ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування препарату
СИМДАКС
(SIMDAX®)
Загальна характеристика:
міжнародна назва: левосимендан;
основні фізико-хімічні властивості: розчин прозорий, жовтого або оранжево-жовтого кольору;
склад: 1 мл містить 2,5 мг левосимендану;
допоміжні речовини: повідон, кислота лимонна безводна, спирт етиловий безводний.
Форма випуску. Концентрат для приготування розчину для інфузій.
Фармакотерапевтична група. Не глікозидні кардіотонічні засоби.
Код АТС С 01СХ 08.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка. Левосимендан посилює чутливість скорочувальних білків до кальцію, зв’язуючись з кардіотропоніном С кальцієво-залежним способом. Левосимендан збільшує силу скорочень, але не порушує вентрикулярноїрелаксації. Крім того, левосимендан відкриває АТФ-чутливі калієві канали угладких м’язах судин, таким чином стимулюючи вазодилатацію системних артерій, коронарних артерій та системних вен. Левосимендан є селективним ІІІ-інгібіторомфосфодієстерази in vitro. У пацієнтів з серцевою недостатністю позитивніінотропні та судино-розширювальні ефекти левосимендану призводять до збільшення скорочувальної сили міокарда та зменшення перед навантаження та пост навантаженнябез побічного впливу на діастолічну функцію. Левосимендан активує “ішемічний”міокард у пацієнтів після коронарної ангіопластики або тромболізу.
Левосимендан призводить до залежних від дози збільшень хвилинного об’єму серця та ударного об’єму серця, залежних від дози знижень тиску вкінцевих легеневих капілярах, середнього артеріального тиску та загального периферичного опору судин.
При рекомендованому діапазоні доз левосимендан має один терапевтично активний метаболіт, який викликає геодинамічні ефекти, подібні до тих, що йлевосимендан. Однак ці ефекти тривають від 7 до 9 днів після закінчення 24-годинної інфузії левосимендану.
Інфузія препарату збільшує коронарний кровотік у пацієнтів, які одужують після коронарних хірургічних операцій, та поліпшує перфузію міокарда у пацієнтів з серцевою недостатністю. Ці переваги досягаються без значного підвищення споживання кисню міокардом. Лікування левосименданом значно знижує рівні циркулюючого ендотеліну-1 у пацієнтів з застійною серцевою недостатністю. Це не сприяє підвищенню рівнів катехоламіну в плазмі при рекомендованих швидкостях інфузії.
Фармакокінетика.
Фармакокінетика левосимендану є лінійною у діапазоні терапевтичних доз
0,05–0,2 мкг/кг/хв.
Розподіл
Об’єм розподілу левосимендану (Vss) дорівнює приблизно 0,2л/кг. Левосимендан на 97 –98% зв’язується з білками плазми, головним чином з альбуміном. Зв’язування активного метаболіту (OR-1896) з білком становить 40%.
Метаболізм
Левосимендан повністю метаболізується, лише незначні кількості незміненого парентального препарату виводяться з сечею та фекаліями. Левосимендан метаболізується переважно шляхом кон’югації до циклічних абоN-ацетилуваних цистеїнілгліцинових та цистеїнових кон’югатів. Приблизно 5% дозиметаболізується у кишечнику шляхом відновлення до аміно фенілпіридазинону (OR01855), який після реабсорбції метаболізується N-ацетилтрансфер азою до активного метаболіту OR-1896. Концентрації метаболіту OR-1896 дещо вищі в осібз високим рівнем ацетилування порівняно з таким, рівні ацетилування яких нижчі. Але це не має значення для клінічного гемодинамічного ефекту при рекомендованих дозах.
Виведення
Кліренс становить приблизно 3,0 мл/хв./кг, а період напів виведення –приблизно одну годину. 54% дози виводиться з сечею та 44% - з фекаліями. Більшеніж 95% дози виводиться протягом одного тижня. Незначні кількості у вигляді незміненого левосимендану (< 0,05% дози) виводяться з сечею. Циркулюючі метаболіти OR-1855 та OR-1896 повільно утворюються та повільно виводяться. Пікові концентрації метаболітів у плазмі досягаються через 2 дні після припинення інфузії левосимендану. Період напів виведення метаболітів становить 75 – 80 годин. Не було досконало досліджено виведення активного метаболітуOR-1896. Потенційні взаємодії передбачити не можна.
