І Н С Т Р У К Ц І Я
для медичного застосування препарату
ТЕЛЗІР™
(TELZIR™)
Загальна характеристика:
міжнародна та хімічна назви: fosamprenavir; (3S)-тетрагідрофуран-3-іл (1S,2R)-3-[[(4-аміно феніл) сульфаніл](ізобутил) аміно]-1-бензил-2-(фосфоноокси) пропілкарбамат монокальций;
основні фізико-хімічні властивості: таблетки, вкриті оболонкою, рожевого кольору, у формі капсули, двоопуклі, на одному боці таблетки відбиток “GX LL7”;
склад: 1 таблетка містить фосампренавіру 700 мг (у формі фосампренавіру кальцію);
допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, повідон К 30, магнію стеарат, кремнію діоксид колоїдний, гіпромелоза, титану діоксид, триацетин, заліза оксид червоний.
Форма випуску. Таблетки, вкриті оболонкою.
Фармакотерапевтична група. Противірусні препарати для системного застосування. Інгібітори протеаз. Код АТС J05A Е 0Х.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка. Фосампренавір є про лікарською речовиною ампренавіру. Це моно кальцієва сіль ефіру фосфату ампренавіру, який гідролізу ється до неорганічного фосфату та активного метаболіту ампренавіру, як тільки він абсорбується через епітелій кишечнику. Ампренавір – це небілковий конкурентний інгібітор протеази ВІЛ. Він блокує здатність протеази вірусу приєднувати прекурсор полі протеїнів, необхідний для реплікації вірусу. Доведено, що фосампренавір має невелику антивірусну активність або не має її зовсім, або він не може пригнічувати ферменти в умовах in vitro.
Ампренавір – це сильний і селективний інгібітор реплікації ВІЛ-1 і ВІЛ-2 в умовах in vitro. В дослідженнях in vitro був показаний синергізм ампренавіру у комбінації з аналогами нуклеозидів, у тому числі з диданозином, зидовудином, абакавіром і інгібітором протеаз, саквінавіром. У комбінації з індинавіром, ритонавіром і нелфінавіром препарат має адитивну дію.
При сумісному застосуванні фосампренавіру з ритонавіром (у дозах фосапренавір/ритонавір 700/100 мг двічі на добу або 1 400/200 мг 1 раз на добу) площа під кривою „концентрація/час” (AUC) ампренавіру в плазмі збільшується приблизно у 2 рази та плазмова концентрація збільшується у 4-6 разів порівняно з величинами, отриманими при прийомі одного фосампренавіру (у дозі 1 400 мг 2 рази на добу). Обидві комбінації фосампренавіру/ритона віру (у дозах фосапренавір/ритонавір 700/100 мг двічі на добу та 1 400/200 мг 1 раз на добу) підтримують концентрації ампренавіру у плазмі вище середнього значення ІС50 проти ВІЛ для великої кількості хворих, від вперше отримуючих лікування інгібіторами протеази (середня ІС50 зв‘язування білком = 0,146 мкг/мл) до вже отримувавших лікування інгібіторами протеази (середня ІС50 зв‘язування білком = 0,90 мкг/мл).
Фосампренавір не рекомендується як моно терапія через швидку появу резистентних вірусів.
Фармакокінетика.
Після перорального прийому фосампренавір швидко та майже повністю гідролізу ється до ампренавіру та неорганічного фосфату, після чого він потрапляє у системний кровообіг. Вважається, що перетворення фосампренавіру в ампренавір головним чином відбувається в епітелії кишечнику.
Ритонавір гальмує метаболізм ампренавіру шляхом інгібіції CYP3A4, що приводить до збільшення концентрації ампренавіру у плазмі.
Абсорбція
Після багаторазового перорального прийому фосапренавіру у дозі 1 400 мг 2 рази на добу ампренавір швидко всмоктувався і сягав максимальної концентрації у плазмі при стаціонарному стані ампренавіру (Сmax) 4,82 мкг/мл. Така концентрація визначається приблизно через 1,3 години після прийому (Tmax).
Після прийому натще фосампренавіру у таблетках та у формі пероральної суспензії показники площа під кривою „концентрація/час” AUC були однаковими. Після прийому пероральної суспензії рівень Cmax був на 14% вищим, ніж при прийомі таблеток.
Абсолютна біодоступність фосампренавіру у людини не встановлена.
Прийом фосампренавіру у формі таблеток разом з жирною їжею не впливав на фармакокінетику ампренавіру порівняно з прийомом таблеток натщесерце.
Розподіл
Видимий об‘єм розподілення ампренавіру після прийому фосапренавіру становить приблизно 430 літрів (6 л/кг для людини з масою тіла 70 кг), що припускає великий об‘єм розподілення з вільним проникненням ампренавіру у тканини із системного кровообігу.
Приблизно 90% ампренавіру зв‘язується з білками плазми: альфа1-глікопротеїном і альбуміном, з більшим афінітетом до глікопротеїну.
Метаболізм
Після перорального прийому фосампренавір швидко та майже повністю гідролізу ється до ампренавіру та неорганічного фосфату, оскільки він всмоктується через епітелій кишечнику. Метаболізується головним чином у печінці, менше 1% препарату виділяється із сечею у незміненому вигляді. Головний шлях метаболізму здійснюється через фермент CYP3A4 системи цитохрому Р450. Тому препарати-індуктори, інгібітори або субстрати CYP 3A4 у комбінації з ампренавіром слід призначати з обережністю.
Виведення
Період напів виведення ампренавіру становить 7,7 години. Головний шлях елімінації ампренавіру через печінковий метаболізм із виведенням менше 1% препарату у незміненому вигляді із сечею. Метаболіти становлять приблизно 14% прийнятої дози ампренавіру у сечі і приблизно 75% - у фекаліях.
Діти
Фармакокінетика фосампренавіру у дітей не досліджувалась.
