Лік-ня ВІЛ-1 інфекції у дорослих у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами (такими,як ненуклеозидні інгібітори зворот ної транскриптази чи інгібітори протеази).
ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування препарату
ТРУВАДА
(TRUVADA®)
Склад:
діючі речовини: 1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 200 мг емтрицитабіну та 300 мг тенофовіру дизопроксилу фумарату (еквівалентно 245 мг тенофовіру дизопроксилу); допоміжні речовини: натрію кроскармелоза, лактози моногідрат, магнію стеарат, целюлоза мікрокристалічна, крохмаль преже латинізований, Opadry II Light Blue Y-30-10671-A.
Лікарська форма.
Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.
Фармакотерапевтична група. Нуклеозидні і нуклеотидні інгібітори зворотної транскриптази.
Код АТС J05A R03.
Клінічні характеристики.
Показання.
Лікування ВІЛ-1 інфекції у дорослих у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами (такими, як ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази або інгібітори протеази).
Протипоказання.
Підвищена чутливість до будь-якого з компонентів препарату.
Спосіб застосування та дози.
Дорослі 1 таблетку Трувади застосовують перорально 1 раз на добу незалежно від прийому їжі.
Застосування у літньому віці.
Підбирати дозу для літніх пацієнтів слід обережно, з урахуванням більш високої частоти зниження функції печінки, нирок або серця, супутніх хвороб або застосування інших ліків.
Дози при нирковій недостатності.
При застосуванні препаратів, які містять емтрицитабін та тенофовіру дизопроксилу фумарат, у пацієнтів з нирковою недостатністю помірного або тяжкого ступеня спостерігалось значне зростання ефекту препарату.
У зв’язку з цим інтервал між прийомом доз Трувади слід підбирати для пацієнтів із початковим рівнем кліренсу креатині ну 30-49 мл/хв, використовуючи рекомендації, викладені в таблиці 1. При лікуванні цих пацієнтів слід ретельно стежити за клінічною реакцією на лікування та функцією нирок. Немає потреби коригувати дозу для пацієнтів з нирковою недостатністю легкого ступеня (кліренс креатині ну 50-80 мл/хв). У таких пацієнтів слід постійно контролю вати рівень кліренсу креатині ну та рівень фосфатів у сироватці крові.
Таблиця 1. Коригування дози у пацієнтів зі зміненим кліренсом креатині ну
Кліренс креатині ну (мл/хв)1
³50
30–49
<30 (включаючи пацієнтів, яким необхідний гемодіаліз)
Рекомендований інтервал між прийомами
Кожні 24 години
Кожні 48 годин
Не слід призначати Труваду
1При підрахунках враховували ідеальну масу тіла.
Побічні реакції.
Оцінка побічних реакцій основана на сукупності даних, отриманих у контрольованих клінічних дослідженнях пацієнтів, які отримували емтрицитабін та тенофовіру дизопроксилу фумарат, та з повідомлень про побічні реакції при застосуванні компонентів препарату Трувада після його схвалення.
Оскільки Трувада містить емтрицитабін і тенофовіру дизопроксилу фумарат, при його прийомі можуть виникнути побічні реакції, за характером і ступенем тяжкості схожі з тими, що асоціюються з цими антиретровірусними речовинами.
Розлади з боку крові та лімфатичної системи: нейтропенія, анемія.
Розлади з боку імунної системи: алергічні реакції.
Розлади метаболізму та харчування: гіпофосфатемія, лактат-ацидоз, гіпертри гліцеридемія, гіперглікемія.
Психічні розлади: безсоння, аномальні сновидіння.
Розлади з боку нервової системи: головний біль, запаморочення.
Розлади дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: задишка.
Розлади з боку шлунково-кишкового тракту: діарея, нудота, блювання, метеоризм, болі в животі, підвищення рівня амілази, панкреатит, диспепсія, підвищення рівня ліпази.
Розлади з боку гепатобіліарної системи: гіпербілірубінемія, підвищення рівнів печінкових ферментів (найчастіше AST та/або підвищена ALT), гепатит.
Розлади з боку шкіри та підшкірної тканини: випадки висипів (висип, свербіж, макулопапульозний висип, кропивниця, везикулярно-бульозний, пустулярний висипи), зміна кольору шкіри (переважно на долонях та/або підошвах стоп).
Розлади з боку опорно-рухового апарату: міопатія, остеомаляція (асоційовані з патологією проксимальних канальців), підвищення рівня креатинкінази.
