ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування препарату
ДЕПАКІНХРОНО 500 мг
(DEPAKINE®CHRONO 500 mg)
Загальна характеристика:
міжнародна та хімічна назви: valproic acid - 2-пропіл валеріанова кислота; sodium valproate - натрію 2-пропілпентаноату;
основні фізико-хімічні властивості:майжебілі, довгасті таблетки, вкриті оболонкою, з розподільчою лінією на обох боках, майже без запаху або зі слабким запахом;
склад: 1 таблетка містить 333 мгвальпроату натрію, 145 мг вальпроєвої кислоти;
допоміжні речовини: гіпромелоза 4000 (3000 мПа. с), етилцелюлоза 20мПа. с, кремнію діоксид колоїдний безводний, кремнію діоксид колоїдний гідратований, натрію сахаринат, гіпромелоза (6 мПа. с), макрогол 6000, тальк, титану діоксид, 30% дисперсія полі акрилату.
Форма випуску. Таблетки пролонгованої дії, вкриті оболонкою, ділимі.
Фармакотерапевтична група. Проти епілептичні препарати. Код АТС N03A G01.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка. Вальпроат діє переважно на центральну нервову систему. Вальпроат має анти конвульсивні властивості стосовно різних типів судом у тварин і епілепсій у людей.
В експериментальних і клінічних дослідженнях було виявлено два механізми анти конвульсивної дії вальпроату:
Перший – прямий фармакологічний ефект, пов’язаний з концентрацією вальпроату в плазмі та мозку;
другий – очевидно, непрямий – ймовірно пов’язаний з метаболітами вальпроату, які залишаються в мозку, або з модифікаціями трансмітерів, або прямою дією на мембрану. Найбільш ймовірна гіпотеза про те, що після введення вальпроату підвищується рівень гамма-аміномасляної кислоти. Вальпроат знижує тривалість проміжної фази сну та одночасно збільшує фазу повільно-хвильового сну.
Фармакокінетика. Біодоступність вальпроатунатрію при пероральному застосуванні досягає близько 100%. Об’єм розподілу переважно обмежений кров’ю та позаклітинною рідиною. Вальпроат проникає в цереброспінальну рідину та мозок.
Період напів виведення становить 15–7 годин.
Мінімальна концентрація вальпроату в сироватці, необхідна для терапевтичного ефекту, становить 40–50 мг/л, ця концентрація коливається в межах 40–100 мг/л. При концентрації вальпроату в сироватці вище 200 мг/л необхідно зниження дози препарату.
Зв’язування вальпроату з білками плазми стійке ізалежить від дози.
Молекулу вальпроату можна діалізу вати, але виводиться тільки її вільна форма (приблизно 10%). Вальпроат натрію переважно виводиться з сечею, після метаболізму глюкурокон’югацією та бета-окислюванням.
На відміну від інших проти епілептичних препаратів, вальпроат не прискорює ні власний катаболізм, ні катаболізм інших речовин, таких як естропрогестагени та пероральні антикоагулянти. Це пов’язано з відсутністю індукторного ефекту на ферменти, включно цитохром Р 450.
Час напів виведення приблизно 8–20 годин. У дітейвін, звичайно, коротший.
Властивості Депакіну Хроно. Порівняно з формою, вкритою кишково розчинною оболонкою, Депакін Хроно (форма уповільненого вивільнення) в еквівалентних дозах характеризується відсутністю часу затримки всмоктування після прийому; продовженою абсорбцією; аналогічною біодоступністю; пік повної концентрації в плазмі та концентрації вільної речовини (Сmax) нижче (зниження в Сmax становить близько 25%, але з відносно стабільною фазою плато від 4 до 14 годин після прийому); у результаті після застосування двічі на добу однієї і тієї ж дози, коливання концентрацій уплазмі зменшується наполовину; більш лінійною кореляцією між дозами та концентрацією в плазмі (загальної та вільної речовини).