Хворі літнього віку
У хворих старше 65 років фармакокінетика фосампренавіру не вивчалась. При лікуванні хворих літнього віку слід брати до уваги потенційну можливість появи у них печінкової, ниркової, серцево-судинної недостатності, супутніх захворювань або прийому інших препаратів.
Ниркова недостатність
Спеціальних досліджень у хворих з нирковою недостатністю не проводилось. Менше 1% терапевтичної дози препарату виводиться у незміненому вигляді із сечею. Вплив ниркової недостатності на виведення ампренавіру повинний бути мінімальним, тому змінювати дозу фосампренавіру не треба.
Печінкова недостатність
Дані про застосування фосампренавіру для лікування пацієнтів з печінкою недостатністю обмежені. За даними фармакокінетичних досліджень на пацієнтах, не інфікованих ВІЛ, площа під кривою „концентрація/час” для ампренавіру (AUC∞) збільшується приблизно у 2,5 та 4,5 рази у пацієнтів з помірним і тяжким ступенем цирозу печінки відповідно порівняно з такою у здорових пацієнтів. Кліренс ампренавіру також суттєво зменшується у хворих на цироз порівняно з такими у здорових пацієнтів.
Для хворих з печінковою недостатністю може знадобитися зміна дозування.
Канцирогенність, мутагенність
У ході довготривалих досліджень із вивчення канцирогенності фосампренавір застосовувався перорально протягом 104 тижнів у дозах 250 мг, 400 мг або 600 мг/кг/добу для мишей та у дозах 300, 825 або 2250 мг/кг/добу для щурів. Вплив цих доз складав від 0,2 до 0,3 (миші) та від 0,3 до 0,7 (щури) від впливу на людину дози фосампренавіру 1400 мг 1 раз на день + ритонавір 200 мг 1 раз на день. Вплив цих доз складав від 0,1 до 0,3 (миші) та від 0,3 до 0,6 (щури) від впливу на людину дози фосампренавіру 700 мг + ритонавір 100 мг 2 раз на день. Спостерігалось збільшення випадків розвитку гепатоцелюлярних аденом та гепатоцелюлярних карцином при застосуванні всіх доз у мишей-самців та гепатоцелюлярних аденом та фолікулярних аденом щитовидної залози при застосуванні всіх доз у мишей-самців та при застосуванні доз 835 та 2250 мг/кг/добу у мишей-самок. Значимість досліджень щодо виникнення гепатоцелюлярних утворень у гризунів для людини не відома, однак за результатами клінічних досліджень та після ліцензійного застосування препарату немає підтвердження, що ці дані мають клінічне значення для людини. У результаті досліджень із застосування повторних доз фосампренавіру у щурів було виявлено ефект, що погоджується з індукцією ферментів, що є фактором ризику виникнення неоплазми щитовидної залози у щурів, але не у людей. Лише у щурів було відмічено збільшення випадків гіперплазії інтерстиціальних клітин при застосуванні доз 825 та 2250 мг/кг/добу та збільшення випадків ендометріальної аденокарциноми матки при застосуванні дози 2250 мг/кг/добу. Частота випадків ендометріальних утворень була злегка збільшена порівняно з супутньою контрольною групою, але у межах вихідного рівня для щурів-самок. Значимість дослідженнь щодо виникнення ендометріальної аденокарциноми матки у щурів для людини не відома, однак за результатами клінічних досліджень та після ліцензійного застосування препарату, немає підтвердження, що ці дані мають клінічне значення для людини.
Мутагенних або генотоксичних властивостей фосампренавіру у результаті in vitro та in vivo тестів не виявлено. Ці тести включали в себе вивчення зворотної бактеріальної мутації (Ames), лімфоми у мишей, мікроядра у щурів та хромосомні аберації в лімфоцитах людей.
Показання для застосування.
Лікування ВІЛ-інфекції у дорослих (разом з низькими дозами ритона віру у складі комбінованої терапії).
Спосіб застосування та дози.
Лікування повинен починати лікар, який має досвід лікування ВІЛ-інфікованих хворих.
Препарат застосовується перорально, таблетки можна приймати як разом з їжею, так і без неї.
Препарат також випускається у формі розчину для перорального застосування і може застосовуватись, якщо хворому важко ковтати таблетки.
Дорослі (18 років і старше)
Хворі, які отримують лікування вперше
Фосампренавір 1 400 мг 1 раз на день плюс ритонавір 200 мг 1 раз на день.
Фосампренавір 700 мг 2 рази на добу плюс ритонавір 100 мг 2 рази на добу.
Хворі, які вже лікувались інгібіторами протеаз
Фосампренавір 700 мг 2 рази на добу плюс ритонавір 100 мг 2 рази на добу.
Застосування фосампренавіру 1 раз на добу плюс ритонавір не рекомендується для лікування хворих, які вже лікувались інгібіторами протеаз.
Всі зазначені режими лікування повинні застосовуватись у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами.
Не рекомендується застосовувати більші, ніж затверджені, дози комбінації фосампренавіру та ритона віру.
Ниркова недостаність
Змінювати дозування немає потреби.
Печінкова недостатність
В організмі людини фосампренавір перетворюється на ампренавір. Головним шляхом виведення ампренавіру і ритона віру є печінковий метаболізм. Оскільки дані про застування комбінації фосампренавіру і ритона віру для лікування хворих з печінковою недостатністю є обмеженими, спеціальних рекомендацій щодо дозування зробити не можна. Отже, фосампренавір у комбінації з ритонавіром слід з обережністю застосовувати при лікуванні хворих з легким і помірним ступенем печінкової недостатності і не можна застосовувати для лікування хворих з тяжкою печінковою недостатністю.
