ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування препарату
ВЕСАНОЇД
(VESANOID)
Загальна характеристика:
міжнародна назва: tretinoin;
основні фізико-хімічні властивості: м’які желатинові капсули овальної форми, одна половина капсули жовто-жовтогарячого кольору, непрозора; інша половина –червоно-коричневого кольору, непрозора;
склад: 1 капсула містить третиноїну (трансретинова кислота) 10 мг;
допоміжні речовини: віск бджолиний жовтий, олія соєва гідрогенізована, олія соєва;
оболонка капсули: желатин, гліцерин, каріон (сорбіт, маніт, крохмаль), титану діоксид, заліза оксид жовтий, заліза оксид червоний.
Форма випуску. Капсули.
Фармакотерапевтична група. Протипухлинні засоби. Код АТС L01X X14.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка. Системний ретиноїд, індуктор диференціації клітин.
Цілком трансретинова кислота - природний метаболіт ретинолу, який належить до класу ретиноїдів, що включає природні і синтетичні аналоги. Трансретинова кислота індукує диференціацію і пригнічує проліферацію трансформованих кліток гемопоезу, у тому числі при мієлолейкозі у людини. Механізм дії при гострому промієлоцитарному лейкозі (ГПМЛ) може полягати взміні зв’язування трансретинової кислоти з ядерними рецепторами ретиновоїкислоти (РРК), причому a-рецептор ретинової кислоти також змінюється внаслідок злиття з білком PML.
Фармакокінетика. Трансретинова кислота - ендогенний метаболіт вітамінуА, у нормі присутній в плазмі. Після перорального прийому трансретинова кислота добре всмоктується. Максимальні концентрації в плазмі крові досягаються через 3год. Всмоктування трансретинової кислоти значно варіює як у різних хворих, такі в того ж самого хворого. Трансретинова кислота сильно зв’язується з білками плазми. Після досягнення піка плазмові концентрації знижуються, середній періоднапів виведення дорівнює 0,7 год. Після одноразового прийому дози до 40 мг препарату концентрація в плазмі повертається до ендогенного рівня через 7 - 12год. При багаторазовому прийомі кумуляції трансретинової кислоти не відбувається, у тканинах препарат не затримується.
Основним шляхом елімінації (60%) є виведення через нирки у вигляді метаболітів, що утворюються при окислюванні і глюкуронізації. Трансретиновакислота ізомеризується в 13-цис-ретинову кислоту й окислюється до 4-оксиметаболітів. Вони мають більш довгий тривалий період напів виведення, ніжтрансретинова кислота, і можуть у невеликих кількостях кумулюватися.
При повторному прийомі концентрація препарату в плазмі може сильно знижуватися, можливо внаслідок індукції ферментної системи цитохрому Р 450, що збільшує кліренс і зменшує біодоступність препарату після перорального прийому.
Фармакокінетика в особливих випадках. Необхідність корекції дози дляхворих з порушенням функції нирок або печінки не досліджувалася.
Показання для застосування. Гострий промієлоцитарний лейкоз з метою індукції ремісії (ГПМЛ; класифікація за FAB - AML-M3).
Спосіб застосування та дози. Добова доза становить 45 мг/м2поверхні тіла, перорально, в два прийоми. Для дорослих це дорівнює приблизно 8капсулам. Для дітей рекомендується така сама доза (45 мг/м2), якщо тільки не виникають тяжкі токсичні явища; зокрема, дозу необхідно знизити, якщоу дитини виникає нестерпний головний біль.
Лікування потрібно продовжувати від 30 до 90 днів, до досягнення повної ремісії. Після цього треба негайно перейти на стандартну схему консолідуючої хіміотерапії, наприклад три курси дауноміцину та цитозин-арабінозиду з інтервалом 5 - 6 тижнів.
Якщо ремісія настала при моно терапії Весаноїдом, змінювати його дозупри підключенні хіміотерапії не потрібно.
Через відсутність достатньої інформації щодо хворих з нирковою або печінковою недостатністю пацієнтам такої категорії необхідно зменшити дозу до 25 мг/м2.
Побічна дія. При лікуванні рекомендованими дозами трансретиновоїкислоти найчастішими побічними явищами можуть бути симптоми гіпервітамінозу А, що виникають при використанні всіх інших ретиноїдів.