Показання для застосування. У вигляді моно терапії або в комбінації з іншими проти епілептичними препаратами для:
лікування генералізованої або фокальної епілепсії, особливо при таких типах нападів: абсанси, міоклонічні, тоніко-клонічні, атонічні, змішані;
а також при фокальній епілепсії: прості або комбіновані напади, вторинні генералізованні напади, специфічні синдроми (Весту, Леннокса-Гасто).
Лікування та профілактика маніакального синдрому при біполярних афективних розладах у дорослих.
Спосіб застосування та дози.
Препарат можна застосовувати тільки за призначенням лікаря.
Препарат призначають дорослим та дітям з масою тілапонад 17 кілограм.
Депакін Хроно – препарат з уповільненим вивільненням діючої речовини, що дає змогу знизити максимальну концентрацію діючої речовинив плазмі та забезпечити його більш рівномірну концентрацію протягом доби.
Початкова добова доза препарату становить 10–15мг/кг, потім її підвищують до досягнення оптимальної дози (див. “Початок лікування”).
Середня добова доза становить 20–30 мг/кг. Якщо притакій дозі не спостерігається терапевтичного ефекту, її можна збільшити при ретельному контролі стану пацієнта.
Для дітей звичайна доза становить 30 мг/кг на добу.
Для дорослих звичайна доза становить 20–30 мг/кг надобу.
Для хворих похилого віку дозу слід встановлювати залежно від стану хворого.
Щоденну дозу Депакіну Хроно призначають відповідно віку та маси тіла пацієнта, враховуючи індивідуальну чутливість до вальпроату.
Установ лено хорошу кореляцію між добовою дозою, концентрацією препарату в сироватці та терапевтичним ефектом: дозу слід встановлювати на основі клінічної відповіді.
Визначення концентрації вальпроєвої кислоти в плазмі проводять додатково до клінічного спостереження у випадках, коли не вдається досягти адекватного контролю над нападом, або коли є загроза розвитку побічних ефектів. Ефективний рівень вальпроату в плазмі, звичайно, становить 40–100 мг/л (300–700 мкмоль/л).
Застосування. Препарат приймають всередину, переважно під час їди, не розжовуючи таблетки. Добову дозу рекомендується приймати в один або два прийоми. Застосування в один прийом можливо при добре контрольованій епілепсії.
Початок лікування. При заміні кишково-розчинної форми негайного вивільнення вальпроату, що забезпечувала контроль захворювання, на форму уповільненого вивільнення слід зберігати добову дозу.
Для пацієнтів, які приймали раніше проти епілептичнізасоби, заміну їх Депакіном Хроно слід проводити поступово, досягаючи оптимальної дози вальпроату приблизно протягом 2 тижнів. При цьому залежно відстану хворого, зменшується доза попереднього препарату.
Для пацієнтів, які не приймали інші проти епілептичні препарати, дозу Депакіну Хроно слід збільшувати через 2–3 доби, для того, щоб досягти оптимальної дози приблизно протягом тижня.
При необхідності комбінації Депакіну Хроно з іншимипроти епілептичними засобами, їх слід вводити поступово (див. “Взаємодія зіншими лікарськими засобами”).
Побічна дія.
Алергічні реакції, такі як екзантематозні висипання, в окремих випадках – токсичний некроз епідермісу, синдром Стівенса-Джонсона, поліморфна еритема.
Неврологічні розлади: сплутаність свідомості, дужерідко – ступор або летаргія, що може призвести до транзиторної коми. Ці розладиможуть бути ізольованими або пов’язаними з збільшенням частоти нападів під час терапії, їх прояви зменшуються після припинення прийому або при зменшенні дози препарату. Найчастіше такі ефекти виникають при комплексному лікуванні (особливо з фенобарбіталом) або після різкого підвищення дози Депакіну Хроно. Дуже рідко – оборотна деменція, пов’язана з оборотною мозковою атрофією. Рідко– оборотний паркінсонізм.