Побічна дія
Найчастіше (більше, ніж у 5% пацієнтів) можливі побічні ефекти з боку шлунково-кишкового тракту (нудота, діарея, біль у животі і блювання) і головний біль. Більшість побічних реакцій, асоційованих з лікуванням фосампренавіром/ритонавіром, були легкої або помірної тяжкості, виникали рано і рідко обмежували лікування. Для багатьох з цих реакцій залишається нез‘ясованим, чи дійсно вони спричинені застосуванням фосампренавіру або спричинені застосуванням супутніх препаратів для лікувіання ВІЛ, або є наслідком самої хвороби.
Найчастіші побічні дії не менше помірного ступеня тяжкості (ІІ-го ступеня і вище), спричинені препаратом дослідження у двох великих клінічних дослідженнях, наведені нижче. Сумовані всі побічні дії, які виникали у не менше, ніж 2% пацієнтів.
Побічна дія згрупована за органами і системами організму і частотою виникнення. Частота визначена як часто (≥ 1% - <10%).
Нервова система: головний біль.
Травний тракт: діарея, нудота, блювання, біль у животі, метеоризм.
Метаболічні розлади та розлади травлення: гіпертри гліцеридемія
Шкіра та підшкірні тканини: висип.
Загальні та розлади у місці введення: стомлюваність.
Еритематозні або макулопапульозні шкірні висипання з або без свербежу можуть виникати під час лікування. Звичайно такі висипання минають без лікування і не потребують припинення лікування фосампренавіром/ритонавіром.
Тяжкі або життєво небезпечні висипання, включаючи синдром Стівенса-Джонсона, траплялись рідко, у менше, ніж 1 % пацієнтів, включених до клінічних досліджень. У випадку появи тяжких висипань або якщо висип легкої або помірної інтенсивності супроводжується системними проявами чи симптомами з боку слизових оболонок, терапію фосампренавіром/ритонавіром треба припинити.
У деяких пацієнтів, які знаходились на комбінованому лікуванні антиретровірусними препаратами, що включають інгібітори протеаз, спостерігався перерозподіл жирових відкладень, включаючи зменшення периферичних підшкірних жирових відкладень, збільшення інтраабдомінальних відкладень, гіпертрофію молочних залоз і накопичення жиру у ретроцерві кальній ділянці. При комбінованих режимах лікування із застосуванням інгібіторів протеаз спостерігалися випадки метаболічних порушень, включаючи гіпертри гліцеридемію, гіперхолестеринемію, резистентність до інсуліну або гіперглікемію.
У хворих, які лікувались антиретровірусними інгібіторами протеаз, спостерігалися випадки захворювання на цукровий діабет, виникнення гіперглікемії або загострення існуючого діабету.
Повідомлялось про випадки збільшення креатинфосфокінази, міалгії, міозиту і дуже рідко – рабдоміолізу у хворих, які лікувались інгібіторами протеаз, але більш специфічними ці випадки були для комбінованої терапії з нуклеозидними аналогами.
Є повідомлення про збільшення випадків спонтанних кровотеч у хворих на гемофілію, які лікувались антиретровірусними інгібіторами протеаз.
Загалом, клінічно значущими лабораторними порушеннями (3-го або 4-го ступеня), що потенційно можуть виникати при лікуванні фосампренавіром у комбінації з ритонавіром і про виникнення яких повідомлялось у 2% або більше пацієнтів, є збільшення рівня АЛТ, АСТ, сироваткової ліпази і три гліцеридів. Збільшення рівня загального холестеролу спостерігалось у менше ніж 2% пацієнтів.
Протипоказання.
Гіпер чутливість до фосампренавіру, ампренавіру або до будь-якого іншого компонента, що входить до складу препарату.
Тяжка печінкова недостатність.
Фосампренавір у комбінації з ритонавіром не можна застосовувати одночасно з препаратами з вузьким терапевтичним індексом, що є субстратами для цитохрому Р450 3А 4 (CYP 3A4). Сумісне застосування цих препаратів може спричинити до конкурентної інгібіції метаболізму цих препаратів і створити потенційну можливість виникнення серйозних та життєво небезпечних побічних реакцій, таких як серцева аритмія (при застосуванні, наприклад, астемізолу, терфенадину, цисаприду, пімозиду), тривала седативна дія або пригнічення дихання (тіазолам, мідазолам), периферичний вазоспазм або ішемія (ерготамін, дигідроерготамін, ергоновін, метилергоновін).
Ритонавір також гальмує CYP2D6 in vitro та in vivo, але меншою мірою, ніж CYP3A4. Фосампренавір у комбінації з ритонавіром не повинен призначатись разом з препаратами, що великою мірою залежать від CYP2D6 метаболізму і для яких збільшений рівень концентрації у плазмі асоціюється із серйозними та/або життєво небезпечними результатами. Ці препарати включають у себе флекаїнід і пропафенон (за інформацією про інші потенційні взаємодії ритона віру звертатися до інструкції для його медичного застосування).
Фосампренавір у комбінації з ритонавіром не можна застосовувати разом з рифампіцином у зв‘язку з очікуваним значним зниженням концентрації ампренавіру у плазмі.
Передозування.
Антидот проти ампренавіру не відомий. Невідомо, чи може бути ампренавір видалений із організму перитонеальним або гемодіалізом. Симптоми передозування не вивчені. У випадку передозування пацієнт повинен знаходитись під ретельним медичним наглядом для виявлення ознак токсичності та проведення стандартної підтримуючої терапії у разі необхідності.
Особливості застосування.
Пацієнти повинні бути попереджені, що фосампренавір у комбінації з ритонавіром, як і будь-який інший антиретровірусний препарат, не виліковує ВІЛ, у них можуть розвинутись опортуністичні інфекції та інші ускладнення ВІЛ-інфекції. Пацієнтам необхідно пояснити, що сучасна антиретровірусна терапія, включаючи фосампренавір/ритонавір-комбінацію, не забезпечує попередження передачі ВІЛ іншим особам статевим шляхом або при контакті з кров’ю. Тому потрібно продовжувати застосування адекватних заходів безпеки.