Розлади з боку сечовидільної системи: ниркова недостатність, ураження нирок, гостра ниркова недостатність, синдром Фанконі, патологія проксимальних канальців, протеїнурія, зростання рівня креатині ну, гострий некроз канальців, нефрогенний нецукровий діабет, поліурія, інтерстиціальний нефрит (включно із гострими випадками).
Загальні розлади та стани на ділянці введення: біль, астенія.
Передозування.
У випадку передозування пацієнт має перебувати під наглядом щодо ознак токсичності. За потреби слід вдаватися до стандартної підтримуючої терапії. До 30 % дози емтрицитабіну та приблизно 10 % дози тенофовіру виводиться шляхом гемодіалізу. Не відомо, чи виводиться емтрицитабін або тенофовір шляхом перитонеального діалізу.
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Відповідних та добре контрольованих досліджень у вагітних жінок не проводилось. Труваду застосовують під час вагітності тільки за життєвими показаннями. Період годування груддю. ВІЛ-інфікованим матерям не рекомендується годувати груддю, щоб запобігти ризику постнатальної передачі ВІЛ немовлятам. Не відомо, чи потрапляє тенофовіру дизопроксилу фумарат або емтрицитабін у людське молоко. Через ризик передачі ВІЛ-інфекції і можливість виникнення тяжких побічних реакцій у немовляти годування груддю на час лікування слід припинити.
Діти.
Не рекомендується застосовувати Труваду пацієнтам віком до 18 років, оскільки ці таблетки є комбінованим препаратом з фіксованою дозою, який містить тенофовіру дизопроксилу фумарат, безпека та ефективність якого не встановлені для цієї вікової групи.
Особливості застосування.
Не рекомендується застосовувати Труваду як складовий елемент трьохкомпонентної нуклеозидної схеми лікування.
Трувада є комбінацією з фіксованою дозою емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу фумарату. Тому цей лікарський засіб не слід призначати одночасно з препаратами, що містять тенофовіру дизопроксилу фумарат, емтрицитабін або з препаратами, що містять ламівудин (через його схожість з емтрицитабіном).
У пацієнтів, які раніше отримували лікування цим препаратом, його слід застосовувати, враховуючи лабораторні показники та попереднє лікування.
Лактат-ацидоз/виражене збільшення печінки зі стеатозом.
При застосуванні аналогів нуклеозидів окремо чи в комбінації з іншими антиретровірусними препаратами були повідомлення про лактат-ацидоз та виражене збільшення печінки зі стеатозом, включаючи летальні випадки. Більшість таких випадків спостерігалось у жінок. Ожиріння та тривале застосування нуклеозидів можуть бути факторами ризику. Особливо обережно слід застосовувати аналоги нуклеозидів пацієнтам із відомими факторами ризику при захворюванні печінки, хоча такі випадки також були зареєстровані у пацієнтів без відомих факторів ризику. Слід припинити лікування препаратом Трувада при виникненні у пацієнта клінічних або лабораторних ознак лактат-ацидозу або вираженої гепатотоксичності (котрі можуть включати збільшення печінки та стеатоз навіть при відсутності вираженого підвищення рівня трансаміназ).
Пацієнти, одночасно інфіковані ВІЛ та вірусом гепатиту В.
Перед початком антиретровірусної терапії всім ВІЛ-інфікованим пацієнтам рекомендується пройти тестування на наявність хронічної інфекції вірусу гепатиту В (HBV). Трувада не схвалена для лікування хронічної інфекції вірусом гепатиту В. Безпека та ефективність Трувади не встановлені у пацієнтів, одночасно інфікованих HBV та ВІЛ. Було повідомлено про виражене різке загострення гепатиту В у пацієнтів, одночасно інфікованих ВІЛ та HBV, які припинили приймати емтрицитабін або тенофовіру дизопроксилу фумарат. У деяких з цих пацієнтів, які отримували лікування емтрицитабіном, загострення гепатиту В супроводжувалось печінковою декомпенсацією та ушкодженням печінки. У пацієнтів, одночасно інфікованих ВІЛ та HBV, які припинили приймати Труваду, потрібно проводити ретельний клінічний та лабораторний контроль функції печінки протягом щонайменше кількох місяців. За необхідності слід розпочати лікування гепатиту В.