Гастроінтестинальні розлади (нудота, біль у шлунку) часто з’являються на початку лікування у деяких пацієнтів, вони звичайно самостійно минають протягом декількох днів без відміни препарату.
Часто виникає ізольована помірна гіперамоніємія, щоне викликає змін функції печінки та не потребує припинення прийому препарату. При гіперамоніємії, пов’язаній з неврологічними симптомами, необхідне подальше обстеження хворого.
Тератогенний ризик (див. “Вагітність”).
В окремих випадках, особливо при високих дозахДепакіну Хроно (вальпроат натрію має переважну дію на другу стадію агрегації тромбоцитів) – зниження рівня фібриногену або збільшення часу кровотечі, звичайно, без пов’язаних з ними клінічних симптомів.
Гематологічні побічні ефекти: часто – тромбоцит опенія, рідко – анемія, макроцитоз, лейкопенія або панцитопенії.
Випадання волосся, легкий тремор рук і сонливість мають транзиторний характер і/або залежать від дози препарату.
Васкуліт.
Головний біль.
Збільшення маси тіла пацієнтів. Оскільки збільшення маси тіла є причиною ризику розвитку полікістозного синдрому яєчників, рекомендується ретельне спостереження за такими пацієнтами.
Рідко – втрата слуху як оборотна, так і необоротна (однак її причини та залежність від дії препарату не встановлені).
Оборотний синдром Фанконі, пов’язаний з лікуваннямДепакіном Хроно (механізм розвитку поки невідомий).
Рідко – порушення функції нирок.
В окремих випадках спостерігалися нетяжкі периферичні набряки.
Аменорея і порушення регулярності менструального циклу.
Порушення функції печінки. Існують винятково поодинокі повідомлення про тяжкі та летальні випадки захворювань печінки при прийомі вальпроату.
Умови виникнення. При комплексній проти судомнійтерапії групу підвищеного ризику розвитку гепатиту становлять немовлята та дітидо 3 років з тяжкою епілепсією, особливо пов’язаною з ушкодженням головного мозку, затримкою розумового розвитку та/або метаболічними або дегенеративними захворюваннями генетичного походження. У дітей старше 3 років частота таких ускладнень значно зменшується. У переважній більшості випадків виражені реакціїз боку печінки спостерігаються протягом перших 6 місяців лікування.
Можливі ознаки. Рання діагностика базується переважно на клінічному обстеженні. Особливо необхідно прийняти до уваги симптоми, які можуть передувати жовтяниці, особливо у пацієнтів групи ризику:
неспецифічні симптоми, що звичайно з’являються раптово: астенія, анорексія, втома, сонливість, які іноді супроводжуються блюванням та болями в животі, що повторюються;
рецидив епілептичних нападів.
Рекомендується повідомити пацієнту (або батькам дитини), що при появі таких клінічних симптомів необхідно негайно звернутися долікаря за консультацією та негайно провести клінічне обстеження, включаючи дослідження функції печінки.
Виявлення. Протягом перших 6 місяців лікування необхідно періодично перевіряти функцію печінки. До найважливіших належать тести, що відображають білково-синтетичну функцію печінки та особливопротромбі новий індекс. При виявленні аномально низького рівня протромбіну, що особливо супроводжується значним зниженням рівня фібриногену та факторів зсідання крові, підвищенням рівня білірубіну та трансаміназ, лікуванняДепакіном Хроно необхідно припинити. Якщо саліцилати були включені до схеми лікування, з метою застережного заходу їх прийом також припиняють (оскільки саліцилати використовують ті ж шляхи метаболізму, що і Депакін Хроно).
Панкреатит. У винятково поодиноких випадках при прийомі вальпроату спостерігалися тяжкі форми панкреатиту, який в окремих випадках призводив до летального кінця. Діти до 3 років належать до групи особливого ризику. Цей ризик знижується зі збільшенням віку. Факторами ризику можуть бути тяжкі епілептичні напади, неврологічна недостатність або проти судомнатерапія. Розлади печінки при панкреатиті підвищують ризик фатального результату.