Фосампренавір містить сульфанамідний компонент. Потенційна перехресна чутливість між сульфанамідами і фосампренавіром не відома. За даними базових клінічних досліджень, збільшення ризику появи висипу у хворих з алергією на сульфанаміди, які отримували фосампренавір, порівняно із групою хворих, що лікувались фосампренавіром, але не мали алергії на сульфанаміди в анамнезі, не було. Однак фосампренавір/ритонавір слід застосовувати з обережністю при лікуванні хворих з відомою алергією на сульфанаміди.
Безпека і ефективність фосампренавіру для лікування дітей та підлітків не встановлені.
Застосування фосампренавіру з ритонавіром у більших, ніж затверджені, дозах призводить до збільшення рівня трансаміназ у деяких хворих і не рекомендується для застосування.
Порушення функції печінки/нирок: існують обмежені дані з фармакокінетики та безпеки комбінації фосампренавіру/ритона віру для лікування пацієнтів із суттєвою печінковою або нирковою недостатністю. Головним шляхом метаболізму та виведення ампренавіру і ритонавіфру є печінковий, тому фосампренавір/ритонавір слід з обережністю призначати хворим з легкою або помірною стадією печінкової недостатності і не повинен призначатись для лікування пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю. Хворі на гепатит В або С або із значним збільшенням рівня трансаміназ перед лікуванням мають збільшений ризик розвитку підвищення рівня трансаміназ. Необхідні лабораторні аналізи слід проводити як перед початком терапії, так і періодично під час проведення лікування.
Оскільки нирковий кліренс ампренавіру і ритона віру є дуже незначним, у хворих з нирковою недостатністю не очікується збільшення рівня концентрації препарату в плазмі. Ампренавір і ритонавір мають високий рівень зв‘язування з білками крові, тому малоймовірно, що гемодіаліз або перитонеальний діаліз може ефективно видалити їх із організму.
Лікарські засоби – потенційна взаємодія.
Ампренавір і ритонавір є інгібіторами ферменту CYP3А 4 цитохрому Р450. Отже, фосампренавір у комбінації з ритонавіром може збільшувати рівень у плазмі препаратів з вузьким терапевтичним індексом, які є субстратами для цитохрому CYP3A4, тому не рекомендується їх сумісне застосування. Існує ще ряд препаратів, які є індукторами, інгібіторами або субстратом CYP3A4, що можуть спричинювати до серйозних та/або життєво небезпечних лікарських взаємодій, тому з обережністю фосампренавір у комбінації з ритонавіром слід призначати разом з цими препаратами.
Не рекомендується сумісне застосування фосампренавіру і ритона віру з галофантрином, оскільки збільшується концентрація галофантрину, що потенційно збільшує ризик виникнення такого серйозного ефекту, як серцева аритмія.
Метаболізм інгібіторів гідрокси-3-метилглютарил-коензиму А (ГМГ-КоA)-редуктази лов астатину і симвастатину великою мірою залежиать від CYP3A4, тому сумісне застосування фосампренавіру і ритона віру з лов астатином або симв астатином не рекомендується з огляду на збільшений ризик виникнення міопатії, включаючи рабдоміоліз. Також з обережністю фосампренавір і ритонавір призначається разом аторвастином, який метаболізується CYP3A4. У цьому разі слід зменшувати дозу аторвастину. У ситуації, коли показано лікування інгібіторами ГМГ-КoA-редуктази, рекомендується застосовувати прав астатин або флювастатин.
Сумісне застосування фосампренавіру з ритонавіром і флютиказоном пропіонатом або іншими глюкокортикоїдами, що метаболізуються за допомогою CYP3A4, не рекомендується, якщо тільки потенціальна користь від лікування не буде перевищувати ризик системного кортикостероїдного ефекту, включаючи синдром Кушинга і пригнічення функції надниркових залоз (див. розділ „Взаємодія з іншими лікарськими засобами”).
Оскільки ампренавір і ритонавір є інгібіторами ізоферменту CYP3A4, що бере активну участь у метаболізмі препарату, та у зв‘зку із збільшеним рівнем бепридилу у плазмі, збільшується ризик розвитку життєво небезпечної аритмії. Тому фосампренавір з обережністю застосовується разом з бепридилом.
Серйозна та/або життєво небезпечна взаємодія може виникнути між ампренавіром і аміодароном, лідокаїном (системним), трициклічними антидепресантами, хінідином і варфарином. Рекомендується контроль концентрації (варфарин – міжнародне нормалізоване співвідношення) цих препаратів, оскільки це може мінімізувати ризик потенційних проблем з безпеки при сумісному застосуванні цих препаратів.
Сумісне застосування фосампренавіру з інгібіторами фосфодіестерази-5 (ФДЕ-5) (наприклад із силденафілом) не рекомендується. Сумісне застосування фосампренавіру, ритона віру з інгібіторами ФДЕ-5 може значно підвищити концентрацію інгібіторів ФДЕ-5 і спричинити небажані побічні дії, включаючи гіпотензію, непритомність, розлади зору і пріапізм.
Сумісне застосування ампренавіру з рифабутином збільшує на 200% концентрацію рифабутину у плазмі. Якщо застосовується одночасно ще і ритонавір, концентрація рифабуцину збільшується ще більше, тому зменшення дози рифабуцину не менше, ніж на 75% рекомендується при його сумісному застосуванні із фосампренавіром і ритонавіром. Пацієнти повинні бути на клінічному спостереженні.
Не рекомендується сумісне застосування комбінації фосампренавіру/ритона віру і препаратів, що містять Hypericum perforatum (звіробій). Фармакокінетичне дослідження з індинавіром показало, що Hypericum perforatum (звіробій) може зменшувати концентрацію ампренавіру та/або ритона віру у разі сумісного застосування.
