ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування препарату
ЛЕДІБОН
(LADYBON®)
Склад:
діюча речовина: tibolon;
1 таблетка містить тиболону 2,5 мг;
допоміжні речовини: лактози моногідрат (порошкоподібний), лактози моногідрат, крохмаль картопляний, аскорбілпальмітат, магнію стеарат.
Лікарська форма. Таблетки.
Фармакотерапевтична група. Гормони статевих залоз і засоби, що застосовуються при патології статевої сфери. Код АТС G03D C05.
Клінічні характеристики.
Показання. Лікування симптомів естрогенної недостатності у жінок у пост менопаузальному періоді після понад 1 року після настання менопаузи.
Профілактика остеопорозу у жінок з високим ризиком виникнення переломів у пост менопаузальний період, у яких спостерігаються непереносимість або протипоказання щодо інших груп препаратів, що застосовуються для профілактики остеопорозу.
Протипоказання.
- Підвищена чутливість до тиболону або до будь-якого компонента препарату;
- вагітність і період годування груддю;
- діагностована гормонозалежна злоякісна пухлина або підозра на її наявність (рак молочної залози, рак ендометрія);
- ендометріальна гіперплазія, що не піддається лікуванню;
- серцево-судинні або цереброваскулярні розлади, наприклад, тромбофлебіти, тромбоемболічні порушення в даний момент або в анамнезі;
- вагінальна кровотеча незрозумілої або невідомої етіології;
- виникнення або ускладнення перебігу отосклерозу під час вагітності або прийому стероїдів;
- тяжкі порушення функції печінки в даний момент або в анамнезі, якщо показники печінкових тестів не нормалізувалися;
- порфірія.
Спосіб застосування та дози. Доза становить 1 таблетку на добу. Таблетки слід приймати щоденно, бажано в один і той же час. Таблетку слід ковтати цілою, запиваючи водою.
Покращання стану, як правило, досягається протягом декількох тижнів, але найкращі результати спостерігаються при лікуванні протягом принаймні 3 місяців.
Побічні реакції. Побічні ефекти спостерігались у жінок, які застосовували препарат у дозі 1,25 або 2,5 мг. Тривалість лікування в цих дослідженнях варіювала від 2 до 4,5 року. У таблиці вказані небажані ефекти, які виникали статистично значно частіше під час лікування тиболоном, ніж плацебо.
| Система / орган |
Часто (>1 %, <10 %) |
Нечасто (>0,1 %, <1 %) |
| Шлунково-кишкові розлади |
Біль внизу живота |
|
| Шкіра та підшкірні тканини |
Порушення росту волосся |
Акне |
| Патології репродуктивної системи і молочної залози |
Вагінальні виділення
Гіпертрофія ендометрія
Постменопауз ні кровотечі
Болючість у молочних залозах
Генітальний пруритус жіночий
Вагінальний кандидоз
Вагінальні кровотечі
Біль у ділянці малого таза
Дисплазія шийки матки
Генітальні виділення
Вульвовагініт |
Відчуття дискомфорту в молочних залозах
Грибкова інфекція
Вагінальний мікоз
Біль у ділянці сосків
|
| Дослідження |
Збільшення маси тіла
Патологічний мазок із шийки матки*
|
|
* У більшості випадків у мазках спостерігаються безпечні зміни. Кількість випадків патології шийки матки (рак шийки матки) не збільшилася у групі пацієнтів, які приймали тиболон порівняно з групою плацебо.
У повсякденній практиці ці небажані ефекти спостерігалися разом з деякими іншими небажаними ефектами, такими як запаморочення, висип, пруритус, себорейний дерматоз, головний біль, мігрень, розлади зору (включаючи затьмарення зору), шлунково-кишковий розлад, депресія, набряк, ефекти з боку кістково-м’язової системи, наприклад, артралгія або міалгія і зміна показників функції печінки. Проте в клінічних випробуваннях не було встановлено, що ці останні ефекти виникали статистично значно частіше під час лікування тиболоном, ніж плацебо.