Запобіжні заходи. Необхідно перевіряти функцію печінки до початку лікування та періодично протягом перших 6 місяців лікування, особливо у пацієнтів групи ризику.
Протипоказання. Підвищена чутливість довальпроату натрію. Гострий і хронічний гепатит. Випадки тяжкого гепатиту впацієнта або в його родині, особливо викликані лікарськими препаратами. Порфірія печінки. Комбінація з мефлохіном. Не рекомендується комбінація з ламотриджином. Діти з масою тіла до 17 кілограм. Дітям до 6 років рекомендується застосовувати іншу лікарську форму препарату із-зі ризику його попадання в дихальні шляхи при ковтанні.
Передозування. При гострому масивному передозуванні звичайно виникає кома з гіпотонією м’язів, гіпорефлексією, міозомта пригніченням дихання. Описувалися випадки внутрішньо черепної гіпертензії, пов’язаної з набряком мозку.
При дуже високих концентраціях препарату в кровіможуть виникати напади. Можливе підвищення внутрішньо черепного тиску, пов’язаного з набряком мозку.
Невідкладна допомога в стаціонарі повинна включати промивання шлунка, що ефективно протягом 10–12 годин після прийому препарату, постійне спостереження за станом серцево-судинної та дихальної систем і постійну підтримку ефективного діурезу. У дуже тяжких випадках проводять діаліз.
Є декілька повідомлень про успішне застосування налоксону.
У разі масивного передозування можливий летальний кінець, однак, звичайно, прогноз передозування сприятливий.
Особливості застосування.
Спеціальні попередження. Застосуванняпроти епілептичного препарату може іноді супроводжуватися поновленням або розвитком нових типів нападів у хворого, незалежно від спонтанних флуктуацій, що спостерігаються при деяких епілептичних станах. У відношенні Депакіну Хроно, це насамперед стосується модифікації рівнобіжного проти епілептичного лікування або фармакокінетичної взаємодії, токсичності (гепато- або енцефалопатії) та передозування.
Діюча речовина Депакіну Хроно в організмі людини перетворюється у вальпроєву кислоту, тому не слід застосовувати одночасно інші препарати, які піддаються такій же трансформації, щоб уникнути передозуваннявальпроєвої кислоти (наприклад, дивальпроат, вальпромід).
При лікуванні Депакіном Хроно, як й іншимипроти епілептичними препаратами, особливо на початку лікування, може спостерігатися невелике ізольоване та тимчасове підвищення рівня ферментів печінки, при відсутності клінічних симптомів. У цьому випадку рекомендується провести більш повне лабораторне обстеження (включаючи, зокрема, визначенняпротромбі нового індексу) з тим, щоб при необхідності переглянути дози та повторити аналізи відповідно до зміни параметрів.
Для дітей, молодше 3 років рекомендується застосування вальпроату як єдиного лікувального препарату, після встановлення ефективності його терапевтичної дії, оскільки ці пацієнти становять групу ризику розвитку захворювань печінки або панкреатиту.
Необхідно уникати одночасного застосування вальпроатуз саліцилатами для лікування дітей, молодше 3 років через ризик розвитку захворювань печінки.
До початку терапії або хірургічної операції, у разі виникнення спонтанних гематом або кровотеч, рекомендується провести аналіз крові (визначити формулу крові, включаючи кількість тромбоцитів, час кровотечі та коагуляцій ні тести).
У пацієнтів з нирковою недостатністю може виникнути необхідність у зменшенні дози. Оскільки контроль концентрації препарату вплазмі може призвести до помилкового висновку, дозу необхідно коригувати відповідно до клінічної відповіді.
При гострому больовому абдомінальному синдромі татаких шлунково-кишкових симптомах, як нудота, блювання і/або анорексія, необхідна негайна медична експертиза. У разі розвитку панкреатиту Депакін Хрононеобхідно відмінити.
