ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ЗИПРЕКСА® ЗИДИС

(Zyprexa®Zydis®)

Загальна характеристика:

міжнародна назва: olanzapine;

основні фізико-хімічні властивості: таблетки круглої форми, жовтого кольору;

склад: 1   таблетка містить 5 мг або 10 мг оланзапіну;

допоміжні речовини: желатин, маніт (Е-421), аспартам, натрію метилпарагідроксибензоат, натрію пропіл парагідроксибензоат.

Форма випуску. Таблетки, що диспергуються.

Фармакотерапевтична група. Антипсихотичні засоби. Код АТС N05A H03.

Фармакологічні властивості.  Фармакодинаміка. Оланзапін є антипсихотичним лікарським засобом із широким спектром фармакологічної дії, зумовленим впливом на різні види рецепторів.

Виявлено зв’язування з серотонін овими рецепторами 5НТ 2А/С, 5НТ 3, 5НТ 6, допаміновими D1, D2, D3, D4, D5, з мускариновими рецепторами М 1-М 5, a1-адренергічним рецептором   і гістаміновим Н 1-рецептором. У ході досліджень   поведінки тварин, яким вводили оланзапін, виявлено антагонізм оланзапіну як до серотонін ових рецепторів 5НТ, так і до допамінових і холінергічних.   Оланзапін має вищий рівень зв’язування з рецепторами серотоніну 5НТ 2, ніж з рецепторами допаміну D2, як у моделях in vitro, так і  in vivo. Електрофізіологічні дослідження показали, що оланзапін селективно зменшує збудливість   мезолімбічних (А 10) допамінергічних нейронів, виявляючи при цьому незначний вплив на стріарні (А 9) шляхи, пов'язані з моторною функцією. Оланзапін гальмує умовний рефлекс уникнення, що свідчить про його антипсихотичну активність при прийомі в менших дозах, ніж дози, що спричиняють каталепсію, яка є ознакою побічних рухальних реакцій.

Оланзапін поліпшує як негативні, так і позитивні симптоми у хворих на шизофренію з позитивною чи негативною симптоматикою.

Фармакокінетика. Препарат добре всмоктується після перорального прийому, максимальна концентрація його в плазмі крові досягається через 5-8 годин. На всмоктування оланзапіну не впливає прийом їжі. У клінічних дослідженнях, у ході яких вивчалися дози від 1 до 20 мг, було показано, що концентрація препарату в плазмі лінійна та пропорційна дозі. Фармакокінетичні дослідження продемонстрували, що таблетки оланзапіну, вкриті оболонкою, та дисперговані таблетки оланзапіну є біоеквівалентними.

Оланзапін метаболізується в печінці шляхом кон'югації та окиснення. Основним циркулюючим метаболітом є 10-N-глюкуронід, який не проникає крізь гематоенцефалічний бар'єр. Цитохроми P450-CYP1A2 і P450-CYP2D6 сприяють формуванню метаболітів N-дезметилу і 2-гідроксиметилу, які виявляють значно меншу фармакологічну активність in vivo, ніж оланзапін. Переважаюча фармакологічна активність зумовлена первинним оланзапіном. Після перорального застосування середній період напів виведення оланзапіну у здорових пацієнтів становить 33 години (від 21 до 54 годин для 5 та 95 %), середній кліренс оланзапіну   у плазмі - 26 л/год (від 12 до 47 л/год для 5 та 95 %). Фармакокінетика оланзапіну змінюється залежно від статі та віку хворого та від того, палить пацієнт чи ні.

Наступна таблиця підсумовує ці фармакокінетичні параметри:

Групи пацієнтів	Період напів виведення (год)	Плазмовий кліренс (л/год)
Пацієнти, які не палять	38,6	18,6
Пацієнти, які палять	30,4	27,7
Жінки	36,7	18,9
Чоловіки	32,3	27,3
Пацієнти старше 65 років	51,8	17,5
Пацієнти віком до 65 років	33,8	18,2

Таким чином паління, стать та вік можуть впливати на кліренс оланзапіну та період напів виведення: значення впливу цих факторів мале порівняно із загальною відмінністю між індивідумами.

У пацієнтів з помірним порушенням функції нирок порівняно зі здоровими особами була відсутня суттєва різниця середнього періоду напів виведення та кліренсу препарату. Приблизно 57 % оланзапіну з радіо активною міткою присутні в сечі, головним чином, у вигляді метаболітів.