З огляду на можливий збільшений ризик зростання рівня печінкових трансаміназ та зміну гормонального рівня при сумісному застосуванні фосампренавіру, ритона віру та пероральних контрацептивів, рекомендується застосовувати альтернативний метод контрацепції жінкам дітородного віку.
Наявних даних щодо сумісного застосування фосампренавіру та ритона віру з естрогенами та/або прогестогенами, що застосовуються як гормональна замісна терапія, немає. Ефективність та безпека застосування такої терапії з фосампренавіром та ритонавіром не встановлена.
Ампренавір і ритонавір зменшують концентрацію метадону у плазмі крові. Тому при сумісному застосуванні з фосампренавіром і ритонавіром слід спостерігати за хворим для виявлення ознак опіатного абстинентного синдрому. Рекомендацій щодо корекції дози метадону у разі сумісного застосування з фосампренавіром на сьогодні не існує.
Ритонавір, що є інгібітором CYP3A4, також гальмує CYP2D6 і є індуктором CYP1A2, CYP2С 9 і глюкуронілтрансфер ази. Фосампренавір у комбінації з ритонавіром не повинен призначатись разом з препаратами, метаболізм яких залежать від CYP2D6 і відносно яких збільшений рівень концентрації у плазмі асоціюється із серйозними та/або життєво небезпечними результатами (флекаїнід і пропафенон).
Висип/шкірні реакції: більшість хворих з легким або помірним висипом можуть продовжувати лікування фосампренавіром. Відповідні антигістамінні засоби можуть зменшити свербіж і прискорити резолюцію висипу. Тяжкі або життєво небезпечні шкірні реакції, включаючи синдром Стівенса-Джонсона, траплялись рідко, у менш, ніж 1 % пацієнтів, включених до клінічних досліджень. У випадку появи тяжких висипань або якщо висип легкої або помірної інтенсивності супроводжується системними проявами або симптомами з боку слизових оболонок, терапію фосампренавіром треба припинити.
Хворі на гемофілію: існують повідомлення про збільшення випадків кровотеч, включаючи спонтанні шкірні гематоми та гемартрози у хворих на гемофілію А і В, які лікувались інгібіторами протеаз. Деякі хворі додатково отримували лікування фактором VIII. Більше, ніж у половини відмічених випадків лікування інгібіторами протеаз було продовжено або поновлено після припинення лікування. Припускається наявність причинного взаємозв‘язку, хоча механізм дії його не вивчений. Тому хворі на гемофілію повинні бути поінформовані про можливість посилення у них кровотеч.
Гіперглікемія: у хворих, які лікуються антиретровірусними препаратами, включаючи інгібітори протеаз, можливо виникнення цукрового діабету, гіперглікемії або загострення вже існуючого цукрового діабету. Деякі хворі для лікування цих ускладнень потребували призначення або коригування дози інсуліну або пероральних гіпоглікемічних препаратів. Є окремі повідомлення про виникнення діабетичного кето ацидозу. Причинний взаємозв‘язок між застосуванням інгібіторів протеаз і виникненням цих ускладеннь не встановлений.
Перерозподіл жирових відкладень: комбінована антиретровірусна терапія, включаючи режими лікування із зістосуванням інгібіторів протеаз, асоціюється із перерозподілом/акумуляцією жирових відкладень в організмі деяких хворих. Причинний взаємозв‘язок не встановлений.
Синдром імунного відновлення: у ВІЛ-інфікованих хворих з тяжким імунодефіцитом на початку лікування антиретровірусними препаратами може виникнути запальна реакція на а симптоматичну або резидуальну опортуністичну інфекцію та спричинити до тяжкого клінічного стану або загострення симптомів. Звичайно такі реакції виникають під час перших тижнів або місяців лікування антиретровірусними препаратами. Відповідними прикладами цього є ретиніт, спричинений цитомегаловірусом, генералізовані або фокальні інфекції, що спричинені мікобактеріми або Pneumocystis jiroveci (P. Carinii) pneumonia. Будь-які запальні явища повинні бути без затримки досліджені та розпочато їх лікування за необхідності.
Вагітність
Фосампренавір у період вагітності застосовується лише тоді, коли потенційна користь для матері від застосування препарату буде більшою за можливий ризик для плоду.
Лактація
Враховуючи можливість переносу ВІЛ з материнським молоком, годування груддю протипоказане.
Вплив на здатність керувати автомобілем та іншими механізмами
Досліджень щодо вивчення впливу препарату на здатність керувати автомобілем і іншими механізмами не проводилось.
Взаємодія з лікарськими засобами.
При застосуванні комбінації фосампренавіру і ритона віру профіль метаболічної взаємодії ритона віру може бути домінуючим, оскільки ритонавір є більш потужним інгібітором CYP3A4. Якщо починається лікування фосампренавіром разом з ритонавіром, слід звернутись до повної інструкції для медичного застосування ритона віру.
Ритонавір є сильним інгібітором цитохрому Р450 його ферменту CYP3A. Ритонавір також інгібує CYP2D6 та індикує CYP3A, CYP1A2, CYP2C9 та глюкуронілтрансфер азу. Ампренавір є менш сильним інгібітором CYP3A4, ніж ритонавір.
Були проведені спеціальні фармакокінетичні дослідження щодо вивчення взаємодії між комбінацією фосампренавір/ритонавір і іншими лікарськими засобами. Додатково були проведені широкі дослідження щодо вивчення взаємодії між ампренавіром, активним метаболітом фосампренавіру, і іншими лікарськими засобами. Оскільки фосампренавір швидко і інтенсивно перетворюється на ампренавір в епітелії кишечнику та забезпечує порівняну з ампренавіром фармакокінетику при застосуванні разом з ритонавіром, результати досліджень, проведених з ампренавіром, можуть бути екстрапольовані на фосампренавір.
Взаємодія із залученням CYP3A4: застосування фосампренавіру у комбінації з ритонавіром може змінювати фармакокінетику інших лікарських засобів, які метаболізуються CYP3A4.
