ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування препарату
ЛЮДІОМІЛ®
(Ludiomil®)
Загальна характеристика:
міжнародна назва: maprotiline;
основні фізико-хімічні властивості: безбарвний розчин;
склад: 1 ампула (5 мл) містить 25 мг мапротиліну метансульфонату;
допоміжні речовини: манітол, вода для ін’єкцій.
Форма випуску. Розчин для ін’єкцій.
Фармакотерапевтична група. Антидепресанти-неселективні інгібітори зворотногонейронального захоплювання моно амінів. Код АТС N06A А 21.
Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка. Людіоміл є тетрациклічнимантидепресантом, проте має значну кількість властивостей, характерних для трициклічних антидепресантів. Він має добре збалансований спектр дії, підвищує настрій, знімає неспокій, збудливість та психомоторну загальмованість. При прихованій депресії препарат сприятливо впливає на симптоми соматичного характеру.
Мапротилін відрізняється від трициклічних антидепресантів за хімічною структурою та фармакологічними властивостями. Він виявляє виражену та селективну інгібуючу дію на зворотне захоплення норадреналіну пресинаптичниминейронами кори головного мозку, але майже не чинить інгібуючого впливу на повторне захоплення серотоніну. Мапротилін має слабко або помірно виражену спорідненість із центральними α-адренорецепторами, але чинить вираженуантихолінергічну та інгібуючу дію на гістамінові Н1-рецептори.
Вважається, що в механізмі дії препарату при його тривалому застосуванні також мають значення зміни функціонального статусу нейроендокринної системи (гормон росту, мелатонін, ендорфінергічна система) і/або системи нейромедіаторів (норадреналін, серотонін, γ-аміномасляна кислота).
Фармакокінетика.
Всмоктування. Через 1 годину після внутрішньо венного болюсного введенняЛюдіомілу у дозі 50 мг концентрація активної речовини в крові досягає 54 - 182нмоль/л (17 - 57 нг/мл).
При повторному застосуванні Людіомілу внутрішньо венно у дозі 150 мг надобу рівноважна концентрація мапротиліну в крові досягається на наступний тиждень лікування і становить 320 - 1270 нмоль/л (100 - 400 нг/мл), незалежно від того, чи застосовується вся добова доза одноразово чи у три прийоми. Величини рівноважної концентрації перебувають у лінійній залежності від дози препарату, але в окремих пацієнтів вони значною мірою варіюють.
Розподіл. Коефіцієнт розподілу мапротиліну між цілісною кров’ю іплазмою становить 1,7. Середнє значення об’єму розподілу становить 23 л/кг. Зв’язування мапротиліну з білками плазми становить 88 - 90%, незалежно від віку пацієнта та перебігу захворювання. Концентрація мапротиліну в спинномозковій рідині становить 2 - 13% від концентрації в сироватці крові.
Метаболізм. Мапротиліну гідро хлорид значною мірою метаболізується, лише 2 - 4% прийнятої дози препарату виводиться з сечею у незмінному стані.
Основним метаболітом є фармакологічно активна речовина – дим етиловепохідне. Декілька гідроксильованих і/або метоксильованих метаболітів мають неістотне значення: вони виводяться з сечею у вигляді кон’югатів.
Виведення. Період напів виведення мапротиліну становить у середньому 43- 45 годин. Величина загального кліренса варіює від 510 до 570 мл/хв. Після застосування одноразової дози препарату її виведення триває в межах 21 дня: 2/3дози виводиться з сечею (у незмінному стані або у вигляді кон’югатів) і близько 1/3 - з калом.
Фармакокінетика в окремих групах пацієнтів. При застосуванні тієї жсамої дози препарату у пацієнтів похилого віку (старше 60 років) рівноважні концентрації активної речовини в крові більші, ніж у пацієнтів молодого віку. Період напів виведення препарату довший, тому добову дозу потрібно зменшувати удвічі. При порушенні функції нирок (значення кліренса креатині ну 24 - 37мл/хв) період напів виведення мапротиліну незначною мірою змінюється за умови, що функція печінки нормальна. Виведення метаболітів нирками зменшується, але це компенсується збільшенням виведення з жовчю.
Показання для застосування.