Ниркові порушення
Емтрицитабін та тенофовір виводяться переважно нирками. Повідомлялося про ниркові порушення, включаючи випадки гострої ниркової недостатності та синдром Фанконі (ураження ниркових канальців з тяжкою гіпофосфатемією), що асоціювалися із застосуванням тенофовіру дизопроксилу фумарату.
Рекомендується визначати кліренс креатині ну у всіх пацієнтів перед початком лікування, а також за клінічної потреби під час терапії Трувадою. У пацієнтів із загрозою ниркової недостатності необхідно постійно контролю вати рівні кліренсу креатині ну та фосфору у сироватці крові.
Корекція інтервалу між прийомами Трувади та ретельне спостереження за функцією нирок рекомендується для всіх пацієнтів із кліренсом креатині ну 30-49 мл/хв. Немає даних щодо безпеки та ефективності прийому препарату пацієнтами, які мали ниркову недостатність і дотримувалися цих вказівок щодо дозування. Тому потенційну користь від терапії Трувадою слід визначати порівняно з потенційним ризиком токсичного впливу на нирки. Труваду не слід призначати пацієнтам із кліренсом креатині ну <30 мл/хв або пацієнтам, які потребують гемодіалізу.
Слід уникати призначення Трувади одночасно або після нещодавнього застосування нефротоксичних засобів.
Вплив на кістки.
У клінічному дослідженні спостерігалось зменшення відносно початкового рівня мінеральної щільності кісткової тканини (BMD) у кістках поперекового відділу хребта та стегнових кістках під час лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом або в групі активного контролю. Більшість випадків зниження мінеральної щільності кісткової тканини спостерігалися протягом перших 24-48 тижнів та зберігалися впродовж 144 тижнів дослідження.
У ВІЛ-інфікованих пацієнтів із патологічними переломами кісток в анамнезі та ризиком остеопенії слід спостерігати за станом кісток. Якщо є підозра на аномалію кісток, необхідно провести відповідну консультацію.
Повідомлялося про випадки остеомаляції (пов’язані з патологією проксимальних ниркових канальців), що асоціювалися із застосуванням Віреаду.
Перерозподіл жирової тканини.
У пацієнтів, які отримували антиретровірусну терапію, спостерігався перерозподіл/акумуляція жирової тканини тіла, включаючи ожиріння у ділянці живота, дорсоцерві кальне відкладення жиру (“горб бізона”), втрату жирової тканини на кінцівках, втрату жирової тканини на обличчі, збільшення грудей та “кушингоподібний вигляд”.
Синдром імунного відновлення.
Повідомлялось про синдром імунного відновлення у пацієнтів, які отримували комбінацію емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу фумарату. Під час початкової фази комбінованого антиретровірусного лікування у пацієнтів, чия імунна система реагує на лікування, може розвинутися запальна реакція на уповільнені або залишкові опортуністичні інфекції (інфекції, спричинені Mycobacterium avium, цитомегаловірусна інфекція, пневмонія, спричинена Pneumocystis jirovecii (РСР), або туберкульоз), які можуть потребувати подальшої оцінки та лікування.
Інформація для пацієнтів.
Трувада не виліковує ВІЛ-інфекцію, тому у пацієнтів можуть зберігатися захворювання, що
асоціюються з ВІЛ-інфекцією, включаючи опортуністичні інфекції. При застосуванні Трувади пацієнти мають перебувати під наглядом лікаря. Важливо приймати Труваду з комбінованою терапією, дотримуючись режиму дозування, щоб уникнути пропуску прийому дози.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні авто транспортом або роботі з іншими механізмами.
Вплив на здатність керувати автомобілем або іншими механізмами не вивчався. Однак слід інформувати пацієнтів про можливість виникнення запаморочення під час лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Сумісне застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату та диданозину дозою 400 мг на добу призводить до підвищення системної дії диданозину. Слід проводити ретельне спостереження за пацієнтами, які одночасно застосовують тенофовіру дизопроксилу фумарат та диданозин, щодо побічних ефектів, пов'язаних із диданозином (панкреатит, лактоцидоз). Супресія кількості лімфоцитів CD4 спостерігалась у пацієнтів, які одержували тенофовіру дизопроксилу фумарат з диданозином у дозі 400 мг на добу. Дорослим з масою тіла більше 60 кг дозу диданозину слід зменшити до 250 мг на добу. Немає достатніх даних на підтримку специфічних рекомендацій щодо корекції дози диданозину для пацієнтів з масою тіла менше 60 кг. Слід з обережністю призначати Труваду сумісно з диданозином. Пацієнтам, у яких з’явились небажані явища, пов’язані з диданозином, слід припинити прийом диданозину. Диданозин у буферній таблетці у комбінації з Трувадою слід приймати натщесерце.