Взаємодія із залученням CYP2D6: ритонавір є інгібітором CYP2D6. Тому фосампренавір у комбінації з ритонавіром може збільшувати плазмову концентрацію препаратів, що метаболізуються за допомогою CYP2D6 (флекаїнід, пропафен).
Протипоказані асоціації: фосампренавір у комбінації з ритонавіром не можна застосовувати одночасно з лікарськими засобами з вузьким терапевтичним індексом, що є субстратами цитохрому P4503A4 (CYP3A4). Сумісне застосування цих препаратів може спричинити до конкурентної інгібіції метаболізму цих препаратів та створити потенційну можливість виникнення серйозних та життєво небезпечних побічних реакцій, таких як серцева аритмія (при застосуванні, наприклад, астемізолу, терфенадину, цисаприду, пімозиду), тривала седативна дія або пригнічення дихання (тіазолам, мідазолам), периферичний вазоспазм або ішемія (ерготамін, дигідроерготамін, ергоновін, метилергоновін).
Ритонавір є інгібітором CYP2D6. Фосампренавір у комбінації з ритонавіром не повинен призначатись разом з препаратами, що великою мірою залежать від метаболізму CYP2D6 і для яких збільшений рівень концентрації у плазмі асоціюється із серйозними та/або життєво небезпечними результатами. Ці препарати включають у себе флекаїнід і пропафенон.
Сумісне застосування фосампренавіру і ритона віру разом з рифампіцином може значно збільшувати концентрацію ампренавіру у плазмі.
Антиретровірусні препарати
Ненуклеозидні інгібітори протеази
Ефавіренц: сумісне застосування ефавіренцу (600 мг 1 раз на добу) разом із фосампренавіром і ритонавіром у режимі 1 раз на добу (фосампренавір 1 400 мг 1 раз на добу і ритонавір 200 мг 1 раз на добу) зменшує AUC ампренавіру в плазмі на 13% і Cmin на 36%. При збільшенні дози ритона віру до 300 мг 1 раз на добу концентрація ампренавіру у плазмі підтримується. При застосуванні ефавіренцу (600 мг 1 раз на добу) разом з фосампренавіром і ритонавіром у режимі 2 рази на добу (фосампренавір 700 мг 2 рази на добу і ритонавір 100 мг 2 рази на добу) концентрація ампренавіру у плазмі істотно не змінювалась.
Невірапін: AUC і Cmin ампренавіру зменшуються на 11% і 19% відповідно, Cmax не змінюється при застосуванні фосампренавіру (700 мг 2 рази на добу) плюс ритонавір (100 мг 2 рази на добу) сумісно з невірапіном (200 мг 2 рази на добу). AUC, Cmax і Cmin ніверапіну збільшуються на 14%, 13% і 22% відповідно. Тому при застосуванні ніверапіну у комбінації з фосампренавіром (700 мг 2 рази на день) плюс ритонавір (100 мг 2 рази на добу) будь-яких змін дози не потрібно. Режим дозування фосампренавіру плюс ритона віру 1 раз на добу не вивчався.
Делавірдин: дозових рекомендацій щодо сумісного застосування фосампренавіру/ритона віру і делавірдину немає.
Нуклеозиди/нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази: немає необхідності коригувати дози при сумісному застосуванні фосампренавіру разом із зидовудином, діданозином, ставудином, ламівудином, абакові ром і тенофовіром.
Інгібітори протеази: дозових рекомендацій щодо сумісного застосування фосампренавіру у комбінації з ритонавіром разом іншими інгібіторами протеази немає.
Лопінавір/ритонавір: Cmax, AUC і Cmin лопінавіру зменшувалися на 30%, 37% і 52% відповідно при застосуванні комбінації лопінавіру/ритона віру (400 мг/100 мг 2 рази на добу протягом 2 тижнів) разом з фосампренавіром/ритонавіром (700 мг/100 мг 2 рази на добу протягом 2 тижнів). Cmax, AUC і Cmin ампренавіру зменшуються на 58%, 63% і 65% відповідно.
Cmax, AUC і Cmin лопінавіру не змінювались (порівняно з тими величинами, що спостерігались при застосуванні лопінавіру/ритона віру 400 мг/100 мг 2 рази на добу протягом 2 тижнів) при застосуванні комбінації лопінавіру/ритона віру (533 мг/133 мг 2 рази на добу протягом 2 тижнів) разом з фосампренавіром (1 400 мг 2 рази на добу протягом 2 тижнів). Cmax, AUC і Cmin ампренавіру зменшуються на 13%, 26% і 42% відповідно порівняно з величинами, що спостерігались при застосуванні фосампренавіру/ритона віру 700/100 мг 2 рази на добу протягом 2 тижнів.
Відповідні дози комбінації стосовно безпеки та ефективності ще не встановлені.
Індинавір: пацієнти отримували лікування ампренавіром (750 або 800 мг 3 рази на добу) разом з індинавіром (800 мг 3 рази на добу) протягом 2 тижнів. Cmax, AUC і Cmin ампренавіру збільшувався на 18%, 33% і 25% відповідно. Порівняно з історичними даними Cmax, AUC і Cmin індинавіру зменшувався на 22%, 38% і 27% відповідно.
Саквінавір: пацієнти отримували лікування ампренавіром (750 або 800 мг 3 рази на добу) разом з саквінавіром (800 мг 3 рази на добу) протягом 2 тижнів. Cmax, AUC і Cmin ампренавіру зменшувались на 37%, 32% і 14% відповідно. Порівняно з історичними даними Cmax, AUC і Cmin саквінавіру збільшувались на 22%, зменшувались на 19% і на 48% відповідно.