Шкіра та слизові оболонки: сухість шкіри, еритема, висипання, свербіж, посилене потовиділення, алопеція, хейліт, сухість слизових оболонок порожнини рота, носа, кон’юнктиви й інших слизових, з ознаками запалення або без них, зрідка –утворення виразок на слизовій оболонці статевих органів, синдром Світа, вузлувата еритема.
Центральна нервова система: головний біль, внутрішньо черепна гіпертензія (головним чином у дітей), пропасниця, озноб, запаморочення, сплутаність свідомості, тривожність, збудження, депресія, парестезії, безсоння, слабкість.
Органи чуття: порушення зору і слуху.
Кістково-м’язова система: біль у кістках, біль у грудній клітці, у поодиноких випадках – міозит.
Шлунково-кишковий тракт: нудота, блювання, біль у животі, діарея, запори, зниження апетиту, панкреатит.
Порушення з боку обміну речовин, печінки та нирок: підвищення концентрації три гліцеридів, холестерину, креатині ну в сироватці крові, підвищення активності трансаміназ (АЛТ, АСТ); окремі випадки гіперкальціємії.
Органи дихання: плевральний випіт, задишка, дихальна недостатність, бронхоспазм.
Серцево-судинна система: порушення серцевого ритму, припливи, набряки, окремі випадки тромбозу.
Система кровотворення: поодинокі випадки тромбоцит озу, вираженої базофілії з клінічно вираженою гіпергістамінемією чи без неї, головним чином у пацієнтів з рідкісним варіантом ОПАЛ з базофільною диференціацією.
Рішення щодо переривання або продовження терапії повинно ґрунтуватися на оцінці співвідношення переваг лікування та ризику виникнення побічних ефектів.
" Синдром ретинової кислоти” при ГПМЛ: у клінічних дослідженнях часто відмічався гіперлейкоцитоз (75% хворих). У багатьох хворих ГПМЛ (до 25%) на фоні лікування третиноїном виникає синдром ретинової кислоти (СРК). СРКхарактеризується пропасницею, задишкою, гострим респіраторним дистрес-синдромом, виникненням легеневих інфільтратів, артеріальної гіпотонії, плеврального і перикардіального випоту, набряків, збільшенням маси тіла, печінковою, нирковою та полі органною недостатністю. СРК нерідко супроводжується гіперлейкоцитозом іможе призвести до летального кінця (див. “Особливості застосування”).
Протипоказання. Підвищена чутливість до препарату; вагітність ілактація; одночасний прийом тетрациклінів, міні-пілей з прогестероном івітаміну А.
Передозування. Дотепер випадків гострого передозування не описано. Певно, випадкове передозування третиноїном буде виявлятися оборотними симптомами, характерними для гіпервітамінозу А.
Специфічного лікування передозування немає, однак важливо, щоб хворийбув госпіталізований у гематологічне відділення.
Особливості застосування. Трансретинова кислота може призначатися пацієнтам, які попередньо не лікувалися, хворим з рецидивами захворювання після стандартної хіміотерапії, а також хворим, стійким до будь-якої хіміотерапії (дауноміцину та цитозину-арабінозиду або їх аналогів). Для хворих нагіперлейкоцитоз, що виникає на фоні моно терапії третиноїном, профілактика СРКполягає в підключенні повнодозової хіміотерапії (антрациклінами) при контролі рівня лейкоцитів. На даний час рекомендується така схема терапії:
- негайний початок лікування, якщо на момент діагнозу або в будь-якийінший час на фоні комбінованої терапії трансретиновою кислотою і хіміотерапією кількість лейкоцитів перевищує 5 000 в 1 мкл;
- підключення повнодозової хіміотерапії до лікування Весаноїдом у хворихз кількістю лейкоцитів менше 5 000 у 1 мкл до моменту діагнозу, якщо лейкоцитоз зростає до
- і 6 000 у 1 мкл у 1 - 6-й дні лікування;
- і 10 000 у 1 мкл у 7 - 10-й дні лікування;
- і 15 000 у 1 мкл у 11 - 28-й дні лікування;
- при виникненні найперших ознак СРК потрібно негайно розпочати курс лікування дексаметазоном (по 10 мг через кожні 12 год протягом 3 діб максимально або до купіруванния СРК);
- при помірному і тяжкому перебігу СРК необхідно розглянути питання про тимчасове переривання терапії трансретиновою кислотою.
Оскільки в перший місяць терапії існує ризик тромбозу, необхідно дотримуватись обережності при лікуванні хворих комбінацією Весаноїду іантифібринолітичних препаратів, таких як транексамова кислота, амінокапронова кислота або апротинін (див. “Взаємодія з іншими лікарськими засобами”).