Депресії:
ендогенні та інволюційні:
психогенні, реактивні, невротичні, депресії виснаження;
соматогенні;
приховані депресії;
менопаузальна (клімактерична) депресія;
Інші депресивні порушення настрою, що супроводжуються тривогою, дисфорією, дратівливістю, стан апатії (особливо в осіб похилого віку), скарги психосоматичного або соматичного характеру у пацієнтів з депресією і/або за наявності тривожності.
Спосіб застосування та дози. Під час лікування хворий повинен перебувати під медичним контролем. Режим дозування слід підбирати індивідуально, змінюватиу зв’язку зі змінами стану хворого та його реакції на препарат.
Після того, як буде відзначено істотне зменшення вираженості симптомів, можна зменшити дозу препарату. Однак, якщо при цьому знову погіршуватиметься стан хворого, дозу препарату потрібно збільшити до первинного рівня.
Мета лікування – досягнення терапевтичного ефекту при застосуванні найменшої ефективної дози препарату. Це особливо важливо для підлітків та пацієнтів похилого віку, для яких, порівняно з пацієнтами інших вікових груп, характерна нестабільність вегетативної нервової системи і більш виражена реакція на препарат.
Добова рекомендована доза для проведення інфузії становить 25 - 100 мг. Для приготування ін фузійного розчину 1 - 2 ампули (25 - 50 мг) препарату розводять у 250 мл ізотонічного розчину натрію хлориду або глюкози. Тривалістьінфузії - 1,5 - 2 години. У випадках, коли треба вводити більш високу дозу – 75- 150 мг (3 - 6 ампул), об’єм розчинника становить 500 мл, а тривалість інфузії– 2 - 3 години. Щойно буде відзначена чітка динаміка симптомів (звичайно, умежах 1 - 2 тижнів), слід перейти на призначення препарату внутрішньо.
Немає достатніх клінічних данних щодо внутрішньо венного застосування препарату для лікування дітей.
Побічна дія. Побічна дія звичайно слабко виражена і скороминуща, зникає після припинення застосування препарату або зниження його дози. Вона необов’язково пов’язана з рівнем препарату в крові або його дозою. Часто буває важко відрізнити побічні дії препарату від реакцій, що спостерігаються при депресії, таких як загальна слабкість, порушення сну, відчуття тривоги, запор, сухість у роті. Людіоміл необхідно відмінити у разі розвитку серйозних побічних явищ, наприклад, з боку нервової системи або психічної сфери.
Особи похилого віку особливо чутливі до антихолінергічних ефектівЛюдіомілу, а також до його впливів на нервову, серцево-судинну системи та психічну сферу. У хворих похилого віку здатність метаболізувати та виводити лікарські засоби може бути знижена, внаслідок чого підвищується ризик збільшення рівнів препарату в крові при застосуванні майже терапевтичних доз.
З боку ЦНС
Вплив на психічну сферу: часто - сонливість, загальна слабкість; іноді- підвищення апетиту, збудливість, маніакальний стан, гіпоманіакальний стан, агресивність, порушення пам’яті, порушення сну (безсоння), нічна тривога, посилення депресії, порушення концентрації уваги; рідко - делірій, дезорієнтація, галюцинації (у пацієнтів похилого віку), нервозність; у деяких випадках - активація симптомів психозу, деперсоналізація.
Вплив на неврологічну сферу: часто - легке запаморочення, головний біль, тремор, міоклонус; іноді - запаморочення, дизартрія, парестезії, м’язоваслабкість; рідко - судоми, атаксія, акатизія; у деяких випадках - зміни електроенцефалограми, дискінезії, розлад координації рухів, що приводить допадіння.
Побічні явища, що пов’язані з антихолінергічною дією
Часто - сухість уроті; іноді - запор, пітливість, припливи, нечіткість зорового сприйняття, порушення акомодації, порушення сечовипускання; у деяких випадках - стоматит, карієс зубів.
Серцево-судинна система
Іноді - синусова тахікардія, відчуття серцебиття, ортостатичнагіпотензія, клінічно незначущі зміни ЕКГ (наприклад, зміни інтервалу ST абозубця T) у пацієнтів, які не мають відхилень з боку серця; рідко – аритмії, підвищення артеріального тиску; у деяких випадках – порушеннявнутрішньо серцевої провідності (наприклад, розширення комплексу QRS, блокада ніжок пучка Гіса, зміни інтервалу PQ), запаморочення, непритомність.