У пацієнтів, які палять, зі слабким порушенням функції печінки плазмовий кліренс   зменшений   порівняно з пацієнтами без порушень функції печінки, які не палять.

Рівень зв'язування оланзапіну з протеїнами плазми крові становив приблизно 93 % для концентрації у межах від 7 нг/мл до 1 000 нг/мл. Оланзапін зв'язується переважно з альбуміном і a1-кислим глікопротеїном.

Ізоформа CYP2D6 цитохрому Р₄₅₀ не впливає на метаболізм оланзапіну.

Показання для застосування. Шизофренія у дорослих з вираженою позитивною (наприклад, марення, галюцинації, розлади мислення, ворожість та підозрілість) та/або негативною симптоматикою (наприклад, сплощений афект, емоційна та соціальна ізоляція, збідненість мови), при загостреннні або як підтримуюча терапія. Препарат ефективний у підтриманні клінічного покращання під час тривалої терапії в дорослих пацієнтів, у яких спостерігалася відповідь на початкову терапію.

Манії, біполярні розлади (лікування та профілактика рецидивів маніакальних епізодів).

Спосіб застосування та дози. Шизофренія у дорослих: рекомендована початкова доза оланзапіну становить 10 мг один раз на день.                                                                                                   Манія: рекомендована початкова доза оланзапіну для дорослих при моно терапії становить 15 мг на добу або 10 мг на добу у складі комбінованої терапії.

Підтримуюча терапія біполярного розладу: у дорослих рекомендована початкова доза оланзапіну становить 10 мг один раз на день. Пацієнти, які отримують оланзапін для лікування манії, повинні спочатку продовжити підтримуючу терапію біполярного розладу в тій самій дозі. Для пацієнтів, у яких з’явилися нові маніакальні, депресивні або змішані епізоди, лікування оланзапіном необхідно продовжувати (за необхідності дозу можна корегувати), за клінічними показаннями додатково призначається симптоматична терапія.

При лікуванні шизофренії, маніакальних епізодів та профілактики рецидивів біполярних розладів   щоденна доза визначається на підставі клінічного статусу в діапазоні від 5 до 20 мг на добу. Підвищення звичайної добової дози вище рекомендованої початкової дози рекомендується лише після відповідного клінічного обстеження і повинно проводитися з інтервалами не менше 24 годин.  

Оланазапін можна приймати незалежно від прийому їжі, оскільки вживання їжі не впливає на абсорбцію препарату. Поступове зниження дози необхідне при припиненні лікування оланзапіном.

Таблетку Зипрекса® Зидис слід покласти в ротову порожнину, де вона швидко розчиняється у слині, тому її можна буде швидко ковтнути. Видалити непошкоджену таблетку, що диспергується, з ротової порожнини складно. Оскільки таблетка крихка, її треба прийняти негайно після відкриття блістера. Як альтернатива, перед застосуванням   таблетка може бути   негайно розчинена у повній склянці води або іншого напою (апельсиновий сік, яблучний сік, молоко або кава).  

Таблетка оланзапіну, що диспергується, біоеквівалентна таблеткам оланзапіну, вкритим оболонкою, з подібною абсорбцією. Таблетка, що диспергується,   має таке саме дозування та частоту застосування, що й таблетка оланзапіну, вкрита оболонкою. Оланзапін – таблетка, що диспергується, може застосовуватися як альтернатива таблеткам оланзапіну, вкритим оболонкою.

Загальні дані щодо перорального застосування в окремих групах пацієнтів: менша початкова доза 5 мг на день може призначатися пацієнтам літнього віку або за наявності інших клінічних факторів. Початкова доза 5 мг може також призначатися пацієнтам з тяжкою нирковою або помірною печінковою недостатністю. Менша початкова доза може призначатися пацієнтам з комбінацією факторів (жіноча стать, літній вік, відсутність звички до паління), які можуть знижувати метаболізм оланзапіну.  

Побічна дія.