Нелфінавір: пацієнти отримували лікування ампренавіром (750 або 800 мг 3 рази на добу) разом з нелфінавіром (750 мг 3 рази на добу) протягом 2 тижнів. Cmax і Cmin ампренавіру зменшувались на 14% і збільшувалось на 189% відповідно. Порівняно з історичними даними Cmax, AUC і Cmin нелфінавіру збільшувались на 12%, 15% і 14% відповідно.
Антибіотики/протигрибкові препарати
Кларитроміцин: ритонавір збільшує плазмову концентрацію кларитроміцину. При сумісному застосуванні з фосампренавіром і ритонавіром для лікування хворих з нирковою недостатністю слід зменшувати дозу кларитроміцину.
Еритроміцин: фармакокінетичних досліджень щодо вивчення сумісного застосування фосампренавіру і еритроміцину не проводилось, однак рівень обох препаратів у плазмі може збільшуватись при сумісному застосуванні.
Кетоконазол/ітраконазол: ампренавір і ритонавір збільшують концентрацію кетоконазолу у плазмі і, ймовірно, збільшують концентрацію ітраконазолу. Високі дози кетоконазолу і ітраконазолу (більші за 200 мг на добу) не рекомендовані при сумісному застосуванні разом з фосампренавіром і ритонавіром без оцінки співвідношення користь/ризик та ретельного контролю побічних дій кетоконазолу та ітраконазолу.
Рифампіцин: рифампіцин є сильним індуктором CYP3A4. Сумісне застосування з ампренавіром призводить до зменшення Cmax і AUC ампренавіру на 92% і 82% відповідно. Рифампіцин не можна застосовувати разом з комбінацією фосампренавір/ритонавір.
Рифабутин: сумісне застосування ампренавіру з рифабутином призводить до 200% збільшення концентрації рифабутину у плазмі (AUC) і збільшує рифабутинасоційовані побічні дії. При сумісному застосуванні з ритонавіром очікується ще більше збільшення концентрації рифабутину. При сумісному застосуванні фосампренавіру з ритонавіром дозу рифабутину слід зменшувати не менше, ніж на 75%. Може виникнути необхідність у подальшому зменшенні дози.
Інші лікарські засоби
Антациди: AUC і Cmax ампренавіру зменшувались на 18% і 35% відповідно, тоді як Cmin збільшувалось на 14% при застосуванні разової дози 1 400 мг фосампренавіру разом з разовою 30 мл дозою антацидної суспензії (еквівалент 2,75 г алюмінію гідрооксид су і 1,8 г магнію гідрооксиду). При сумісному застосуванні цих препаратів корекція дози не потрібна.
Антагоністи Н2-рецепторів гістаміну: рівень ампренавіру у сироватці крові може бути зменшеним при сумісному застосуванні з антагоністами Н2-рецепторів гістаміну (наприклад із ранітидином і циметидином). Сумісне застосування ранітидину (300 мг/дозу) з фосампренавіром (1 400 мг/дозу) зменшує концентрацію ампренавіру у плазмі на 30% і Cmax на 51%, тоді як Cmin ампренавіру не змінювалось. При сумісному застосуванні цих препаратів корекція доз не потрібна.
Інгібітори протонного насосу: сумісне застосування езомепразолу (20 мг х 4 рази на день) з фосампренавіром (1 200 мг х 2 рази на день) протягом 14 днів не змінює AUC ампренавіру у плазмі, його максимальну та мінімальну концентрацію у плазмі, але збільшує AUC езомепразолу у плазмі на 55% та затримує час досягнення максимальної концентрації на 1 год, в той час як максимальна концентрація залишається не зміненою. Сумісне застосування езомепразолу (20 мг х 4 рази на день) з фосампренавіром (700 мг х 2 рази на день) у комбінації з ритонавіром (100 мг х 2 рази на день) протягом 14 днів не змінює AUC ампренавіру у плазмі, його максимальну та мінімальну концентрацію у плазмі, не змінює AUC езомепразолу у плазмі і його максиамльну концентрацію, але затримує час досягнення максимальної концентрації на 1 год. При сумісному застосуванні цих препаратів корекція дози будь-якому з цих препаратів не потрібна.
Відносно деяких лікарських засобів, що можуть спричинювати до серйозних або життєво небезпечних побічних дій, таких як аміодарон, хінідин, лідокаїн (для системного застосування), трициклічні антидепресанти, фарфарин, слід моні торувати їх концентрацію у плазмі крові. При застосуванні цих препаратів моні торування концентрації їх у сироватці крові може зменшити потенційну небезпеку при їх спільному застосуванні з фосампренавіром.
Лікарські засоби, перелічені нижче, є прикладами препаратів, які є субстратами, інгібіторами або індукторами CYP3A4, що можуть взаємодіяти з фосампренавіром у комбінації з ритонавіром при їх сумісному застосуванні. Цей перелік не є вичерпним. Клінічна значущість цих потенційних взаємодій не відома і не вивчалась. Тому хворі, які лікуються комбінацією фосампренавіру/ритона віру з цими препаратами, повинні знаходитись під наглядом для виявлення ознак токсичності, пов‘язаних з цими препаратами.
Проти судомні препарати: сумісне застосування з проти судомними препаратами, що є, як відомо, індукторами ферментів (фенітоїн, фенобарбітал і карбамазепін), може спричиняти до зменшення концентрації ампренавіру у плазмі.
Бензодіазепіни: алпразолам, хлоразепат, мідазолам і триазолам – може збільшуватись концентрація їх у плазмі, що призведе до посилення їх дії.
Блокатори кальцієвих канальців: амлодипін, дилтіазем, фелодипін, ізрадипін, нікардипін, ніфедипін, нізолдипін і верапаміл - може збільшуватись концентрація їх у плазмі, що призведе до посилення їх дії і токсичності.
Дексаметазон: може індукувати CYP3A4 і зменшувати концентрації ампренавіру у плазмі.