Особливі групи пацієнтів
Діти. Обмежені дані свідчать, що у дітей (віком від 3 місяців до 6років) фармакокінетика левосимендану після разової дози подібна до фармакокінетики у дорослих. У дітей не досліджена фармакокінетика активного метаболіту.
Пацієнти з нирковою недостатністю
Фармакокінетика левосимендану подібна у здорових суб’єктів та усуб’єктів з нирковою недостатністю легкого та помірного ступеня тяжкості. Невизначено впливу гемодіалізу на фармакокінетику левосимендану. Дані про фармакокінетику активного метаболіту при нирковій недостатності обмежені.
Пацієнти з печінковою недостатністю
Виведення левосимендану дещо зменшується у пацієнтів з печінковою недостатністю легкого ступеня через цироз печінки. Фармакокінетикалевосимендану при печінковій недостатності середнього та важкого ступенів тяжкості не вивчалася. Фармакокінетика активного метаболіту при печінковій недостатності не досліджувалася.
Популяційний аналіз не виявив впливу віку, етнічного походження абостаті на фармакокінетику левосимендану. Однак цей же аналіз дозволив виявити, що об’єм розподілу та загальний кліренс залежать від маси тіла хворого.
Показання для застосування.
Нетривале лікування гострої, декомпенсованої хронічної серцевої недостатності тяжкого ступеня.
Симдакс повинен застосовуватися лише як додаткова терапія у тих ситуаціях, коли традиційна терапія, наприклад, застосування діуретиків, інгібіторів АПФ та дигіталісу, є недостатньою, і тоді, коли необхіднакардіотонічна підтримка.
Спосіб застосування тадози.
Симдакс призначений лише для застосування у спеціалізованих медичних закладах. Його можна застосовувати у лікарнях з необхідним обладнанням для контролю та оцінки стану пацієнта, де можливе використання кардіотонічнихзасобів.
Спосіб застосування
Перед введенням Симдакс необхідно розвести.
Симдакс 2,5 мг/мл, концентрат для приготування розчину для інфузій, призначений лише для разового використання.
Як і з усіма парентеральними лікарськими препаратами, перед введенням слід візуально перевірити розведений розчин на предмет наявності часток та знебарвлення.
Для того, щоб приготувати розчин 0,025 мг/мл, необхідно змішати 5 мл 2,5 мг/мл концентрату для приготування розчину для інфузій Симдакс з 500 мл 5% розчину глюкози.
Для того, щоб приготувати розчин 0,05 мг/мл, необхідно змішати 10 мл 2,5 мг/мл концентрату для розчину для інфузій Симдакс з 500 мл 5% розчину глюкози.
Розчин вводять внутрішньо венно через центральні або периферичні вени.
Доза
Доза та тривалість лікування повинні визначатися індивідуально згідно з клінічним станом пацієнта та реакцією у відповідь на введення.
Необхідно розпочати лікування з “ударної” дози 12 – 24 мкг/кг, яка вводиться не менш ніж 10 хвилин. Далі безперервно вводять 0,1 мкг/кг/хв. Ударна доза 24 мкг/кг призведе до більш сильної гемодинамічної відповіді, але можебути пов’язана з нетривалим збільшенням частоти побічних реакцій. Через 30 – 60хвилин необхідно оцінити реакцію пацієнта у відповідь. Якщо реакція у відповідь вважається надмірною (гіпотензія, тахікардія), швидкість, з якою вводиться розчин, можна зменшити до 0,05 мкг/кг/хв. або припинити введення. Якщо початкова доза добре переноситься, і необхідно посилити гемодинамічний ефект, швидкість введення можна збільшити до 0,2 мкг/кг/хв.
Рекомендована тривалість введення для пацієнтів з гостроюдекомпенсованою серцевою недостатністю важкого ступеня становить 24 години. Після припинення введення Симдаксу не спостерігалося жодних ознак розвитку звикання або феномену зворотного ефекту. Гемодинамічні ефекти зберігаються щонайменше 24 години і можуть спостерігатися до 9 днів після припинення 24-годинної інфузії.
Досвіду повторного введення Симдаксу немає. Досвід супутнього використання з іншими інотропними засобами (за винятком дигоксину) обмежений.
