ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

БОНЕФОС^®

BONEFOS^®

Загальна характеристика:

міжнародна назва: клодронова кислота,

основні фізико-хімічні властивості: блідо-жовті, тверді желатинові капсули, з позначкою «BONEFOS»;

білі, овальні з розподільчою рискою таблетки, вкриті оболонкою, з одного боку яких   є позначка “L-134”,

прозорий і безбарвний концентрат для приготування розчину для інфузій;

склад: 1 капсула містить динатрію клодронату тетрагідрату в кількості, що відповідає 400 мг клодронату динатрію безводного,

допоміжні речовини: лактози моногідрат, тальк, кальцію стеарат, силіцію діоксид безводний колоїдний, желатин твердий, титану діоксид (Е 171), заліза оксид червоний (Е 172), заліза оксид жовтий (Е 172).

1 таблетка містить динатрію клодронату тетрагідрату в кількості, що відповідає 800 мг динатрію клодронату безводного,

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна силіцинізована, натрію кроскармелоза, кислота стеаринова, магнію стеарат, гіпромелоза,   полі етиленгліколь 400, титану діоксид.

1 мл концентрату для приготування розчину для інфузій містить динатрію клодронату 60 мг (1 ампула на 5 мл містить динатрію клодронату 300 мг);

допоміжні речовини: натрію гідроксид, вода для ін'єкцій.

Форма випуску. Капсули, таблетки, концентрат для приготування розчину для інфузій.

Фармакотерапевтична група. Засоби, що впливають на структуру та мінералізацію кісток. Код АТС: М 05В А 02.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Клодронат хімічно належить до біс фосфонатів і є аналогом природного пірофосфату. Біс фосфонати мають виражену спорідненість до мінералізованих тканин, зокрема кісток. In vitro вони пригнічують осадження фосфату кальцію, блокуючи його перетворення на гідроксиапатит, затримують агрегацію кристалів апатиту в більші кристали і сповільнюють розчинення кристалів такого типу.

Однак, найважливіший механізм дії клодронату полягає в його інгібуючій дії на резорбцію кісткової тканини остеокластами. Клодронат пригнічує резорбцію кісток, що індукується декількома шляхами. У щурів, які ростуть, інгібування резорбції кісткової тканини при застосуванні високих доз клодронату спричинює розширення меж метафізів довгих кісток.

У оваріоектомованих щурів резорбція кісткової тканини пригнічується при застосуванні дуже низьких доз (3 мг/кг), що вводилися підшкірно один раз на тиждень. Фармакологічні дози клодронату запобігають зниженню міцності кісток.

Фармакологічна ефективність клодронату була продемонстрована на різних типах

до клінічних експериментальних моделей остеопорозу, включаючи естроген ну недостатність. Доведено, що клодронат дозозалежно інгібує резорбцію кісткової тканини, при цьому не має шкідливого впливу на мінералізацію чи інші якісні аспекти кісткової тканини. Резорбція кісток при експериментальній нирковій остеодистрофії також інгібується клодронатом.

Здатність клодронату пригнічувати резорбцію кісткової тканини у людей була встановлена гістологічними, кінетичними та біохімічними дослідженнями. Проте точні механізми інгібування процесу резорбції кісток не з’ясовані остаточно. Клодронат пригнічує активність остеокластів, знижуючи концентрацію кальцію в сироватці та екскрецію кальцію та гідроксипроліну з сечею.

Клодронат запобігає втраті кісткової маси, обумовленої   метастазами у тазовий та поперековий відділи хребта при раку молочної залози у жінок в перед- та пост менопаузі. При застосуванні моно терапії клодронатом в дозах, що інгібують процесс резорбції кісток, не спостерігав лося жодного впливу на нормальні процеси мінералізації кісток у людей. Зниження ризику переломів кісток спостерігалося у пацієнтів з раком молочної залози та множинною мієломою. Доведено, що при первинному раку молочної залози клодронат знижує розвиток кісткових метастазів. У клінічних дослідженнях, під час яких вивчалася профілактика кісткових метастазів у пацієнтів з первинним операбельним раком молочної залози, терапія клодронатом також пов’язувалась зі зменшенням смертності.

Фармакокінетика.