При підозрі на дефіцит ферментів карбамідного циклу необхідно провести метаболічні дослідження до початку лікування ДепакіномХроно, через небезпеку виникнення гіперамоніємії.
У дітей з непоясненими гепатодигестивними симптомами (анорексія, блювання, випадки цитолізу), летаргією або комою в анамнезі, із затримкою розумового розвитку, випадків загибелі немовляти або дитини в сімейному анамнезі до початку лікування Депакіном Хроно необхідно провести дослідження метаболізму, особливо амоніємії при голодуванні та після прийому їжі.
Хоча при лікуванні Депакіном Хроно порушення функції імунної системи спостерігалося винятково рідко, потенційну користь від його застосування необхідно порівняти з потенційним ризиком при призначенні препарату пацієнтам, які страждають на системний червоний вовчак.
Пацієнтів слід попередити про можливість збільшення маси тіла на початку лікування, та, щоб уникнути цього, необхідно дотримуватися дієти.
Вплив на здатність керувати автомобілем і виконуватиробіти, що потребують підвищеної уваги. Пацієнта необхідно повідомити про небезпеку виникнення сонливості, особливо у разі комбінованої анти конвульсивноїтерапії або комбінації Депакіну Хроно з бензодіазепінами.
Вагітність.
Ризик, пов’язаний з епілепсією та проти епілептичнимипрепаратами. При застосуванні будь-яких проти епілептичних препаратів жінками, хворими на епілепсію, загальна частота вроджених вад у дітей, народжених ними, у 2–3 рази вище, ніж серед загальної популяції (близько 3%). Хоча збільшення кількості дітей з вродженими вадами спостерігається при застосуванні комбінованої терапії, досі не встановлена відповідна роль власне захворювання та прийнятих матір’ю препаратів.
Найчастіше спостерігаються вади розвитку: щілина губи та вади розвитку серцево-судинної системи.
Раптове переривання проти епілептичного лікування може призвести до погіршення захворювання матері та призвести до пагубних наслідків для плода.
Ризик виникнення вад розвитку, пов’язаний із застосуванням Депакіну Хроно. В експериментальних дослідженнях на мишах, щурахі кроликах показана тератогенна дія препарату. Описані випадки лицьовоїдисморфії. Рідко спостерігалися множинні вади розвитку, особливо кінцівок. Частота подібних ефектів на сьогодні точно не встановлена. Разом з цим ДепакінХроно переважно викликає порушення розвитку невральної трубки: мієломенінгоцеле, щілина хребта. Частота подібних ускладнень становить 1–2%. Вокремих випадках спостерігалися лицьова дисморфія та вади розвитку кінцівок (особливо укорочення кінцівок). Частота подібних ускладнень на сьогодні точноне встановлена.
Якщо жінка, яка приймає Депакін Хроно, планує вагітність, необхідно переглянути показання для проти епілептичного лікування. Рекомендується додаткове призначення фоліатів.
У період вагітності не слід переривати ефективнепроти епілептичне лікування Депакіном Хроно, рекомендується моно терапіямінімальною ефективною дозою, яку розподіляють на декілька прийомів на добу. Крім того, необхідне спеціальне пренатальне обстеження пацієнтки з метою виявлення порушень зрощення невральної трубки або інших аномалій розвитку плода.
Ризик для новонароджених. У новонароджених, матері яких під час вагітності приймали Депакін Хроно, можливе виникненнягеморагічного синдрому, ймовірно, пов’язаного з гіпофібриногенемією, що, можливо, викликана зниженням коагуляцій них факторів. Спостерігаласяафібриногенемія, яка може бути фатальною. Однак цей синдром необхідно відрізняти від зниження вітамін-К-залежних факторів, що виникає при застосуванні фенобарбіталу та інших індукторів ферментів.
Тому у матерів перед пологами, а також у новонароджених необхідно провести аналіз кількості тромбоцитів, рівня фібриногену в сироватці, коагуляцій ні тести та визначення факторів коагуляції.