Шлунково-кишковий тракт
Іноді – нудота, блювання, дискомфорт у шлунку; рідко - діарея, підвищення рівня печінкових ферментів (трансаміназ, лужної фосфатази); у деяких випадках - гепатит з жовтяницею або без неї.
Дерматологічні реакції
Іноді – алергічні шкірні реакції (висип, кропив’янка), що супроводжуються пропасницею, фото сенсибілізацією; у деяких випадках – свербіж, пурпура, набряки (місцеві та загальні), шкірний васкуліт, випадання волосся, алопеція, мультиформна еритема.
Ендокринна система
Іноді –підвищення ваги тіла, порушення лібідо, потенції; у деяких випадках -збільшення молочних залоз, галакторея, синдром неадекватної секреції антидіуретичного гормону.
Органи дихання
У деяких випадках- алергічний альвеоліт з еозинофілією або без неї, бронхоспазм.
Органи кровотворення
У деяких випадках– лейкопенія, агранулоцит оз, еозинофілі я, тромбоцит опенія.
Органи відчуття
У деяких випадках– шум у вухах, порушення смакових відчуттів, закладеність носа.
Нижчезазначені симптоми іноді виникають після термінової відміни або швидкого зниження дози препарату: нудота, блювання, біль у животі, діарея, безсоння, головний біль, збудження, відчуття тривоги, посилення депресії або депресивних порушень настрою, які потребували лікування. Поява цих симптомів не вказує на наявність лікарської залежності.
Протипоказання.
Підвищена чутливість до мапротиліну або будь-яких інших компонентів препарату, перехресна гіпер чутливість до трициклічних антидепресантів.
Захворювання, що супроводжуються судомним синдромом або зниженим порогом судомної готовності (ушкодження головного мозку будь-якої етіології, алкоголізм).
Гостра стадія інфаркту міокарда та порушення внутрішньо серцевої провідності.
Виражені порушення функції печінки та нирок.
Закрито кутова глаукома або затримка відтоку сечі (наприклад, при захворюваннях передміхурової залози).
Одночасне лікування інгібіторами МАО.
Гостре отруєння алкоголем, снодійними або психотропними засобами.
Передозування. При передозуванні Людіомілу розвиваються такі жсимптоми та скарги, що й при передозуванні трициклічних антидепресантів. Основними ускладненнями є порушення з боку діяльності серця та неврологічні розлади. У дітей випадковий прийом препарату внутрішньо може призвести до летального кінця незалежно від дози.
Симптоми, звичайно, проявляються протягом 4 годин після застосування і досягають максимальної величини через 24 години. Внаслідок повільного всмоктування (антихолінергічна дія препарату), тривалого періоду напів виведеннягепатоентеральної рециркуляції мапротиліну ризик для життя пацієнта зберігається протягом 4 - 6 днів.
Можливі такі симптоми:
З боку ЦНС: сонливість, ступор, кома, атаксія, неспокій, збудливість, посилення рефлексів, ригідність м’язів, хореоатетозні рухи, судоми.
З боку серцево-судинної системи: артеріальна гіпотензія, тахікардія, аритмії, порушення внутрішньо серцевої провідності, шок, серцева недостатність, дуже рідко - зупинка серця.
Крім того, можливі пригнічення дихання, ціаноз, блювання, пропасниця, мідріаз, пітливість, олігурія, анурія.
Лікування. Специфічного антидоту немає, лікування в основному симптоматичне та підтримуюче. Пацієнти, у яких спостерігаються симптоми передозування Людіомілу, особливо діти, повинні бути госпіталізовані і перебувати під пильним медичним спостереженням не менше 72 годин.
Необхідно якнайшвидше провести промивання шлунка або, якщо пацієнт при свідомості, викликати блювання. Якщо пацієнт непритомний, перед початком промивання шлунка слід провести інтубацію трахеї; блювання у цьому випадку викликати заборонено. Вказані заходи рекомендовано проводити, якщо від початку передозування пройшло не більше 12 годин, оскільки антихолінергічна дія препарату може сповільнити його всмоктування. Для сповільнення всмоктуваннямапротиліну можна застосовувати активоване вугілля.