Атазанавір та лопінавір/ритонавір можуть підвищувати концентрації тенофовіру. Пацієнти, які отримують атазанавір та лопінавір/ритонавір і Труваду, мають перебувати під контролем лікаря. Пацієнтам, у яких з’явились небажані явища, пов’язані з Трувадою, слід припинити прийом препарату.
Тенофовір зменшує AUC (площу під фармакокінетичною кривою) та Cmin (мінімальну концентрацію в плазмі крові) атазанавіру. При сумісному призначенні з Трувадою рекомендується приймати атазанавір 300 мг разом з ритонавіром 100 мг. Не слід приймати одночасно атазанавір та Труваду без ритона віру.
Емтрицитабін та тенофовір виводяться переважно нирками. Одночасне застосування Трувади з препаратами, що послаблюють функцію нирок або конкурують за активну канальцеву секрецію, може підвищити концентрації у сироватці крові емтрицитабіну, тенофовіру та/або інших препаратів, які виводяться нирками, наприклад, ацикловіру, адефовіру дипівоксилу, цидофовіру, ганцикловіру, валацикловіру та валганцикловіру.
Можливість опосередкованих CYP450 взаємодій емтрицитабіну та тенофовіру з іншими лікарськими засобами невелика.
Не спостерігалось клінічно значущої лікарської взаємодії між емтрицитабіном та фамцикловіром, індинавіром, ставудином, тенофовіру дизопроксилу фумаратом, зидовудином. Також не спостерігалось клінічно значущої лікарської взаємодії між тенофовіру дизопроксилу фумаратом та абакавіром, адефовіру дипівоксилом, іфавіренцом, емтрицитабіном, індинавіром, ламівудином, лопінавіром/ритонавіром, метадоном, нельфінавіром, пероральними контрацептивами, рибавірином, саквінавіром/ритонавіром у дослідженнях із залученням здорових добровольців.
Дані клінічних досліджень.
Клінічне дослідження 934 свідчить у підтримку застосування таблеток Трувада для лікування ВІЛ-1 інфекції. Додаткові дані на підтримку застосування Трувади отримані в дослідженні 903, в якому комбінацію ламівудину та тенофовіру дизопроксилу фумарату застосовували у пацієнтів, які раніше не отримували лікування, та в дослідженні 303, в якому емтрицитабін та ламівудин продемонстрували порівнянні моделі ефективності, безпеки та резистентності як складові схем лікування із застосуванням кількох препаратів.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Емтрицитабін - синтетичний нуклеозид, аналог цитидину, фосфорилюється клітинними ферментами до емтрицитабін 5’-три фосфату. Емтрицитабін 5’-трифосфат пригнічує активність зворотної транскриптази (ЗТ) ВІЛ-1, конкуруючи з натуральним субстратом дезокситидин 5’-три фосфатом та через включення в утворювану вірусну ДНК, що призводить до обриву ланцюжка. Емтрицитабін 5’-трифосфат є слабким інгібітором a-, b-, e-полімер ази ДНК ссавців та мітохондріальної γ-полімер ази ДНК.
Тенофовіру дизопроксилу фумарат – це фосфонат ний складний діефір нециклічного нуклеозиду, аналог аденозину моно фосфату. Тенофовіру дизопроксилу фумарат потребує попереднього гідролізу діефіру для перетворення на тенофовір та подальшого фосфорилювання клітинними ферментами для утворення тенофовіру дифосфату. Тенофовір дифосфат пригнічує активність ЗТ HIV-1, конкуруючи з натуральним субстратом дезоксіаденозин 5’-три фосфатом і перериваючи ланцюжок ДНК після включення у ДНК. Тенофовір дифосфат – це слабкий інгібітор a-, b-полімер ази ДНК ссавців та мітохондріальної g-полімер ази ДНК.
Противірусна активність
Емтрицитабін та тенофовіру дизопроксилу фумарат.
У комбінованих дослідженнях, в яких на культурі клітин досліджувалась противірусна активність комбінації емтрицитабіну та тенофовіру, спостерігався синергічний противірусний ефект.