Побічна дія.
Найчастішими побічними реакціями у клінічних випробуваннях були головний біль та гіпотензія. Можливий розвиток екстрасистолії, фібриляції передсердь, тахікардії, шлуночкової тахікардії, прискореного серцебиття, ішемії міокарда. З усіх повідомлених реакцій 83% мали місце під час терапії Симдакс, і 17% - після закінчення терапії. Більшість побічних реакцій спостерігалися протягом трьох днів після введення.
Побічні явища та їх частота наведені у таблиці.
| Часті
(>1/100, <1/10)
| Порушення з боку крові: зниження гемоглобіну.
Метаболічні та дієтологічні розлади: гіпокаліємія.
Розлади центральної та перифеичноїї нервової системи: запаморочення.
Серцево-судинні розлади: гіпотензія.
Міо-, ендо-, перикарді альні та клапанні розлади: ішемія міокарда.
Розлади частоти та ритму пульсу: екстрасистоли, фібриляція передсердь, тахікардія, шлуночкова тахікардія.
Розлади шлунково-кишкової системи: нудота, блювання.
Організм в цілому: головний біль.
|
| Нечасті
(>1/1000,<1/100)
| Розлади частоти пульсу та ритму: прискорене серцебиття.
|
Протипоказання.
- Підвищена чутливість до левосимендану або будь-якої з допоміжних речовин.
- Значні механічні перешкоди, які впливають на наповнення шлуночків серця та/або відтік.
- Ниркова недостатність важкого ступеня тяжкості (кліренс креатині ну< 30 мл/хв.).
- Печінкова недостатність важкого ступеня тяжкості.
- Артеріальна гіпотензія та тахікардія.
- Тріпотіння-мерехтіння в анамнезі (Torsades de Pointes).
- Вік до 18 років.
- Вагітність та лактація.
Передозування.
Передозування Симдаксу може викликати гіпотензію та тахікардію. У клінічних дослідженнях Симдаксу гіпотензія лікувалася вазоконстрикторнимизасобами (наприклад, допаміном для пацієнтів з застійною серцевою недостатністю та адреналіном для пацієнтів після хірургічної операції на серці). Надмірне зниження серцевого тиску може обмежити відповідь на Симдакс і може лікуватисяпарентеральним введенням рідин. Високі дози (0,4 мкг/кг/хв.) та інфузіїпротягом більше 24 годин збільшують частоту пульсу, інколи вони пов’язані з подовженням QT інтервалу.
У випадку передозування Симдаксу необхідно проводити тривалий контрольЕКГ, визначення електролітів сироватки та інвазивний гемодинамічний моніторинг. Передозування Симдаксу може призвести до підвищення концентрацій активного метаболіту в плазмі, що в результаті може мати більш виражений та триваліший вплив на частоту пульсу, що, відповідно, потребує подовження періоду спостереження.
Особливості застосування.
Гемодинамічно сприятливі ефекти на хвилинний об’єм серця та тиск укінцевих легеневих капілярах тривають щонайменше 24 години після припинення (24-годинної) інфузії. Точна тривалість всіх гемодинамічних ефектів невизначена. Але вплив на артеріальний тиск загалом триває від 3 до 4 днів, а насерцевий ритм – від 7 до 9 днів. Частково це наслідок присутності активного метаболіту, максимальні концентрації якого в плазмі досягаються через 48 годин після припинення інфузії. Неможливо передбачити взаємодію з активним метаболітом, що може призвести до більш вираженого та тривалішого впливу насерцевий ритм. Рекомендується неінвазивний контроль щонайменше протягом 3 днівпісля припинення інфузії або до клінічної стабілізації пацієнта. Для пацієнтів з нирковою або печінковою недостатністю легкого та помірного ступенів тяжкості рекомендується контроль щонайменше протягом 5 днів.
Необхідно з обережністю призначати Симдакс пацієнтам з нирковою або печінковою недостатністю легкого та помірного ступенів тяжкості. У пацієнтів з порушеннями функції печінки виведення активного метаболіту не досліджувалося. Дані щодо виведення активного метаболіту у пацієнтів з порушеннями функції нирок обмежені. Порушення функції печінки або нирок можуть призвести до підвищення концентрацій метаболіту, результатом чого може стати більш виражений та триваліший вплив на серцевий ритм.