Рак молочних залоз
Відповідно до даних, отриманих при проведенні великої кількості епідеміологічних досліджень і в одному рандомізованому плацебоконтрольованому дослідженні, загальний ризик раку молочних залоз зростає зі збільшенням тривалості застосування гормонозамісної терапії (ГЗТ) у суб’єктів, які застосовують або нещодавно застосовували ГЗТ.
Рак ендометрія
Є повідомлення про гіперплазію ендометрія і рак ендометрія у пацієнтів, які застосовували тиболон.
Інсульт
У LIFT дослідженні було розраховано підвищення в 2,19 разу ризику виникнення інсульту в жінок (середній вік 68 років), які застосовували 1,25 мг тиболону порівняно з плацебо. Абсолютне підвищення ризику виникнення інсульту спостерігалося в 2,32 випадках на 1000 жінок на рік, тих, які отримали лікування (див. розділ «Особливості застосування»).
У зв’язку з естроген-прогестоген терапією повідомлялися й інші небажані реакції:
- доброякісна і злоякісна естроген залежна неоплазія, наприклад, карцинома ендометрія;
- венозна тромбоемболія, тобто тромбоз глибоких вен ніг або таза та емболія легенів, частіше виникає у користувачів ГЗТ, ніж серед суб’єктів, які ГЗТ не застосовують (щодо додаткової інформації див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»);
- інфаркт міокарда;
- жовчокам’яна хвороба;
- шкірні і підшкірні порушення: хлоазма, мультиформна еритема, вузликова еритема, геморагічна пурпура;
- можлива деменція (див. розділ «Особливості застосування»).
Передозування. Явища гострого отруєння тиболоном виражені слабко, тому при одночасному прийомі декількох таблеток не спостерігається інтоксикації. У цьому випадку можуть розвиватися порушення функції шлунково-кишкового тракту (нудота, блювання), вагінальна кровотеча у жінок. При необхідності слід проводити симптоматичне лікування.
Діти. Оскільки Ледібон показаний жінкам у постменопауз ний період, призначення його дітям не доцільне.
Особливості застосування. Якщо присутній будь-який з наступних станів, або такий стан раніше був помічений та/або погіршувався під час перебігу вагітності, або раніше проводилося гормональне лікування, пацієнт повинен знаходитися під безпосереднім наглядом. Слід враховувати, що ці стани можуть рецидиву вати Для лікування пост менопаузальних симптомів, ГЗТ необхідно починати тільки стосовно симптомів, які несприятливо впливають на якість життя. У всіх випадках необхідно не менше одного разу на рік проводити ретельну оцінку співвідношення ризик-користь і ГЗТ слід продовжувати протягом часу, якщо користь від лікування перевищує потенційний ризик.
У жінок з інтактною маткою слід уважно оцінити ризик розвитку раку молочної залози і раку ендометрія (див. нижче і розділ «Побічні реакції»), враховуючи її індивідуальні чинники ризику, частоту виникнення і характеристики обох видів раку з умовою їх відповіді на лікування, захворюваність і смертність.
Медичне обстеження / нагляд
Перед початком або відновленням ГЗТ необхідно встановити персональний і сімейний анамнез. Керуючись отриманим анамнезом і протипоказаннями та попередженнями щодо застосування, необхідно провести фізичне обстеження (включаючи обстеження органів таза та молочних залоз). Під час лікування рекомендується проводити періодичні перевірки, частота і характер яких визначається для кожної пацієнтки індивідуально. Жінки повинні бути поінформовані про необхідність повідомлення лікаря про зміни у своїх молочних залозах (див. нижче «Рак молочних залоз»). Дослідження, включаючи мамографію, необхідно проводити відповідно до прийнятої в даний час практики обстеження, модифікованої до клінічних потреб даного індивідуума.