Лікування полягає в сучасних методах інтенсивної терапії з постійниммоні торуванням функцій серця, газового складу та електролітів крові. У разі необхідності застосовують проти судомну терапію, штучну вентиляцію легенів таінші методи реанімації. З моменту появи інформації про те, що фізостигмін може викликати виражену брадикардію, асистолію та судомні напади, його застосування у випадках передозування Людіомілу не рекомендоване. Гемодіаліз таперитонеальний діаліз неефективні, оскільки концентрації мапротиліну в плазмі крові незначні.
Особливості застосування. Є окремі повідомлення про розвиток судом при застосуванні терапевтичних доз Людіомілу ухворих, які не мали вказівок в анамнезі на судоми. Іноді в цих випадках малимісце фактори (наприклад, одночасне застосування лікарських засобів, які знижують поріг судомної готовності), дія яких може призводити до розвитку судом. Ризик розвитку судом може підвищуватися при одночасному застосуванніфенотіазинових похідних, при раптовій відміні одночасного застосуваннябензодіазепінів або у випадку швидкого підвищення дози Людіомілу (більше, ніж звичайна рекомендована доза). Хоча чіткого причинного зв’язку виявлено не було, однак очевидно, що ризик появи судом може зменшуватися при дотриманні таких рекомендацій: розпочинати лікування Людіомілом необхідно з невеликої дози; зберігати початкову дозу незмінною протягом двох тижнів з наступним повільним підвищенням дози, невеликими “кроками”; для тривалого підтримуючого лікування застосовувати мінімальну ефективну дозу; уникати одночасного застосування лікарських засобів, які знижують поріг судомної готовності (наприклад, фенотіазинів), або якщо такі засоби все ж таки застосовуються, з великою обережністю змінювати їх дози; уникати швидкої відміни одночасного застосування бензодіазепінів.
Є повідомлення йпро те, що трициклічні та тетрациклічні антидепресанти можуть викликати аритмії, синусову тахікардію та сповільнення внутрішньо серцевої провідності. У зв’язку зцим слід з обережністю призначати вказані препарати хворим похилого віку та пацієнтам із серцево-судинними захворюваннями, у тому числі з інфарктом міокарда в анамнезі, аритміями та/або ішемічною хворобою серця. Цим пацієнтам, особливо при тривалому лікуванні антидепресантами, показаний постійний контроль функції серця, у тому числі ЕКГ. Пацієнтам, які схильні до ортостатичноїгіпотензії, слід регулярно вимірювати артеріальний тиск.
У хворих на шизофренію, які приймали трициклічні антидепресанти, іноді спостерігалися загострення психотичної симптоматики. Ризик розвитку такого ускладнення слід враховувати при призначенні Людіомілу. У хворих з циклічними афективними розладами, які приймали трициклічні антидепресанти в період депресивної фази захворювання, мали місце гіпоманіакальні або маніакальні явища. У цих випадках може виникнути необхідність у зниженні дози Людіомілу, майже його відміни, і призначенні антипсихотичного засобу.
При тяжких депресіях завжди підвищений ризик суїцидальних дій, який може зберігатися навіть до ремісії. Є повідомлення про те, що в окремих випадках застосування антидепресантів може призводити до посилення суїцидальних тенденцій. В одному з досліджень у групі хворих, які отримували профілактичне лікування Людіомілом (моно полярна депресія), було виявлено посилення суїцидального типу поведінки. Як встановлено, Людіоміл може спів ставлятися з іншими антидепресантами за таким показником, як частота летального кінця, що трапляється внаслідок передозування. Тому на всіх стадіях лікування потрібне пильне спостереження захворими.
Трициклічні антидепресанти можуть провокувати розвиток лікарських (деліріозних) психозів, особливо у нічний час у пацієнтів зі схильністю до них та у пацієнтів похилого віку. Ці явища звичайно зникають самостійно через декілька днів після відміни препарату.
Слід уникати раптової відміни або різкого зниження дози Людіомілу, оскільки це може призвести до побічних реакцій.
Електросудомна терапіяв період застосування Людіомілу можлива тільки при уважному спостереженні за пацієнтом.