Пологова травма може збільшити ризик розвитку кровотечі.
Лактація. Екскреція вальпроату в молоко низька – від 1 до 10% рівня в сироватці крові матері. Немає даних про будь-які виражені несприятливі клінічні симптоми у дітей, які перебували на грудному вигодовуванні під час застосування матір’ю Депакіну Хроно.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами.
Одночасне застосування Депакіну Хроно з препаратами, які можуть викликати судоми або знижувати судомний поріг залежно від можливого ризику, не рекомендується або протипоказано. До таких препаратів належить більшість антидепресантів (трициклічні, інгібітори селективного поглинання серотоніну), нейролептики (фенотіазини та бутирофенони), мефлохін, бупріон ітрамадол.
Протипоказані комбінації.
Мефлохін – ризик виникнення епілептичних нападів ухворих на епілепсію з посиленням метаболізму вальпроєвої кислоти таконвульсантним ефектом мефлохіну.
Комбінації, що не рекомендуються.
Ламотриджин – підвищений ризик тяжких шкірних реакцій (синдром токсичного некролізу епідермісу). Підвищення концентраціїламотриджину в плазмі через уповільнення його метаболізму в печінці під дієювальпроату. Якщо така комбінація потрібна, необхідне ретельне спостереження за пацієнтом.
Комбінації, що вимагають особливих застережень при застосуванні.
Карбамазепін – збільшується концентрація активного метаболітукарбамазепіну в плазмі, поява ознак його передозування. Концентрація вальпроєвої кислоти в плазмі знижується через посилення її метаболізму впечінці під дією карбамазепіну. При одночасному застосуванні необхідно клінічне спостереження за пацієнтом, визначення концентрацій вальпроєвої кислоти такарбамазепіну в плазмі, перегляд дозування препаратів.
Карбапенеми, монобактами (меропенем, паніпенем, азтреонам, іміпінем) – загроза появи судом через зниження концентрації вальпроєвої кислоти в сироватці. Рекомендується клінічне спостереження за пацієнтом, визначення концентрації препаратів у плазмі і, можливо, перегляд дозування Депакіну Хроно під час лікування антибактеріальним препаратом і післяйого відміни.
Фенобарбітал, примідон – збільшення концентрації фенобарбіталу або примідону в плазмі з появою ознак їх передозування, особливоу дітей; зниження концентрації вальпроєвої кислоти в плазмі через збільшення її метаболізму в печінці під дією фенобарбіталу або примідону. Необхідно клінічне спостереження за пацієнтом протягом 15 перших днів комбінованого лікування танегайне зменшення дози фенобарбіталу або примідону з появою ознак седації; визначення рівня препаратів у крові.
Фенітоїн – зміна концентрації фенітоїну в плазмі; загроза зниження концентрації вальпроєвої кислоти в плазмі через посилення її метаболізму в печінці під дією фенітоїну. Рекомендується клінічний контроль застаном пацієнта, визначення рівня препаратів у плазмі і, можливо, зміна їх доз.
Топірамат – загроза виникнення гіперамоніємії абоенцефалопатії під дією вальпроєвої кислоти при комбінації з топіраматом. Необхідний суворий клінічний контроль за станом пацієнта для виявлення появиамоніємії протягом першого місяця лікування та з появою симптомів, які вказують на її виникнення.
Комбінації, які слід брати до уваги.
Німодипін (перорально та парентерально) – посилення гіпотензивного ефекту німодипіну через підвищення його концентрації в плазмі (послаблення метаболізму вальпроєвої кислоти).
Інші форми взаємодій.
Пероральні контрацептиви – вальпроат не має фермент-редукую чого ефекту, тому не знижує ефективності гестопрогестагенів ужінок, які приймають гормональні засоби контрацепції.
Умови та термін зберігання. Зберігати у захисній упаковці, у сухому та недоступному для дітей місці при кімнатній температурі (15–25°С). Не застосовувати препарат після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці. Источник
Термін придатності – 3 роки.