Стани, що потребують постійного спостереження
Пацієнт повинен перебувати під ретельним наглядом у випадку будь-яких нижчезазначених станів. Слід брати до уваги, що ці стани можуть повторюватись або погіршуватись під час лікування тиболоном, особливо якщо присутні:
- лейоміома (фіброма матки) або ендометріоз;
- перенесені тромбоемболічні порушення або існують чинники ризику таких порушень (див. нижче);
- чинники ризику естроген залежних пухлин, наприклад, 1 ступінь спадковості для раку молочних залоз;
- артеріальна гіпертензія;
- порушення печінки (наприклад, аденома печінки);
- цукровий діабет з або без судинного компонента;
- жовчокам’яна хвороба;
- мігрень або (тяжкий) головний біль;
- системний червоний вовчак;
- гіперплазія ендометрія в анамнезі (див. нижче);
- епілепсія;
- бронхіальна астма;
- отосклероз.
Причини для негайної відміни терапії
Терапію слід припинити у разі виявлення протипоказання та в таких ситуаціях:
- жовтуха або погіршення функції печінки;
- значне підвищення артеріального тиску;
- відновлення головного болю типу мігрені.
Гіперплазія ендометрія та рак
Виникнення кровотечі і кров’яних виділень може відбуватися протягом перших місяців лікування (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Жінкам слід рекомендувати повідомляти про будь-яку кровотечу або про кров’яні виділення, якщо вони не зникають через 6 місяців лікування, якщо вони почалися раніше або якщо продовжуються після припинення лікування. Жінку слід направити на гінекологічне обстеження, яке, ймовірно, включатиме біопсію ендометрія, щоб виключити злоякісний процес в ендометрії.
Ризик гіперплазії ендометрія і карциноми зростає, коли протягом тривалого періоду застосовується тільки естроген. Додавання прогестагену до ГЗТ тільки з естрогеном упродовж не менше 12 днів під час кожного циклу у жінок з інтактною маткою значно знижує цей ризик.
Рак молочних залоз
На підставі результатів рандомізованого, плацебоконтрольованого дослідження, дослідження за програмою «Ініціатива жіночого здоров’я» та епідеміологічних досліджень, що включали «Дослідження мільйона жінок», повідомлялося про підвищений ризик розвитку раку молочних залоз у жінок, які приймали естроген, естроген-прогестоген у комбінації або триболон для ГЗТ протягом декількох років (див. розділ «Побічні реакції»). Для всіх ГЗТ підвищений ризик стає помітним після декількох років застосування і зростає з тривалістю прийому, але повертається до основної лінії через декілька років після припинення лікування.
Венозні тромбоемболії
Естроген або естроген-прогестоген ГЗТ пов’язані з підвищеним відносним ризиком розвитку венозної тромбоемболії (ВТЕ), тобто тромбозу глибоких вен або емболії легенів.
Зазвичай визнаними чинниками ризику ВТЕ є індивідуальний або сімейний анамнез, сильно виражене ожиріння (ІМТ > 30 кг/м2) і системний червоний вовчак. Не існує одностайної думки щодо можливої ролі варикозних вен у ВТЕ.
Пацієнти з ВТЕ в анамнезі або зі встановленими тромбофільними станами мають підвищений ризик ВТЕ. ГЗТ може збільшити цей ризик. Аби виключити тромбофільну схильність, необхідно досліджувати індивідуальний і сімейний анамнез тромбоемболій або спонтанного викидня, що повторюється. Доти, поки не буде проведена ретельна оцінка тромбофільних чинників або почато лікування антикоагулянтами, застосування ГЗТ у таких пацієнтів повинне розглядатися як протипоказання. Відносно жінок, які вже отримують лікування антикоагулянтами, потрібно ретельно розглянути співвідношення користь-ризик застосування ГЗТ.
Ризик ВТЕ може зростати при тривалій іммобілізації пацієнта, великій травмі або великому хірургічному втручанні. Як і у випадку всіх пост операційних пацієнтів, значну увагу необхідно приділяти профілактичним заходам для запобігання ВТЕ після хірургічної операції. У тих випадках, коли тривала іммобілізація неминуча після факультативної операції, особливо абдомінальної хірургічної операції або ортопедичної операції на нижніх кінцівках, необхідно по можливості передбачити тимчасове припинення ГЗТ за 4 – 6 тижнів до проведення операції. Лікування не слід починати доти, поки жінка повністю не одужає.