Емтрицитабін. Противірусна активність емтрицитабіну відносно лабораторних та донорських штамів ВІЛ була оцінена на колонії клітин лімфобластоїдів (колонії MAGI-CCR5) та мононуклеарних клітинах периферійної крові. Значення 50 % ефективної концентрації (ЕК50) було в межах 0,0013 - 0,64 мкмоль (0,0003 - 0,158 мг/мл). У дослідженнях комбінації препаратів емтрицитабіну з нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази (абакавір, ламівудин, ставудин, зальцитабін, зидовудин), ненуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази (делавірдин, іфавіренц, невірапін) та інгібіторами протеази (ампренавір, нельфінавір, ритонавір, саквінавір) спостерігався додатковий синергічний ефект. Емтрицитабін виявив противірусну активність на культурі клітин щодо підтипів ВІЛ-1 A, B, C, D, E, F та G (значення ЕК50 у межах 0,007 - 0,075 мкмоль) та показав вибіркову активність на штамі ВІЛ-2 (значення ЕК50 у межах 0,007 - 1,5 мкмоль).
Тенофовіру дизопроксилу фумарат. Противірусна активність тенофовіру щодо лабораторних та донорських штамів ВІЛ-1 була оцінена на колонії клітин лімфобластоїдів, клітинах-попередниках моноцитів/макрофагів та лімфоцитах периферійної крові. Значення ЕК50 тенофовіру було у межах 0,04 - 8,5 мкмоль. У дослідженнях комбінації препаратів тенофовіру з нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази (абакавір, диданозин, ламівудин, ставудин, зальцитабін, зидовудин), ненуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази (делавірдин, іфавіренц, невірапін) та інгібіторами протеази (ампренавір, індинавір, нелфінавір, ритонавір, саквінавір) спостерігався додатковий синергетичний ефект. Тенофовір виявив противірусну активність на культурі клітин відносно підтипів ВІЛ-1 A, B, C, D, E, F, G та О (значення ЕК50 у межах 0,5-2,2 мкмоль) та показав вибіркову активність на штамі ВІЛ-2 (значення ЕК50 у межах від 1,6 мкмоль до 4,9 мкмоль).
Резистентність
Емтрицитабін та тенофовіру дизопроксилу фумарат. З клітинної культури були виділені штами ВІЛ-1 зі зменшеною чутливістю до комбінації емтрицитабіну та тенофовіру. Генотипний аналіз цих штамів розпізнав M184V/I та/або K65R амін окислотні заміщення у вірусній ЗТ.
Під час клінічних досліджень пацієнтів, які не отримували лікування у минулому, аналіз резистентності був здійснений по штамах ВІЛ, виділених від усіх пацієнтів з вірусологічно невдалим лікуванням, рівнем РНК ВІЛ-1 >400 копій/мл на 48 тижні або таких, що рано припинили прийом препарату. Розвиток мутацій, асоційованих із резистентністю до іфавіренцу, траплявся частіше і був схожим між підгрупами режиму лікування. M184V амін окислотні заміщення, асоційовані з резистентністю до емтрицитабіну та ламівудину, спостерігались у 2/12 (17 %) аналізованих штамів пацієнтів у групі емтрицитабін + тенофовіру дизопроксилу фумарат та у 7/22 (32 %) аналізованих штамів пацієнтів у групі зидовудин/ламівудин. Протягом 48 тижнів дослідження 934 у жодного пацієнта не виявлено розвитку мутації K65R у ВІЛ, які були досліджені на основі стандартного генотипного аналізу. Поки що недостатньо даних для оцінки розвитку мутації K65R протягом тривалої експозиції у такому режимi.
Емтрицитабін. Емтрицитабін-резистентні штами ВІЛ були виділені з клітинної культури та in vivo. Генотипний аналіз цих штамів показав, що зменшення чутливості до емтрицитабіну асоціювалося з мутацією у кодоні 184 гена ВІЛ ЗТ, що призвело до амін окислотної заміни метіоніну на валін або ізолейцин ( M184V/I).
Тенофовіру дизопроксилу фумарат. З клітинної культури були виділені штами ВІЛ-1 зi зменшеною чутливістю до тенофовіру. Ці віруси проявили мутацію K65R у ЗТ та показали 2-4-разове зменшення чутливості до тенофовіру.