Дуже поширені побічні явища (≥10 %): сонливість та збільшення маси тіла. Концентрації пролактину плазми були збільшені у 34 % пацієнтів, які приймали оланзапін, але ці підйоми були помірні та швидкоплинні (кінцеве значення не перевищувало вищих меж норми та статистично незначно відрізнялось від плацебо), а пов’язані клінічні прояви (наприклад, гінекомастія, галакторея, збільшення молочних залоз) спостерігалися рідко. У більшості пацієнтів рівні пролактину плазми повернулися до нормальних показників без припинення лікування.

Поширені (<10 % та ≥1 %): запаморочення, втома, астенія, акатизія, підвищення апетиту, периферичний набряк, ортостатична гіпотензія, сухість у роті та запор. Зрідка спостерігалися транзиторні, а симптоматичні підйоми печінкових трансаміназ, АЛТ, АСТ та еозинофілі я. У клінічних дослідженнях іноді зустрічалися довільні рівні глюкози плазми ≥200 мг/дл (характерні для потенційного діабету), а також довільні рівні ≥160 мг/дл, але <200 мг/дл (характерні для потенційної гіперглікемії) серед пацієнтів із базовими довільними рівнями глюкози ≤140 мг/дл.

У поодиноких випадках (<1 % та ≥0,1 %) - фото чутливість та брадикардія.

Дуже рідко поширені (<0,1 % та ≥0,01 %): гепатит, лейкопенія (включаючи нейтропенію), судомні напади, висипання та (<0,01 %) алергічна реакція, венозна тромбоемболія (включаючи емболію легеневої артерії та тромбози глибоких вен), жовтяниця, панкреатит, тромбоцит опенія, діабетична кома, діабетичний кето ацидоз, гіперхолестеринемія, гіперглікемія, гіпертри гліцеридемія, рабдоміоліз, алопеція, пріапізм, підвищення лужної фосфатази та білірубіну.

Побічна дія для окремих груп пацієнтів: серед пацієнтів з медикаментозно індукованим (агоніст допаміну) психозом, пов’язаним із хворобою Паркінсона, погіршення симптоматики відзначалося дуже часто, частіше за плацебо. Також дуже часто повідомлялося про галюцинації.

Дуже поширеним (≥10 %) небажаним ефектом, пов’язаним із застосуванням оланзапіну в клінічних дослідженнях пацієнтів літнього віку з психозами, пов’язаними з деменцією, було порушення ходи та падіння, поширеними (<10 % і ³1 %) небажаними явищами були нетримання сечі та   пневмонія.

Дуже поширеними (≥10 %) небажаними ефектами у пацієнтів з біполярною манією, які отримували оланзапін у комбінації з літієм або вальпроатом, були збільшення маси тіла, сухість у роті, підвищення апетиту та тремор, зустрічалися (<10 % та ≥1 %) розлади мови.

У підлітків під час застосування оланзапіну у клінічних дослідженнях зустрічалися побічні явища, подібні до побічних явищ у дорослих. Дуже поширеними побічними явищами (≥10 %) були: збільшення маси тіла > 7 %, підвищення апетиту, сонливість, підвищення АЛТ/АСТ, білірубіну, холестерину, ГГТ, пролактину, три гліцеридів. Також (<10 % і ³1 %) повідомлялось про сухість у роті.  

Іноді може спостерігатись синдром відміни.

Протипоказання. Відома гіпер чутливість до будь-яких інгредієнтів препарату; закрито кутова глаукома.

Передозування. Симптоми. Дуже поширені (>10 % випадків) - тахікардія, ажитація/агресивність, дизартрія, екстра пірамідні симптоми та знижений рівень свідомості - від заспокоєння до коми. Іншими значними ускладненнями передозування є делірій, конвульсії, можливість нейролептичного злоякісного синдрому, пригнічення дихання, аспірація, гіпертонія або гіпотонія, серцева аритмія (< 2 % випадків передозування) та кардіопульмональний шок.

Лікування. Специфічний антидот оланзапіну відсутній. Не рекомендуються препарати, що спричиняють блювання. Рекомендовано стандартні процедури при передозуванні (наприклад, промивання шлунка, прийом активованого вугілля). Супутній прийом активованого вугілля зменшує біодоступність оланзапіну при пероральному прийомі на 50-60 %.