Якщо після початку лікування розвинеться ВТЕ, прийом препарату необхідно припинити. Пацієнти мають бути поінформовані про необхідність негайного звернення до лікаря, якщо вони відчують симптом потенційної тромбоемболії (наприклад, хворобливий набряк ноги, раптовий біль в грудях, задишка).
Ішемічна хвороба серця (ІХС)
У рандомізованих контрольованих випробуваннях не отримано підтвердження користі відносно серцево-судинної системи при безперервному прийомі комбінації кон’югованих естрогену і медроксипрогестерону ацетату. Два великі клінічні випробування (WHI і HERS, тобто «Дослідження серця при естроген-прогестинзамісній терапії») показали можливе збільшення ризику виникнення серцево-судинних захворювань протягом першого року застосування і не виявили загальної користі. Стосовно інших препаратів для ГЗТ наявні тільки обмежені дані, отримані в рандомізованих контрольованих дослідженнях, в яких перевірялися ефекти відносно виникнення серцево-судинних захворювань або смертності. Тому немає впевненості в тому, що ці результати розповсюджуються також і на інші препарати для ГЗТ.
Інсульт
В одному великому рандомізованому випробуванні визначено, як вторинний результат, підвищений ризик ішемічного інсульту у здорових жінок під час лікування при безперервному прийомі комбінації кон’югованих естрогену і МРА.
Рандомізоване подвійне сліпе плацебоконтрольоване дослідження немолодих (середній вік 68 років) жінок, які страждають на остеопороз, котрі приймали під час лікування дозу 1,25 мг тиболону, показало зростання ризику виникнення інсультів у досліджуваній групі порівняно з групою плацебо.
Рак яєчників
Тривале (не менше 5 – 10 років) застосування для ГЗТ препаратів, що містять тільки естроген, у жінок з розтином матки було пов’язане з підвищеним ризиком раку яєчників, що було встановлено в декількох епідеміологічних дослідженнях. Відсутня впевненість у тому, що тривале застосування комбінованої ГЗТ має інший ризик, ніж препарати, що містять тільки естроген.
Інші стани
Тиболон не призначений для застосування як контрацептивний засіб.
Лікування тиболоном показало дозозалежне зниження концентрації α-ліпопротеїнів високої щільності (холестерин), загального вмісту три гліцеридів і рівня ліпопротеїнів. Зниження загального холестерину і рівнів ліпопротеїнів дуже низької щільності не залежало від прийнятої дози. Рівні ліпопротеїнів низької щільності не змінювалися.
Естроген може спричиняти затримку рідини, тому пацієнти з порушеною серцевою і нирковою функцією повинні знаходитися під ретельним контролем.
Жінки, яким не проводився розтин матки, повинні знаходитися під безпосереднім спостереженням під час естроген-замісної або ГЗТ, оскільки повідомлялося про те, що при терапії естрогеном в цьому стані спостерігалися окремі випадки значного підвищення три гліцеридів плазми, що призводили до розвитку панкреатиту.
Лікування тиболоном призводить до дуже незначного зниження тироксинзв’язуючого глобуліну (TBG) і загального Т 4. Рівні загального Т 3 залишаються без змін. Тиболон знижує рівень глобуліну, що зв’язує статеві гормони, (SHBG), але рівні кортикостероїд-зв’язуючого глобуліну (CBG) і циркулюючого кортизолу залишаються без змін.
Не отримано переконливого підтвердження поліпшення пізнавальної функції. У WHI випробуванні отримано свідчення про підвищений ризик можливої деменції у жінок, які почали застосовувати безперервно комбінацію кон’югованих естрогену і МРА після 65 років. Не відомо, чи стосуються ці результати молодших жінок, які знаходяться в постменопаузному періоді.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні авто транспортом або роботі з іншими механізмами. Не впливає.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій. Під час прийому тиболону може підвищуватися чутливість пацієнток до антикоагулянтів через підвищення фібринолітичної активності крові. Така дія була зафіксована при застосуванні варфарину. Пацієнтки, які приймають одночасно тиболон і варварин, повинні перебувати під наглядом, доза варфарину повинна належним чином підбиратися.