Інфузія Симдаксу може призвести до зниження концентрацій калію у сироватці крові. Таким чином, необхідно коригувати низькі концентрації калію в сироватці перед введенням Симдакс та контролю вати калій сироватки під час лікування. Як і у випадку застосування інших лікарських препаратів для лікування серцевої недостатності, інфузії Симдаксу можуть супроводжуватисьзниженням гемоглобіну та гематокриту, тому необхідно бути обережними з пацієнтами, хворими на ішемічну хворобу серця та супутню анемію.
Симдакс необхідно застосовувати з обережністю у пацієнтів згіпотензієй, тахікардією або фібриляцією передсердь з швидкою відповіддю шлуночків. Гіповолемія важкого ступеня повинна бути усунена до початку інфузіїлевосимендану. Якщо спостерігаються надмірні зміни показників артеріального тиску або серцевого ритму, необхідно зменшити швидкість інфузії або припинити її.
Досвід введення інших інотропних засобів (за винятком дигоксину) одночасно з левосименданом або після інфузії левосимендану обмежений. Таким чином, таке одночасне застосування не рекомендується, а для кожного окремого пацієнта необхідно оцінити перевагу та ризик.
Пацієнтам з важким порушенням серцевої функції Симдакс необхідно вводити під постійним контролем хвилинного об’єму серця та тиску наповнення.
Пацієнти з тривалою шлуночковою тахікардією, нетривалою тахікардією, щоне пов’язана з ре перфузією, або небезпечною для життя аритмією до початку введення Симдаксу повинні лікуватися від аритмії і їх стан має бути стабільним.
Симдакс необхідно вводити з обережністю і під пильним моніторингом ЕКГпацієнтам з коронарною ішемією, подовженим QT інтервалом, незалежно від етіології, або у тому випадку, коли препарат вводиться одночасно з лікарськими засобами, які подовжують QT інтервал.
Немає даних про використання Симдакс при наступних порушеннях: рестриктивна кардіоміопатія, гіпертрофічна кардіоміопатія, недостатністьмі трального клапана тяжкого ступеня, аневризма, тампонада серця, інфаркт правого шлуночка та аритмії, що потенційно загрожують життю протягом останніх трьох місяців.
Немає досвіду використання Симдакс у дітей та підлітків, які не досягли 18 років.
Наявний лише обмежений досвід використання Симдакс у наступних випадках: гостра серцева недостатність, обумовлена некардіальними причинами, серйозне погіршення серцевої функції після хірургічної операції та тяжка серцева недостатність у пацієнтів, які очікують пересадки серця. Тому необхідні спеціальні заходи безпеки.
Вплив на здатність керувати транспортними засобами та механізмами. Враховуючи стан пацієнта, не очікується, що пацієнт буде спроможним керувати транспортними засобами або механізмами.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами.
Повної оцінки виведення активного метаболіту не проводилося. Тому неможна передбачити взаємодії цього метаболіту з іншими препаратами.
Не спостерігалося жодних фармакокінетичних взаємодій при дослідженні популяції пацієнтів, які приймали дигоксин та Симдакс.
Симдакс можна без зниження ефективності вводити пацієнтам, які приймають бета-блокатори.
Супутній прийом ізосорбіду моно нітрату та левосимендану здоровими волонтерами призводив до значного потенціювання ортостатичної гіпотензії.
Після одночасного прийому інших нітратів та левосимендану у пацієнтів не було помічено потенціювання зниження артеріального тиску.
Умови та термін зберігання.
Зберігати при температурі від 2 до 8°С (у холодильнику). Не заморожувати. Зберігати у недоступних для дітей місцях.
Під час зберігання концентрат може набути жовтогарячого кольору, але це не означає втрати ефективності, і препарат можна використовувати до вказаної дати терміну придатності, якщо були дотримані умови зберігання.
Термін придатності – 2 роки.
Зберігання після розведення
Протягом 24 годин при температурі 25°С препарат хімічно та фізично стабільний. Источник
З точки зору мікробіології, препарат необхідно негайно використати. Якщо його не використали одразу, розчин слід зберігати при температурі від 2 до 8°С не довше ніж 24 години. Розведення слід проводити в асептичних умовах. Відповідальність за умови та час зберігання розведеного препарату несе медичний персонал.