Відповідно до клінічних проявів повинно бути налагоджено симптоматичне лікування та моніторинг життєво важливих функцій, включаючи лікування гіпотонії та циркуляторної недостатності, а також підтримку дихання. Не слід застосовувати епінефрин, допамін та інші симпатоміметики з дією, характерною для ß-агоністів, оскільки ß-стимуляція може погіршити прояви гіпотонії.

Особливості застосування. Застереження.

Нейролептичний злоякісний синдром (НЗС): НЗС, потенційно фатальний симптомокомплекс, було описано у зв’язку з застосуванням антипсихотичних препаратів, включаючи оланзапін. Клінічними проявами НЗС є гіперпірексія, м’язова ригідність, втрата свідомості та симптоми серцевої нестабільності (нерегулярний пульс або артеріальний тиск, тахікардія, потовиділення та серцева аритмія). Додаткові ознаки можуть включати підвищений рівень креатинінфосфокінази, міоглобінурію (рабдоміоліз) та гостру ниркову недостатність. Клінічний прояв НЗС або наявність вираженої гарячки без клінічного прояву НЗС потребує негайної відміни всіх антипсихотичних засобів, включаючи оланзапін.

Пізня дискінезія: у порівняльних дослідженнях з галоперидолом протягом більше 6 тижнів оланзапін мав статистично значно нижчу частоту випадків лікування дискінезії, що виникала. Через великий ризик пізньої дискінезії при тривалому прийомі антипсихотичних препаратів необхідне узгоджене зниження дози або повна відміна препарату при появі у пацієнта ознак чи симптомів пізньої дискінезії. З часом ці симптоми можуть погіршувати стан або навіть з’являтися після припинення лікування.

Досвід щодо безпеки у хворих літнього віку з психозом, пов’язаним з деменцією: у хворих літнього віку з психозом, пов’язаним із деменцією, ефективність оланзапіну не була встановлена. Факторами ризику, що можуть спричиняти зростання рівня смертності у груп хворих, які лікуються оланзапіном, є вік ≥ 80 років, седація, супутній прийом бензодіазепінів або наявність патології легенів (наприклад, пневмонія за наявності аспірації або без неї).  

Показники печінкової функції: при застосуванні оланзапіну можливі транзиторні, а симптоматичні підйоми рівня печінкових трансаміназ АЛТ та АСТ, особливо на початку лікування. Рідко - гепатит. Повідомлялося про поодинокі випадки холестатичного або змішаного ушкодження печінки. У випадку підвищення АЛТ і/або АСТ протягом лікування необхідний подальший нагляд та узгодження зниження дози.

Гіперглікемія і цукровий діабет: відзначається   більша розповсюдженість цукрового діабету у хворих на шизофренію. Як і при прийомі інших антипсихотичних лікарських засобів,   гіперглікемія, діабет, погіршення перебігу вже існуючого цукрового діабету, кето ацидоз, діабетична кома виникають дуже рідко. Причинного зв’язку між антипсихотичними лікарськими засобами і цими явищами на встановлено. Рекомендовано проводити відповідний клінічний моніторинг у пацієнтів з цукровим діабетом та пацієнтів із факторами ризику розвитку діабету.

Напади: оланзапін необхідно обережно застосовувати пацієнтам із нападами в анамнезі або чутливим до факторів, що знижують пороги нападів. Існують відомості про поодинокі випадки нападів у таких пацієнтів при лікуванні оланзапіном.

Антихолінергічна активність: досвід клінічних досліджень виявив низьку частоту антихолінергічних явищ. Однак через обмеження клінічного досвіду щодо застосування оланзапіну у пацієнтів з супутніми захворюваннями слід бути обережними при призначенні препарату пацієнтам із клінічно значущою гіпертрофією простати, паралітичною кишковою непрохідністю та закрито кутовою глаукомою.

Допамінергічний антагонізм: оланзапін in vitro виявляє антагонізм до допаміну та теоретично може протидіяти ефектам леводопи та агоністам допаміну так само, як і інші антипсихотичні засоби.

Загальна дія на ЦНС: враховуючи переважний вплив оланзапіну на ЦНС, необхідно використовувати додаткові застережні заходи при прийомі оланзапіну в поєднанні з іншими препаратами центральної дії, включаючи вживання алкоголю.

Фенілаланін: дисперговані таблетки оланзапіну містять аспартам, який є джерелом фенілаланіну.