Дослідження in vitro продемонстрували мінімальну взаємодію тиболону з ензимами цитохрому Р450.
Дослідження in vitro продемонстрували, що супутнє лікування тиболоном впливає на фармакокінетику мідазоламу – субстрат цитохрому Р450 3А 4, даний вплив має помірну значущість. На основі цих даних можуть очікуватися взаємодії з іншими препаратами, які є субстратами CYP3A4. Проте клінічна значимість залежить від фармакологічних і фармакокінетичних властивостей окремого субстрату.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка. Тиболон стабілізує гіпоталамо-гіпофізарну систему в клімактеричний період, коли функціонування яєчників припиняється. Центральний ефект проявляється завдяки поєднанню гормональних властивостей препарату (естроген них, прогестагенних і слабких андроген них). Фармакологічна дія виявляється таким чином: тиболон у добовій дозі 2,5 мг пригнічує секрецію гонадотропіну в жінок у пост менопаузі та інгібує овуляцію у фертильних жінок. У цій дозі тиболон не стимулює ендометрій у жінок у пост менопаузі. Лише в не багатьох пацієнток відмічалась незначна проліферація ендометрія, ступінь якої не зростає зі збільшенням терміну прийому препарату. Також відмічався стимулювальний ефект тиболону на слизову оболонку піхви.
Після перорального прийому тиболон швидко метаболізується з утворенням трьох сполук, які сприяють фармакологічній дії препарату. Обидва метаболіти (3α-ОН-тиболон і 3β-ОН-тиболон) проявляють естрогеноподібну активність, третій метаболіт (Δ4-ізомер тиболону) виявляє прогестогенну та андрогеноподібну активність.
Тиболон заповнює втрату утворення естрогену у жінок у постменопауз ний період і полегшує менопауз ні симптоми. Він запобігає втраті кісткової тканини після настання менопаузи або видалення яєчників.
Фармакокінетика. Після перорального прийому тиболон швидко і майже повністю абсорбується зі шлунково-кишкового тракту. Максимальний рівень препарату досягається через 4 години 96 % тиболону, що знаходиться в кровообігу, зв’язані з протеїном. Акумуляції тиболону та його метаболітів не спостерігається. У тканинах тиболон метаболізується до похідних сполук, які зумовлюють тканинну специфічність дії препарату. В ендометрії тиболон метаболізується ферментом 3β-гідроксистероїддегідрогеназою/ізомеразою до Δ4-ізомеру, який чинить гестагенну дію. Навпаки, у кістковій тканині препарат метаболізується до Зα/Зβ-ОН-тиболону з виключно естрогенною дією.
Період напів виведення тиболону становить 45 годин, його гідроксиметаболітів – 6 годин.
Метаболізм тиболону полягає в кон’югації і декон’югації у процесі кишково-печінкової циркуляції з утворенням сполук, які виводяться з сечею (30 – 35 %), і калом (65 – 70 %).
Фармацевтичні характеристики.
Основні фізико-хімічні властивості: білі або майже білі плоскі круглі таблетки, які мають з одного боку штамповане маркування «e».
Термін придатності. 2 роки.
Умови зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці, захищеному від світла та вологи місці, при температурі не вище 25 °C. Зберігати в недоступному для дітей місці.
Упаковка. По 28 таблеток у блістері; по 1 або по 3 блістери в упаковці. Источник
Категорія відпуску. За рецептом.
Виробник. АТ «Зентіва».
Місцезнаходження. У кабеловни, 130, 102 37 Прага 10, Долні Мєхолупи, Чеська Республіка.
Нітрянська, 100, 920 27 Глоговець, Словацька Республіка.
Заявник. АТ «Зентіва».
Місцезнаходження. У кабеловни, 130, 102 37 Прага 10, Долні Мєхолупи, Чеська Республіка.