Існує незначна кількість повідомлень про зміни числа лейкоцитів у периферичній крові під час лікування Людіомілом, тому слід періодично контролю вати цей показник та наявність пропасниці і болю в горлі. Дотримання цих рекомендацій особливо актуальне в перші місяці лікування та при тривалій терапії Людіомілом.
Під час тривалої терапії Людіомілом рекомендується регулярно контролю вати показники функції печінки та нирок.
Людіоміл слід застосовувати з обережністю пацієнтам, які мають в анамнезі вказівки на підвищення внутрішньо очного тиску або затримку сечі, особливо при гіпертрофії передміхурової залози.
Трициклічні антидепресанти можуть викликати паралітичну кишкову непрохідність, особливо у пацієнтів похилого віку, які лікуються в стаціонарі. Тому у випадку появи запору у пацієнта необхідно вжити відповідних заходів.
Людіоміл слід застосовувати з обережністю хворим на гіпертиреоз, а також тим, які приймають препарати гормонів щитовидної залози (можливе підвищення частоти побічних реакцій з боку серця).
При тривалому лікуванні антидепресантами можливе підвищення ризику появи карієсу зубів. Узв’язку з цим при тривалій терапії рекомендується регулярне обстеження пацієнта стоматологом.
Внаслідокантихолінергічної дії трициклічних антидепресантів можливе зниження сльозовиділення та відносне збільшення кількості слизу у складі слізної рідини, що може призвести до порушення епітелію рогівки у пацієнтів, які носять контактні лінзи.
Перед проведенням загальної або місцевої анестезії слід попереджувати анестезіолога про те, щопацієнт приймає Людіоміл. Продовження лікування Людіомілом буде більш безпечним порівняно з тими порушеннями, які можуть виникнути внаслідок раптової відміни препарату перед операцією.
Застосування підчас вагітності та лактації. У дослідженнях на тваринах було виявлено, щоЛюдіоміл не має тератогенної або мутагенної дії, не призводить до порушень фертильності або уражень плоду. Однак безпечність застосування препарату для лікування жінок у період вагітності поки що не встановлена. Є окремі повідомлення про можливий зв’язок між побічною дією на плід людини і застосуванням Людіомілу. Людіоміл не слід призначати в період вагітності, за винятком тих випадків, коли очікуваний лікувальний ефект відносно матері перевищує ризик для плода.
З метою запобігання розвитку у новонародженого таких симптомів як задишка, летаргія, збудливість, тахікардія, гіпотензія, судоми, гіпотермія, Людіоміл слід відмінити хоча б за 7 тижнів до очікуваного дня пологів (за умови, що це дозволяє стан пацієнтки).
Мапротилінпроникає в грудне молоко. Після прийому Людіомілу в добовій дозі 150 мг протягом 5 днів концентрація мапротиліну в грудному молоці перевищує концентрацію в плазмі в 1,3 - 1,5 раза. Хоча в опублікованих повідомленнях вказується, що Людіоміл не призводить до розвитку побічних явищ у новонароджених, у період лактації слід припинити або прийом препарату, абогрудне годування.
Вплив на здатність керувати автомобілем та працювати з механізмами. Пацієнтів, що приймають Людіоміл, слід попереджати про те, що в них можуть виникнути затуманення зору, сонливість та інші порушення з боку ЦНС і що в таких випадках їм слід відмовитися від керування автомобілем, механізмами, а також від занять іншими потенційно небезпечними видами діяльності. Пацієнтів слід також попереджати про те, що вживання алкоголю або інших засобів може супроводжуватись посиленням зазначених побічних реакцій.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Не слід призначати Людіоміл протягом 14 днівпісля відміни інгібіторів МАО (ризик виражених лікарських взаємодій, що призводить до розвитку гіперпірексії, тремору, генералізованих клонічних судом, делірію; можливий летальний кінець). Цього правила дотримуються і тоді, коли інгібітори МАО призначаються після попередньої терапії Людіомілом.