Препарати для лікування еректильної дисфункції: базуючись на даних для інших інгібіторів протеази, концентрації інгібіторів ФДЕ-5 (наприклад силденафілу) в плазмі істотно збільшуються при сумісному застосуванні з фосампренавіром і ритонавіром і можуть призводити до збільшення ФДЕ-5 інігібіторів асоційованих побічних дій. Сумісне застосування не рекомендується.
Флютиказон пропіонат (взаємодія з ритонавіром) за даними клінічного досілдження, де ритонавір капсули 100 мг х 2 рази на день застосовувася разом з 200 мкг інтраназального флютиказону пропіонату (1 раз на день) протягом 7 днів у здорових добровольців, рівень флютиказону пропіонату у плазмі крові збільшувався суттєво, тоді як рівень кортизолу, що виробляється організмом, зменшувався приблизно на 86%. Більший системний ефект очікується, якщо застосовувати флютиказону пропіонату при інгаляційному застосуванні через рот.
Системний кортикостероїд ний ефект, включаючи синдром Кушинга і пригнічення функції надниркових залоз спостерігався у пацієнтів, які лікувались ритонавіром і інгаляційним або інтраназальним флютиказоном пропіонатом. Така взаємодія очікується також при застосуванні інших кортикостероїдів, що метаболізуються за допомогою Р 450 3А (див. розділ „Особливості застосування”).
Тому сумісного застосування флютиказону пропіонату і ритона віру слід уникати, якщо тільки потенційна користь для пацієнта буде перевищувати ризик системних корикостероїдних побічних ефектів.
Галофантрин: при сумісному застосуванні з фосампренавіром і ритонавіром концентрація галофантрину у плазмі може збільшуватись і призводити до збільшення галофантринасоційованих побічних дій, таких як аритмія. Сумісне застосування не рекомендується.
Інгібітори ГМГ-КоA-редуктази: інгібітори ГМГ-КоA-редуктази великою мірою залежать від метаболізму CYP3A4. Очікується, що значно збільшиться концентрація у плазмі таких препаратів, як лов астатин і симвастатин, при їх сумісному застосуванні з фосампренавіром і ритонавіром. Оскільки підвищені концентрації інгібіторів ГМГ-КоA-редуктази можуть спричиняти до міопатії, включаючи рабдоміоліз, сумісне їх застосування з фосампренавіром і ритонавіром не рекомендується. Cmax, AUC Cmin аторвастину збільшуються на 184% і 153% і 73% відповідно при сумісному застосуванні аторвастину (10 мг 1 раз на добу протягом 4 днів) і фосампренавіру/ритона віру (700 мг/100 мг 2 рази на добу протягом 2 тижнів). Cmax, AUC і Cmin ампренавіру не змінюються. При застосуванні разом з фосампренавіром і ритонавіром слід застосовувати аторвастин у дозах не більше 20 мг на добу і ретельно контролю вати стан хворого для виявлення ознак токсичності аторвастину. Метаболізм прав астатину і флувастатину не залежить від CYP3A4, і взаємодія з інгібіторами протеази не очікується. Якщо пацієнтам показано лікування інгібіторами ГМГ-КоA-редуктази, рекомендується застосування прав астатину і флувастатину.
Імуносупресанти: плазмові концентрації циклоспорину, рапаміцину і такролімусу можуть збільшуватись при сумісному застосуванні з фосампренавіром і ритонавіром. Тому до стаблізації рівнів необхідний моніторинг їх терапевтичних концентрацій.
Метадон: ампренавір і ритонавір зменшують концентрацію метадону. Отже, якщо метадон застосовується разом з фосампренавіром і ритонавіром, необхідно встановити ретельний моніторинг ознак опіатного абстинентного синдрому у хворого і одночасно контролю вати рівні метадону у плазмі.
Пароксетин: концентрація пароксетину у плазмі може суттєво зменшуватись при сумісному застосуванні з фосампренавіром і ритонавіром. Дозу пароксетину слід коригувати відповідно до клінічного ефекту (переносимість і ефективність).
Стероїди: сумісне застосування фосампренавіру 700 мг 2 рази на добу + ритонавір 100 мг 2 рази на добу з Бревінором (етил естрадіол (ЕЕ) 0,035 мг/норетістерон (NE) 0,5 мг) 1 раз на добу зменшує AUC (0-τ) і Cmax EE в плазмі на 37 % і 28 % відповідно і зменшує AUC (0-τ), Cmax і Сτ NE в плазмі на 34 % і 38 % і 26 %. Фармакокінетичні параметри ампренавіру у плазмі суттєво не змінюються при сумісному застосуванні з Бревінором, однак AUC(0-τ) і Cmax ритона віру були відповідно на 45% і 63% вище у порівнянні з історичними даними самостійного застосування фосампренавіру/ритона віру у пацієнтів жіночої статі. Додатково до зменшеного рівня гормональних контрацептивів паралельне застосування фосампренавіру з ритонавіром і Бревінором спричиняє клнінічно значуще збільшення рівня печінкових трансаміназ у деяких здорових осіб. Тому жінкам дітородного віку рекомендується застосовувати альтернативний метод контрацепції.
Трава звіробою: рівні ампренавіру можуть зменшуватись при сумісному застосуванні з рослинними препаратами звіробою (Hypericum perforatum).
Умови та термін зберігання.
Зберігати при температурі не вище 30°С в місцях, недоступних для дітей.
Термін придатності – 3 роки.
Умови відпуску. За рецептом.
Упаковка. По 60 таблеток у флаконах з поліетилену високої щільності. Флакон вміщений у картонну упаковку.
Виробник. Глаксо Оперейшнс ЮК Лімітед (Великобританія).
Glaxo Operations UK Limited (Great Britain).
Адреса. Glaxo Operations UK Limited, Priory Street, Ware, SG12 0DJ, UK. Источник
Глаксо Оперейшнс ЮК Лімітед, Прайориті Стріт, Веа, SG12 0DJ, Великобританія.