• Абсорбція

Подібно до інших біс фосфонатів, рівень абсорбції клодронату з шлунково-кишкового тракту становить всього 2%. Абсорбція клодронату відбувається швидко, пікова концентрація у сироватці після одноразового перорального застосування досягається упродовж 30 хв. Внаслідок великої спорідненості клодронату до кальцію та інших двовалентних катіонів, абсорбція незначна при прийманні клодронату разом їжею чи лікарськими засобами, що містять двовалентні катіони. У дослідженні, в якому застосування клодронату за 2 год до сніданку використовувалось як референтна терапія, біодоступність клодронату знижувалася при прийманні препарату за 1 годину та 0.5 години перед сніданком, проте статистичне несуттєво (відносна біодоступність на рівні 91 % та 69% відповідно). Незважаючи на велику різницю абсорбції клодронату в залежності від конкретного пацієнта, с прийнятність до клодронату залишається стабільною протягом довго тривалої терапії.

• Розподіл та виведення з організму

Білки плазми зв'язують клодронат незначно, тому об'єм розподілу становить 20-50 л. Виведення клодронату з сироватки характеризується двома чітко визначеними фазами: фаза розподілу з періодом напів виведення майже 2 години і фаза виведення, яка дуже повільна, тому що клодронат міцно зв'язується з кістковою тканиною. Клодронат виводиться головним чином нирками. Приблизно 80% абсорбованого клодронату виводиться з сечею протягом кількох днів. Частина клодронату, що зв'язалася з кістковою тканиною (приблизно 20% абсорбованої кількості) екскретується повільніше, і нирковий кліренс досягає майже 75% кліренсу з плазми.

• Особливості фармакокінетичних характеристик у пацієнтів

Оскільки клодронат впливає на кісткову тканину, взаємозв'язок між терапевтичною дією і побічними ефектами клодронату та концентрацією клодронату в плазмі крові чітко не встановлений. Кліренс клодронату нирками знижується при нирковій недостатності, проте інші фактори, пов'язані з віком пацієнта, метаболізмом препарату та інші патологічні стани не впливають на його фармакокінетичний профіль.

Показання для застосування.

• Концентрат

Лікування гіперкальціємії внаслідок малігнізації.

• Таблетки і капсули

Лікування гіперкальціємії та остеолізу внаслідок малігнізації.

Зниження вірогідності появи кісткових метастазів при первинному раку молочної залози.  

Спосіб застосування та дози.

Клодронат переважно виводиться нирками. Зважаючи на це, при лікуванні клодронатом необхідно забезпечувати споживання достатньої кількості рідини.

• Діти

Безпека та ефективність клодронату у дітей не з’ясована.

• Люди похилого віку

Немає рекомендацій для людей похилого віку щодо спеціального дозування. Клінічні випробування включали пацієнтів старших 65 років, і не було описано жодних побічних ефектів, специфічних для такої групи пацієнтів.

Внутрішньо венна інфузія (тільки для короткочасної терапії)

Перед та під час лікування слід забезпечити адекватну гідратацію, та проводити моніторинг функції нирок та рівня кальцію в сироватці крові.

Період часу, коли рівень кальцію в сироватці крові після інфузії клодронату досягає клінічно прийнятних рівнів, значно відрізняється залежно від   пацієнта. У разі необхідності внутрішньо венну інфузію можна повторювати з метою контролю за рівнем кальцію в сироватці крові або продовжити лікування клодронатом у вигляді пероральних форм препарату.

• Дорослі пацієнти з нормальною функцією нирок

Клодронат вводиться внутрішньо венно шляхом інфузії по 300 мг/добу (одна 5-мл ампула /добу) після розведення вмісту ампули у 500 мл соляного розчину (натрію хлориду 9 мг/мл) або 5%-ого розчину глюкози (50 мг/мл). Приготовлений таким чином розчин необхідно вводити шляхом інфузії. Тривалість інфузії повинна складати не менше 2 годин. Інфузії проводять кожен день до нормалізації рівня кальцію в крові, що зазвичай досягається протягом 5 днів. Зазвичай, така терапія не повинна тривати більше 7 днів. Альтернативно, дозу, що відповідає 1500 мг клодронату, можна вводити одноразово, після розведення вмісту 5 ампул у 500 мл одного із рекомендованих вище розчинів, при цьому тривалість іфузії повинна складати 4 години.  