Людіоміл може знижувати (або майже блокувати) антигіпертензивну дію препаратів, які впливають на передачу адренергічного збудження, таких якгуанетидин, бетанідин, резерпін, клонідин та альфаметилдопа. Тому у випадках, коли одночасно із застосуванням Людіомілу необхідне лікування артеріальної гіпертензії, слід застосовувати лікарські засоби іншого типу (наприклад, діуретики, вазодилататори, β-адреноблокатори, які не зазнають вираженоїбіо трансформації). У випадку, коли Людіоміл застосовується разом зβ-адрено блокаторами, які характеризуються високою біотрансформацією (наприклад, з пропранололом), може відзначатися підвищення концентраціїмапротиліну в плазмі крові. При застосуванні такої комбінації лікарських засобів слід регулярно вимірювати рівень мапротиліну в плазмі і, в разі необхідності, відповідним способом змінювати дозу Людіомілу. Крім того, слідмати на увазі, що швидка відміна Людіомілу може призвести до вираженоїгіпотензії.
Людіоміл може потенціювати серцево-судинні ефекти симпатоміметичнихзасобів, таких як адреналін, норадреналін, ізопреналін, ефедрин, фенілефрин, утому числі і в тих випадках, коли вони входять до складу крапель для носа або місцевих анестетик ів (наприклад тих, що застосовуються у стоматології). У цих ситуаціях слід уважно спостерігати за хворими (контроль артеріального тиску, серцевого ритму) та ретельно підбирати дози препаратів.
Людіоміл може потенціювати дію лікарських засобів, що маютьантихолінергічний вплив (наприклад, фенотіазинів, антипаркінсонічнихпрепаратів, атропіну, біперидену, антигістамінних препаратів) на зіницю ока, ЦНС, кишечник та сечовий міхур.
Не слід призначати Людіоміл у комбінації з анти аритмічними засобами типу хінідину. Антихолінергічна дія хінідину може бути синергічною до діїЛюдіомілу, а його вираженість залежна від доз цих препаратів.
Одночасне застосування Людіомілу з основними транквілізаторами може призвести до підвищення концентрації мапротиліну в плазмі, зниження порога судомної готовності та розвитку судом. Комбінація препарату з тіоридазином може призводити до розвитку тяжких аритмій.
Лікарські засоби, які активують мікросомальні ферменти печінки (барбітурати, карбамазепін та пероральні контрацептиви), можуть посилювати метаболізм мапротиліну і, відповідно, знижувати ефективність Людіомілу. За необхідності слід переглядати дози вказаних лікарських засобів. Крім того, може відзначатися збільшення концентрацій фенітоїну або карбамазепіну в сироватці крові і, відповідно, прискорення характерних для них побічних реакцій. У разітаких комбінацій лікарських засобів може виникнути потреба у перегляді доз препаратів.
Метилфенідат може призводити до підвищення концентрації трициклічних антидепресантів у плазмі крові та посилення їх дії.
Людіоміл може посилювати антикоагулянт ну дію кумаринових похідних шляхом інгібування їх метаболізму в печінці. У цих випадках слід пильноконтролю вати величину протромбі нового часу, а в разі необхідності знижувати дозу антикоагулянта.
Одночасне застосування Людіомілу з похідними сульфонілсечовини або інсуліну може призводити до потенціювання гіпоглікемічної дії. У хворих на цукровий діабет необхідно регулярно контролю вати рівень глюкози в крові як напочатку терапії Людіомілом, так і після її закінчення.
Одночасне застосування Людіомілу з флуоксетином або флувоксаміном може призвести до значного підвищення рівня мапротиліну в крові і розвитку відповідних побічних реакцій. Внаслідок великого періоду напів виведенняфлуоксетину та флувоксаміну ці побічні ефекти можуть зберігатися тривалий час.
Пацієнтів, які приймають Людіоміл, слід попереджувати про те, що їхреакція на алкоголь, барбітурати та інші засоби, що пригнічують ЦНС, може бутибільш вираженою.
Одночасне застосування Людіомілу з бензодіазепіном може призводити до посилення седативної дії.
Показано, що циметидин інгібує метаболізм деяких трициклічних антидепресантів, що призводить до підвищення їх концентрації в крові і збільшення частоти побічних реакцій (сухість у роті, порушення зору). Хоча про взаємодію циметидину з Людіомілом не повідомлялося в разі одночасного застосування цих препаратів, можливо, потрібно буде знизити дозу Людіомілу. Источник
Умови та термін зберігання. Особливі рекомендації відносно умов зберігання відсутні. Препарат слід зберігати в недоступному для дітей місці. Термін придатності - 5 років.