Пацієнти, які не отримували АРТ у минулому: у штамах, виділених у 8 пацієнтів, протягом 144 тижнів розвинулась мутація K65R у підгрупі тенофовіру дизопроксилу фумарату; 7 випадків трапилось у перші 48 тижнів лікування та 1 – на 96 тижні. Пацієнти, які отримували АРТ у минулому: 14/304 (5 %) штамів, виділених у пацієнтів, у яких терапія тенофовіру дизопроксилу фумаратом була невдалою, продемонстрували >1,4-разове (у середньому 2,7) зменшення чутливості до тенофовіру. Генотипний аналіз резистентних штамів показав мутацію гена ЗТ ВІЛ-1, що призвела до амін окислотного заміщення у K65R.
Перехресна резистентність
Емтрицитабін та тенофовіру дизопроксилу фумарат.
Серед деяких нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази була виявлена перехресна резистентність. Заміщення M184V/I та/або K65R, виявлені у культурі клітин та спричинені поєднанням емтрицитабіну та тенофовіру, також спостерігались у штамах ВІЛ-1, виділених у досліджуваних, яких невдало лікували тенофовіром у комбінації з ламівудином або емтрицитабіном, а також абакавіром або диданозином. Отже, перехресна резистентність серед цих препаратів може трапитись у пацієнтів, інфікованих вірусами, що містять одне або обидва ці амін окислотні заміщення.
Емтрицитабін.
Емтрабіцин-резистентні штами (M184V/I) були перехресно резистентні до ламівудину та зальцитабіну, але зберегли чутливість у культурах клітин до диданозину, ставудину, тенофовіру, зидовудину та ННІЗТ (делавірдину, іфавіренцу та невіра піну). Штами ВІЛ-1, що містили мутацію K65R, спричинену in vivo абакавіром, диданозином, тенофовіром та зальцитабіном, показали зменшену чутливість до інгібування емтрицитабіном. Віруси, що містили мутації, якими було зумовлене зниження чутливості до ставудину та зидовудину (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, K219Q/E) або диданозину (L74V), зберегли чутливість до емтрицитабіну. ВІЛ-1, який містить мутацію K103N, асоційовану з резистентністю до ННІЗТ, був чутливим до емтрицитабіну.
Тенофовіру дизопроксилу фумарат.
Штами ВІЛ-1, виділені у пацієнтів (N=20), ВІЛ-1 у яких виявив в середньому 3 зидовудин-асоційовані амін окислотні мутації ЗТ (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F або K219Q/E/N), показали 3,1-разове зменшення чутливості до тенофовіру. ВІЛ-1, резистентний до мультинуклеозидів, з подвійною вставкою T69S у ЗТ показав зменшення чутливості до тенофовіру.
Фармакокінетика.
Одна таблетка Трувади була біоеквівалентною до одної капсули емтрицитабіну (200 мг) та одної таблетки тенофовіру дизопроксилу фумарату (300 мг) після прийому одноразової дози натщесерце здоровими добровольцями (N=39).
Емтрицитабін.
Фармакокінетичні властивості емтрицитабіну підсумовані в таблиці 2. Після перорального прийому емтрицитабін швидко абсорбується, пікові концентрації в плазмі досягаються через 1-2 години після прийому. In vitro зв’язування емтрицитабіну з білками плазми людини становить менше 4 % та не залежить від концентрації, що перевищує межі 0,02-200 мкг/мл. Після введення радіактивно міченого емтрицитабіну приблизно 86 % його виділяється з сечею та 13 % - як метаболіти. Метаболіти емтрицитабіну включають 3’-сульфоксид діастереомери та їхній кон’югат з глюкуроновою кислотою. Емтрицитабін елімінується комбінованим шляхом клуб очкової фільтрації та активної канальцевої секреції. Після одноразового перорального прийому дози період напів виведення емтрицитабіну з плазми становить приблизно 10 годин.
Тенофовіру дизопроксилу фумарат.
Фармакокінетичні властивості тенофовіру дизопроксилу фумарату підсумовані у таблиці 2. Після перорального прийому тенофовіру дизопроксилу фумарату максимальні концентрації тенофовіру в сироватці крові досягаються через 1±0,4 години. In vitro зв’язування тенофовіру з білками плазми людини становить менше 0,7 % та не залежить від концентрації, що перевищує 0,01-25 мкг/мл. Близько 70-80 % внутрішньо венної дози тенофовіру виводиться у незміненій формі з сечею. Тенофовір елімінується комбінованим шляхом клуб очкової фільтрації та активної канальцевої секреції. Після одноразового перорального прийому дози тенофовіру дизопроксилу фумарату термінальний період напів виведення тенофовіру становить приблизно 17 годин.