• Пацієнти з нирковою недостатністю

Рекомендується при інфузії зменшувати дози клодронату у таких пацієнтів згідно з наведеною таблицею:

Ступінь ниркової недостатності: кліренс креатині ну, мл/хв	Зменшення дози, %
50-80	25
12-50	25-50
<12	50

Рекомендується вводити 300 мг клодронату шляхом інфузії перед гемодіалізом, а у дні, в які не здійснюється діаліз, знижувати дозу 50%. Схему лікування слід обмежувати до 5 днів. Слід зауважити, що при перитоніальному діалізі клодронат не повністю видаляється із кровообігу.

Пероральне застосування

Капсули препарату Бонефос слід ковтати цілими. Таблетки Бонефос (800 мг) можна розділити на дві половинки для полегшення ковтання, проте їх необхідно застосувати під час одного приймання. Таблетки препарату Бонефос не слід подрібнювати або розчиняти перед застосуванням.

Добову дозу, що становить 1600 мг, рекомендується приймати у вигляді однієї дози. При застосуванні вищих доз частину дози, що перевищує 1600 мг, рекомендується приймати окремо (як другу дозу) за нижче рекомендованою схемою.

Одноразову добову дозу та першу дозу з двох (при застосуванні препарату двічі на добу) бажано приймати ранком натще, запиваючи склянкою води. Пацієнт не повинен вживати їжу, пити (окрім чистої води) і приймати будь-які інші пероральні препарати упродовж однієї години після приймання препарату Бонефос.

Якщо призначено приймати препарат двічі на добу, перша доза повинна прийматися, як описано вище. Другу дозу слід застосовувати між прийманнями їжі, не раніше як через дві години після та не менше ніж за годину перед вживанням їжі, напоїв (окрім чистої води) або будь-яких інших пероральних лікарських засобів.

В жодному разі не слід застосовувати клодронат з молоком, їжею або препаратами, які містять кальцій чи інші бівалентні катіони, тому що вони погіршують всмоктування клодронату.

• Дорослі пацієнти з нормальною функцією нирок

Лікування гіперкальціємії внаслідок малігнізації.

Для лікування гіперкальціємії внаслідок малігнізації клодронат рекомендується вводити внутрішньо венно. Проте, якщо застосовується пероральна терапія, використовується висока початкова доза, що складає 2400 мг або 3200 мг на добу і, залежно від індивідуальної відповіді на терапію, її можна знижувати поступово до 1600 мг на добу для підтримання нормокальціємії.

Лікування остеолізу внаслідок малігнізації

При пероральній терапії підвищеної резорбції кісток без гіперкальціємії дозування препарату підбирається індивідуально. Початкова рекомендована доза становить 1600 мг на добу. У разі клінічної необхідності, доза може бути підвищена, проте не рекомендується перевищувати добову дозу, що становить 3200 мг.

Зниження вірогідності появи кісткових метастазів при первинному раку молочної залози

Рекомендована доза становить 1600 мг на добу.

Пацієнти з нирковою недостатністю

Клодронат виводиться головним чином нирками. Зважаючи на це, потрібно застосовувати його з обережністю у пацієнтів з нирковою недостатністю; застосування добової дози, що перевищує 1600 мг, не повинно бути безперервним.

Рекомендується зменшувати дози клодронату у таких пацієнтів згідно з наведеною таблицею:

Ступінь ниркової недостатності	Кліренс креатині ну, мл/хв	Доза
Легкий	50-80	1600 мг/добу (не рекомендується зменшення дози)
Помірний	30-50	1200 мг/добу
Тяжкий	<30	800 мг/добу

Побічна дія.

Найбільш поширеним зареєстрованим побічним ефектом є діарея, яка зазвичай легкого ступеня і спостерігається частіше при застосуванні високих доз.

У рандомізованому, плацебо-контрольованому клінічному дослідженні, під час якого вивчалась профілактика кісткових метастазів при первинному операбельному раку молочної залози, безпечність препарату оцінювалась за участю 1079 пацієнтів, і неважка діарея була єдиним побічним ефектом, що значно частіше спостерігався у групі, що отримувала клодронат (1600 мг/добу упродовж 2 років) у порівнянні з групою, яка отримувала плацебо. У рандомізованому, плацебо-контрольованому клінічному дослідженні за участю 5592 пацієнтів віком 75 років або старших, що отримували 800 мг клодронату на добу упродовж 3 років для профілактики переломів кісток внаслідок остеопорозу тільки діарея, нудота і блювання спостерігалися частіше у порівнянні з групою плацебо.

