрації в крові (Cmах) і мінімальної концентрації в крові (Cmin), відповідно, на 22% і 55%. Рекомендується підвищувати дозу лопінавіру/ритона віру до 533/133 мг двічі на добу (4 капсули) з їжею. При комбінованому застосуванні з невірапіном, якщо у пацієнта клінічно допустимо знижена чутливість до лопінавіру/ритона віру, можна збільшити дозу лопінавіру/ритона віру до 13/3,25 мг/кг для дітей вагою від 7 до 15 кг; 11/2,75 мг/кг для дітей вагою від 15 до 45 кг; і до максимального рівня 533/133 мг для дітей вагою більше 45 кг двічі на добу (вік від 6 місяців до 12 років).
Препарати звіробою зменшують концентрацію невіра піну й інших ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази в крові (навіть до рівня нижче терапевтичного), тому їх одночасне застосування не рекомендується (можливі втрата ефективності і розвиток стійкості вірусів).
Кетоконазол і невірапін не слід призначати одночасно. Вплив невіра піну на ітраконазол не відомий.
Через ризик посиленої дії невіра піну при одночасному застосуванні з флуконазолом, слід проявляти обережність і налагодити пильний контроль за станом пацієнтів. Клінічно значущого ефекту невіра піну на флуконазол не спостерігалося.
При супутньому призначенні антикоагулянтів разом з невірапіном концентрація варфарину в плазмі може змінитися, при цьому існує ймовірність збільшення/скорочення часу згортання крові. Ефект взаємодії може змінюватися протягом перших тижнів супутнього призначення цих препаратів або припинення прийому невіра піну. При супутньому призначенні варфарину і невіра піну слід стежити за протромбіновим числом.
Індуктори ізоферментів CYP3A або СYР 2В цитохрому Р 450, такі як рифампіцин, одночасно призначати не слід, для лікування мікобактеріальних інфекцій бажано замінити рифампіцин рифабутином.
Рифабутин: призначення невіра піну 200 мг двічі на добу з рифабутином 300 мг чотири рази на добу (або 150 мг чотири рази на добу, якщо разом призначено зидовудин або інгібітори протеази), призводить до недостовірних змін концентрації рифабутину (середнє зниження AUC на 12% і мінімальної концентрації в плазмі при стабільному стані (Cminss) на 3%), а також до достовірного зменшення (20%) середнього піку концентрації в плазмі при стабільному стані (Cmaxss). Не спостерігалося жодних достовірних змін у концентрації активного метаболіту 25-О-дезацетил-рифабутину. Проте у деяких пацієнтів спостерігаються значні збільшення в експозиції рифабутину, що може збільшити ризик токсичності.
Невірапін може зменшувати концентрацію метадону в плазмі за рахунок посилення його метаболізму в печінці, що призводить до розвитку наркотичного синдрому відміни (потрібен контроль лікування і, при необхідності, корекція дозування).
Препарат змінює фармакокінетичні параметри пероральних контрацептивів – зменшує концентрацію в крові і прискорює виведення, тому існує ризик зменшення їх ефективності (при необхідності контрацепції рекомендується перехід на інші, наприклад, бар’єрні методи, а при застосуванні пероральних контрацептивів за іншими показаннями слід постійно контролю вати їх терапевтичну ефективність).
Інгібітори ізоферментів CYP3A або СYР 2В цитохрому Р 450, наприклад, кларитроміцин, хоча і збільшують показник AUC і Сmах невіра піну, при їх одночасному застосуванні немає необхідності змінювати режим дозування.
При одночасному застосуванні невіра піну із циметидином збільшується мінімальна стійка концентрація невіра піну в плазмі.
Еритроміцин інгібує утворення гідроксильованих метаболітів невіра піну.
Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка. Противірусний засіб, ненуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази вірусу імунодефіциту людини І типу (ВІЛ-1). Невірапін безпосередньо зв’язується зі зворотною транскриптазою і блокує РНК- і ДНК-залежну активність ДНК-полімер ази, що призводить до руйнування каталітичного центру вірусного ензиму. Дія невіра піну не пов’язана із конкурентним впливом щодо нуклеозидів і три фосфатів нуклеозидів. Препарат не впливає на зворотну транскриптазу вірусу імунодефіциту людини II типу (ВІЛ-2), а також неактивний відносно ДНК полімер ази людини α, β, γ та δ.
Присутність мутації К 103N знижує чутливість до ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази в 20-30 разів, а при присутності мутації Y181С швидко розвивається стійкість до невіра піну. Застосування невіра піну при наявності цих мутацій вірусу не рекомендоване.
Фармакокінетика. Всмоктування. Невірапін швидко абсорбується з шлунково-кишкового тракту, біодоступність становить > 90%. Максимальна концентрація в сироватці крові досягається приблизно через 4 години після внутрішнього прийому препарату в однократній дозі 200 мг. Зв’язування з білками плазми крові становить приблизно 60%.
Розподіл. Швидко розподіляється по тканинах організму, проникає крізь гематоенцефалічний та плацентарний бар’єри, у грудне молоко, кров плода. Концентрація діючої речовини в спинномозковій рідині становить 45 ± 5% від її концентрації в плазмі. Піддається біо трансформації в печінці за допомогою ферментів цитохрому Р 450 із утворенням декількох гідроксильованих метаболітів.
Виведення. Близько 81,3 ± 11,1% препарату виводиться з сечею, близько 10,1 ± 1,5% - із калом. Менш ніж 5% незміненого невіра піну визначається в сечі, інша кількість виводиться у вигляді глюкуронідних кон’югатів гідроксильованих метаболітів.
Період напів виведення після однократного прийому 200 мг невіра піну становить 45 годин, при курсовому застосуванні зменшується до 25-30 годин. Не кумулює в організмі.
Фармацевтичні характеристики.
Основні фізико-хімічні властивості: таблетки білого або майже білого кольору, двоопуклі, овальної форми; на одному боці таблетки - риска, на другому боці таблетки - риска, відбиток " С" по один бік від риски і відбиток „35" по інший бік від риски.
Термін придатності. 2 роки.
Умови зберігання. Зберігати в сухому, захищеному від світла, недоступному для дітей місці при температурі не вище 30°С, в оригінальній упаковці.
Упаковка. По 60 таблеток у пластиковому контейнері з кришечкою та з контролем першого розкриття, по 1 пластиковому контейнеру в картонній пачці.
Категорія відпуску. За рецептом.
Виробник. «Ауробіндо Фарма Лімітед».
Місцезнаходження. Плот № 2, Маітрівіхар, Амірпет, Гідерабад - 500 038, Індія. Источник
Дата останнього перегляду.