Таблиця 2. Фармакокінетичні параметри одноразової дози емтрицитабіну та тенофовіру у дорослих 1
Емтрицитабін
Тенофовір
Біодоступність після перорального прийому натщесерце2 (%)
92 (83,1–106,4)
25(НВ-45)
Термінальний період напів виведення з плазми2 (годин)
10 (7,4–18)
17 (12,0–25,7)
Cmax3 (мкг/мл)
1,8 ± 0,724
0,30 ± 0,09
AUC3 (мкг·год/мл)
10 ± 3,124
2,29 ± 0,69
CL/F3 (мл/хв)
302 ± 94
1043 ± 115
CLнирк.3 (мл/хв)
213 ± 89
243 ± 33
1. НВ = не вираховувалось.
2. Медіана (коливання).
3. Середнє значення (±SD).
4. Дані представлені як величини в рівноважному стані.
Вплив їжі при пероральному прийомі
Препарат можна приймати незалежно від прийому їжі. Прийом препарату після їжі з високим вмістом жирів (784 ккал; 49 г жирів) або легкої їжі (373 ккал; 8 г жирів) затримує час досягнення
Cmax тенофовіру приблизно на 0,75 години. Середнє зростання значень AUC та Cmax тенофовіру становить приблизно 35 % та 15 % відповідно при його застосуванні з їжею з високим вмістом жирів або з легкою їжею порівняно з прийомом натщесерце. У попередніх дослідженнях безпеки та ефективності препарат Віреад (тенофовір) приймали після їди. Прийом емтрицитабіну з їжею з високим вмістом жирів або легкою їжею не впливав на його системну дію (AUC та Cmax).
Особливі категорії пацієнтів
Раса
Емтрицитабін.
При застосуванні емтрицитабіну не було виявлено фармакокінетичних расово зумовлених розбіжностей.
Тенофовіру дизопроксилу фумарат
Було недостатньо представників расових та етнічних груп, окрім європейської раси, щоб адекватно оцінити потенціальні фармакокінетичні розбіжності серед цих категорій пацієнтів.
Стать
Емтрицитабін та тенофовіру дизопроксилу фумарат
Фармакокінетика емтрицитабіну та тенофовіру подібна у жінок та чоловіків.
Пацієнти дитячого та літнього віку
Фармакокінетичні дослідження не проводились на дітях (віком до 18 років). Фармакокінетика емтрицитабіну та тенофовіру не була достатньою мірою оцінена у літніх людей (старше 65 років).
Пацієнти з порушенням функції нирок
У пацієнтів з порушеною функцією нирок фармакокінетика емтрицитабіну та тенофовіру змінюється. У пацієнтів із кліренсом креатині ну менше 50 мл/хв зросли Cmax та AUC0‑∞ емтрицитабіну та тенофовіру. Рекомендується змінити інтервал дозування препарату у пацієнтів з кліренсом креатині ну 30-49 мл/хв. Труваду не слід застосовувати пацієнтам із кліренсом креатині ну менше 30 мл/хв та пацієнтам з термінальною стадією ниркової недостатності, яка потребує діалізу.
Пацієнти з порушенням функції печінки.
Фармакокінетика тенофовіру після прийому дози 300 мг, що міститься у Віреаді, вивчалась у неінфікованих ВІЛ пацієнтів з порушеннями функції печінки від помірного до тяжкого ступеня. У фармакокінетиці тенофовіру у пацієнтів з порушеннями функції печінки порівняно з пацієнтами без таких порушень немає значних змін. Фармакокінетика Трувади або емтрицитабіну не вивчалась у пацієнтів з порушенням функції печінки, однак емтрицитабін незначно метаболізується ферментами печінки. Отже вплив на порушення у печінці буде обмежений.
Фармацевтичні характеристики.
Основні фізико-хімічні властивості: таблетки, вкриті плівковою оболонкою, світло-блакитного кольору, капсулоподібної форми, з тисненням “GILEAD” з одного боку таблетки.
Термін придатності. 3 роки.
Умови зберігання. Зберігати в недоступному для дітей місці при температурі не вище 25 оС.
Упаковка. По 30 таблеток у поліетиленових флаконах з вологопоглиначем, закритих кришечками, які не можуть відкрити діти.