У таблиці зазначаються побічні реакції, що можуть спостерігатися у зв’язку з пероральним та внутрішньо венним застосуванням препарату, хоча частота реакцій може відрізнятися.

Системи та органи	Часті (≥ 1/100 і <1/10)	Рідкі (≥ 1/10000, <1/1000)
Метаболічні та аліментарні порушення	Безсимптомна гіпокальціємія	Симптоматична   гіпокальціємія, підвищення рівня паратироїдного гормону в сироватці, асоційоване зі зниженням рівня кальцію в сироватці, підвищення рівня лужної фосфатази в сироватці*
Розлади з боку шлунково-кишкового тракту	Діарея**, нудота**, блювання**
Гепатобіліарні порушення	Підвищення рівня трансаміназ, зазвичай у межах норми	Підвищення рівня трансаміназ, що удвічі перевищує межі норми, не пов’язане із порушенням функції печінки
Шкіра та підшкірна клітковина		Реакція гіпер чутливості, виражена у вигляді шкірної реакції

*	у пацієнтів з метастазуванням може також спостерігатися внаслідок захворювання печінки та кісток
**	зазвичай легкого ступеня

Нижченаведені побічні ефекти були зареєстровані на підставі пост-маркетингових даних.

• Респіраторні розлади

Розлади зовнішнього дихання у пацієнтів з аспірин-чутливою астмою. Реакції гіпер чутливості, виражені у вигляді респіраторних розладів.

• Захворювання нирок та сечових шляхів

Порушення функції нирок (підвищення рівня креатині ну у сироватці та протеїнурія), ураження нирок важкого ступеня, особливо після швидкої внутрішньо венної інфузії високих доз клодронату (див. розділ «Спосіб застосування та дози», пункт «Пацієнти з нирковою недостатністю»).

При супутньому застосуванні не стероїдних протизапальних засобів, особливо часто диклофенаку, повідомлялось про поодинокі випадки ниркової недостатності, у рідких випадках з летальним кінцем.

• Захворювання, пов’язані із кістково-м’язовою системою та сполучними тканинами

Повідомлялось про розвиток остеонекрозу щелепи, головним чином у пацієнтів, які раніше отримували лікування амінобіс фосфонатами, таким як, наприклад, золедронат і памідронат (див. також розділ «Особливості застосування»).

Протипоказання.

Гіпер чутливість до діючої речовини або до будь-якого із компонентів препарату. Одночасна терапія іншими біс фосфонатами.

Передозування.

• Симптоми

Повідомлялося про підвищення рівня креатині ну в сироватці і порушення функції нирок після внутрішньо венного введення високих доз клодронату

• Лікування

Лікування передозування повинно бути симптоматичним. Необхідно забезпечити адекватну гідратацію і контроль за функцією нирок та рівнем кальцію у сироватці.

Особливості застосування.

При лікуванні клодронатом потрібно забезпечити споживання достатньої кількості рідини. Це особливо важливо при внутрішньо венній інфузії клодронату та при лікуванні пацієнтів з гіперкальціємією або нирковою недостатністю.

З обережністю слід застосовувати клодронат при лікуванні пацієнтів з нирковою недостатністю.

Внутрішньо венне введення доз, значно вищих від рекомендованих, може призвести до порушення функції нирок, особливо якщо інфузія проводиться надто швидко.

Повідомлялось про розвиток остеонекрозу щелепи, що зазвичай пов’язується із випадінням зубів і/або місцевим інфекційним процесом (включаючи остеомієліт), у пацієнтів хворих на рак, схема лікування яких включає внутрішньо венне і пероральне застосування біс фосфонатів. Багато цих пацієнтів також отримували хіміотерапію та кортикостероїди.