Трансретинова кислота повинна призначатися лише хворим на гострийпромієлоцитарний лейкоз і застосовуватися під ретельним наглядом лікаря-гематолога або лікаря-онколога.
У ході лікування хворих на гострий промієлоцитарний лейкоз, третиноїномповинні проводитися підтримуючі заходи, наприклад профілактика кровотечі іпроти інфекційна терапія. Необхідно часто контролю вати картину крові, показники згортання крові, функцію печінки і концентрації тригли церидів і холестерину.
Вагітність і лактація.
Усі нижчеперелічені застереження повинні розглядатись у взаємозв’язку зтяжким захворюванням і невідкладністю терапії.
Трансретинова кислота чинить тератогений ефект. Вона протипоказана жінкам, що вже вагітні. Якщо вагітність виникає в той період, коли жінка приймає трансретинову кислоту, незалежно від дози і тривалості лікування, існуєдуже високий ризик народження дитини з вадами розвитку. Лікуваннятрансретиновою кислотою призначають пацієнткам дітородного віку тільки в тому випадку, якщо задовольняється кожна з таких умов:
- хвора поінформована лікарями про небезпеку виникнення вагітності вході і протягом 1 місяця після лікування трансретиновою кислотою;
- хвора бажає застосовувати обов’язкові заходи контрацепції. Абсолютно необхідно, щоб кожна пацієнтка дітородного віку, що одержує третиноїн, використовувала ефективні протизаплідні заходи в процесі лікування і протягом 1місяця після завершення лікування трансретиновою кислотою;
- під час лікування слід проводити обстеження на вагітність як мінімум 1 раз на місяць.
Якщо, незважаючи на ці запобіжні заходи, у ході лікування третиноїномпротягом одного місяця або після відміни препарату виникла вагітність, ризик народження дитини з вадами розвитку дуже високий, особливо якщо трансретиновакислота була застосована в першому триместрі вагітності.
Якщо застосовується терапія трансретиновою кислотою, годування груддю слід припинити.
Застосування у дітей
Інформація про застосування третиноїну для лікування дітей обмежена. Є повідомлення про частішання токсичних явищ у дітей, що одержують третиноїн, зокрема внутрішньо черепної гіпертензії.
Вплив на здатність керувати транспортом і працювати з механізмами.
При лікуванні трансретиновою кислотою ця здатність може бути порушена, особливо якщо у хворих виникає запаморочення або сильний головний біль.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Оскільки трансретинова кислотаметаболізується печінковою системою цитохрому Р 450, існує можливість зміни фармакокінетики одночасно прийнятих препаратів, які є індукторами або інгібіторами цієї ферментної системи.
До лікарських засобів, що стимулюють активність печінкових ферментів системи Р 450, належать рифампіцин, глюкокортикостероїди, фенобарбітал іпентобарбітал. Лікарські засоби, що пригнічують активність печінкових ферментів системи Р 450, включають кетоконазол, циметидин, еритроміцин, верапаміл, дилтіазем і циклоспорин. Даних, які б свідчили про зміну ефективності або токсичності цих препаратів при одночасному застосуванні з цілком трансретиновоюкислотою, немає. Зведень про можливі фармакокінетичні взаємодії міжтрансретиновою кислотою та дауноміцином і цитозин-арабінозидом немає.
Антифібринолітичні засоби, такі як транексамова кислота, амінокапронова кислота та апротинін: щодо хворих, які одночасно одержували трансретиновукислоту та антифібринолітичні препарати, описані поодинокі випадки тромботичнихускладнень з летальним кінцем. При призначенні трансретинової кислоти разом зцими препаратами необхідно дотримуватись обережності.
Малі дози прогестагенів (“міні-піли”): трансретинова кислота зменшує протизаплідну ефективність цих препаратів.
Тетрацикліни: системна терапія ретиноїдами може призвести довнутрішньо черепної гіпертензії. Оскільки препарати тетрациклінового ряду також можуть підвищувати внутрішньо черепний тиск, їх не слід призначати одночасно зтрансретиновою кислотою.
Вітамін А: як і інші ретиноїди, трансретинову кислоту не слід застосовувати в сполученні з вітаміном А через посилення симптомів гіпервітамінозу А. Источник
Умови та термін зберігання. Зберігати в недоступному для дітей, захищеному відсвітла місці при температурі не вище 30°С. Термін придатності - 3 роки.