Вагітність і годування груддю. Відсутні адекватні і добре контрольовані дослідження дії оланзапіну на вагітних, тому в період вагітності його необхідно застосовувати тільки тоді, коли очікувані результати виправдовують можливий ризик для плода.

Оскільки оланзапін виділяється в грудне молоко, слід припинити годування груддю під час застосування препарату.

Діти. Вплив оланзапіну на осіб віком до 18 років не вивчався.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами або працювати зі складними механізмами. Оскільки оланзапін може спричинити сонливість та запаморочення, пацієнти мають бути попереджені про небезпеку, пов'язану з експлуатацією машин, включаючи автотранспортні засоби.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. На метаболізм оланзапіну можуть впливати інгібітори чи індуктори ізоформ цитохрому Р₄₅₀, особливо активність CYP1A2. Паління або поєднане призначення карбамазепіну підвищували кліренс оланзапіну. Відомо, що паління та лікування карбамазепіном стимулюють активність CYP1A2. Відомі інгібітори активності CYP1A2 можуть знижувати кліренс оланзапіну. Оланзапін є слабким інгібітором активності CYP1A2. Засіб не змінює фармакокінетики теофіліну - препарату, який переважно метаболізується за допомогою CYP1A2.

Наступні препарати давали разом з окремими дозами оланзапіну в клінічних дослідженнях та не виявили інгібування метаболізму: іміпрамін або його метаболіт дезипрамін (CYP2D6, CYP3A, CYP1A2), варфарин (CYP2C19), теофілін (CYP1A2) або діазепам (CYP3A4, CYP2C19). Не було відзначено взаємодії оланзапіну при призначенні з літієм або біпериденом.

Стійкі концентрації оланзапіну не впливали на фармакокінетику етанолу. Однак при вживанні алкоголю разом з прийомом препарату можуть траплятися додаткові фармакологічні впливи, такі як підвищена седація.

Разова доза антацидів, що містять алюміній та магній, або циметидину не впливала на пероральну біодоступність оланзапіну. Додаткове призначення активованого вугілля знижувало пероральну біодоступність оланзапіну на 50 – 60 %.

Флуоксетин (60 мг на один прийом або 60 мг щоденно протягом 8 днів) спричиняє середнє зростання максимальної концентрації оланзапіну на 16 % та середнє зниження кліренсу оланзапіну на 16 %. Значення впливу цих факторів мале порівняно із загальною мінливістю між індивідумами, тому зміни дозування зазвичай не рекомендовані.

Флувоксамін, інгібітор CYP1A2, знижує кліренс оланзапіну, результатом чого є середнє зростання Cmax оланзапіну після введення флувоксаміну на 54 % серед жінок, які не палять, та на 77 % серед чоловіків, які палять. Середнє зростання AUC оланзапіну становить 52 % та 108 % відповідно. Для пацієнтів, які застосовують флувоксамін, необхідно призначати знижені дози оланзапіну.

Досліди in vitro із застосуванням мікросом людської печінки показали, що оланзапін має невелику здатність гальмувати глюкуронізацію вальпроату, що є основним метаболічним шляхом. Більше того, було виявлено незначний влив вальпроату на метаболізм оланзапіну in vitro. Щоденне додаткове призначення in vivo 10 мг оланзапіну протягом 2 тижнів не впливало на сталу концентрацію вальпроату в плазмі. Тому додаткове призначення оланзапіну не потребує регулювання дози вальпроату.

Вживання їжі не впливає на абсорбцію оланзапіну.

Умови та термін зберігання. Зберігати в сухому, захищеному від світла місці при температурі 15 – 30 ⁰С. Зберігати в недоступному для дітей місці. Таблетки слід зберігати в оригінальній упаковці.

Термін придатності – 2 роки.

Умови відпуску.   За рецептом.

Упаковка. Таблетки, що диспергуються, по 5 мг,  10 мг N 28.

Виробник. Каталент Ю. К. Свіндон Зидис Лімітед, Великобританія;                                                                       Елі Ліллі енд   Компані   Лімітед, Великобританія.

Адреса. Франкленд роад, Блегров, Свіндон, Великобританія;                                                                         Кінгсклер Роуд, Бейсингсток, Великобританія. Источник

Пакувальник. Ліллі С. А., Авда де ля Індустрія 30, Мадрид-Алькобендас, Іспанія.