Необхідно розглянути питання про доцільність проведення профілактичного лікування зубів у пацієнтів з супутніми факторами ризику (наприклад, рак, хіміотерапія, радіотерапія, кортикостероїди, неналежна гігієна ротової порожнини) перед терапією бісфософонатами. Необхідно уникати інвазивних маніпуляцій у ротовій порожнині під час лікування бісфософонатами.

При розвитку остеонекрозу щелепи під час терапії бісфософонатами хірургічні втручання у ротовій порожнині можуть погіршити стан пацієнта. Стосовно пацієнтів, що потребують стоматологічних маніпуляцій немає жодних даних, що вказують на можливість зниження ризику розвитку остеонекрозу щелепи внаслідок припинення терапії бісфософонатами.

Лікар повинен виважено підійти до схеми лікування пацієнта, зважаючи на користь від лікування порівняно з ризиком у кожному окремому випадку.  

Вагітність та лактація

Хоча у тварин клодронат проникає крізь плацентарний бар'єр, невідомо, чи проникає він у плід людини. Більше того, невідомо, чи клодронат може викликати ушкодження плода та чи впливає він на репродуктивну функцію людини. Зважаючи на це, клодронат не слід застосовувати під час вагітності, за винятком випадків, якщо терапевтичний ефект, значно переважає ризик.

Невідомо, чи екскретується клодронат у грудне молоко. Оскільки багато препаратів екскретується у грудне молоко і через потенційний ризик розвитку клінічно значущих зумовлених клодронатом побічних реакцій у грудних немовлят, не рекомендується годувати груддю під час терапії клодронатом.

  Вплив на здатність керувати автомобілем і працювати з механізмами.

Не описано жодних ефектів.

Інструкція до застосування.

Для внутрішньо венного введення вміст однієї ампули розводять в 500 мл 0,9% розчину натрію хлориду (9 мг/мл) або 5% розчину глюкози (50 мг/мл). При одноразовому введенні дози, що відповідає 1500 мг клодронату, вміст 5 ампул місткістю 5 мл (разом 25 мл) розводять у 500 мл розчину натрію хлориду (9 мг/мл) або 5%-ого розчину глюкози (50 мг/мл).  

Сумісність концентрату для приготування розчину для інфузій при змішуванні з іншими препаратами або розчинами для ін’єкцій не вивчалася. Зважаючи на це, концентрат повинен бути розведений та вводитися як рекомендовано вище.  

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

Одночасне застосування з іншими біс фосфонатами протипоказане.

Повідомлялось про зв'язок між порушенням функції нирок та застосуванням клодронату при одночасному прийманні не стероїдних протизапальних засобів, особливо часто диклофенаку.

Внаслідок підвищення ризику розвитку гіпокальціємії необхідна особлива обережність при одночасному застосуванні клодронату з аміноглікозидами.

При супутному використанні естрамустину фосфату з клодронатом підвищується концентрація естрамустину фосфату у сироватці максимум на 80%.

Клодронат утворює погано розчинні комплекси з бівалентними катіонами. Зважаючи на це, клодронат не слід вводити внутрішньо венно з розчинами, що містять бівалентні катіони (наприклад, розчин Рінгера). Крім цього, таблетки/капсули клодронату не слід вживати з їжею та лікарськими засобами, що містять бівалентні катіони (наприклад, антациди або препарати заліза).

Умови та термін зберігання. Термін придатності капсул - 5 років, таблеток – 3 роки, концентрату для приготування розчину для інфузій - 3 роки.

Зберігати в недоступному для дітей місці капсули при температурі не вище +25°С, таблетки – при температурі не вище +30°С, концентрат для інфузій – не вище 30°С, його не можна заморожувати.

За термін та умови зберігання приготованого розчину для інфузій несе відповідальність лікар. Рекомендується зберігати приготований розчин після розведення не більше доби при температурі 2-8°С.

Умови відпуску. За рецептом.

Упаковка.

По 100 капсул у пластиковому флаконі; по 1 флаконі в пачці.

По 10 таблеток у контурній чарунковій упаковці; по 6 контурних чарункових упаковок у пачці.

По 5 мл (300 мг) в ампулі; по 5 ампул у контурній чарунковій упаковці в пачці з картону.

Виробни. ЗАТ «Фармацевтична фірма «Дарниця». Источник

Адреса: Україна, 02093, м. Київ, вул.. Бориспільська, 13.