ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

КО-СЕНТОР

(CO-SENTOR)

Склад:

діючі речовини: лозартан калію і гідрохлоротіазид;

1 таблетка, вкрита оболонкою, містить: 50 мг лозартану калію і 12,5 мг гідрохлоротіазиду або

100 мг лозартану калію і 12,5 мг гідрохлоротіазиду, або

100 мг лозартану калію і 25 мг гідрохлоротіазиду;

допоміжні речовини:

ядро: магнію стеарат, лактози моногідрат, крохмаль прежелатинізований, целюлоза мікрокристалічна;

оболонка: Опадрі II оранжевий (полівініловий спирт, титану діоксид (E 171), поліетиленгліколь, тальк, заліза оксид жовтий (Е 172), барвник жовтий захід (E 110), заліза оксид чорний (Е 172)).

Лікарська форма.  Таблетки, вкриті оболонкою.

Фармакотерапевтична група. Комбіновані препарати інгібіторів ангіотензину ІІ.

Лозартан та діуретики. Код АТС С09D A01.

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування артеріальної гіпертензії, коли монотерапія лозартаном або монотерапія гідрохлоротіазидом є недостатньою.

Протипоказання.

- Гіперчутливість до лозартану, похідних cульфонамідів (гідрохлоротіазиду) або до будь-якої допоміжної речовини препарату.

- Гіпокаліємія або гіперкальціємія, що не піддається корекції.

- Виражена печінкова недостатність, холестаз та захворювання жовчних шляхів з обструкцією.

- Стійка гіпонатріємія.

- Подагра, підвищений рівень сечової кислоти з симптомами.

- Вагітність.

- Годування груддю.

- Тяжка ниркова недостатність (кліренс креатиніну <30 мл/хв).

- Анурія.

- Дитячий вік.

Спосіб застосування та дози.

Таблетки Ко-Сентор можна застосовувати разом з іншими антигіпертензивними засобами.

Таблетки Ко-Сентор необхідно приймати, запиваючи склянкою води.

Таблетки Ко-Сентор можна приймати в будь-який час незалежно від прийому їжі.

Гіпертензія

Комбінацію лозартану та гідрохлоротіазиду не слід застосовувати як початкову терапію.

По можливості доцільно титрувати дози компонентів препарату (лозартану та гідрохлоротіазиду).

У разі недостатньої ефективності монотерапії компонентами препарату Ко-Сентор можна застосовувати безпосередньо комбінований препарат.

У більшості випадків загальноприйнята початкова та підтримуюча доза препарату становить           1 таблетка Ко-Сентору 50 мг/12,5 мг на добу. Хворим, у яких застосування 1 таблетки Ко-Сентору 50 мг/12,5 мг не дає достатнього ефекту, дозу препарату можна підвищити до 1 таблетки Ко-Сентору 100 мг/12,5 мг або до 1 таблетки Ко-Сентору 100 мг/25 мг один раз на добу. Максимальна добова доза препарату - 1 таблетка Ко-Сентору 100 мг/25 мг 1 раз на добу.

Зазвичай кінцевий ступінь зниження артеріального тиску встановлюється в межах 3-4 тижнів після початку терапії.

Застосування препарату при ураженні нирок та гемодіалізі

Немає необхідності у визначенні індивідуальної дози препарату при наявності ниркової недостатності середнього ступеня (кліренс креатиніну в межах 30-50 мл/хв). Препарат, що містить комбінацію лозартану та гідрохлоротіазиду, протипоказаний хворим, яким проводять гемодіаліз, а також хворим із нирковою недостатністю тяжкого ступеня (кліренс креатиніну <30 мл/хв).

Стани, що супроводжуються гіповолемією

Перед застосуванням препарату Ко-Сентор необхідно відкоригувати гіповолемію та/або нестачу натрію.

Печінкова недостатність

При наявності печінкової недостатності застосування препарату Ко-Сентор протипоказано.

Застосування препарату пацієнтам віком від 75 років

Зазвичай немає необхідності у зміні дозування препарату пацієнтам літнього віку.

Застосування препарату дітям та підліткам (віком до 18 років)

Немає достатніх даних про застосування препарату Ко-Сентор дітям та підліткам. Через це таблетки лозартан/гідрохлоротіазид не можна застосовувати пацієнтам цієї вікової групи.

Побічні реакції.

При застосуванні препарату можуть зустрічатися побічні реакції, що згруповані за системами органів та за частотою:

дуже часто: ≥ 1 / 10; часто:  ≥ 1 / 100 - <1 / 10; нечасто: ≥ 1 / 1 000 - <1 / 100;

рідко: ≥ 1 / 10 000 - <1 / 1 000; дуже рідко: <1 / 10 000; невідомо: <1 / 10 000 (не можна визначити за наявними даними).

Під час клінічних досліджень з комбінацією лозартан/гідрохлоротіазид не знайшли особливих побічних реакцій, характерних для комбінованого препарату. Зазначені небажані ефекти вже описувалися при застосуванні лозартану калію та/або гідрохлоротіазиду.

Під час контрольованих клінічних досліджень, проведених за участю хворих на артеріальну гіпертензією, запаморочення було єдиним побічним ефектом, який був пов’язаний з діючою речовиною і який зустрічався у понад 1 % хворих (достовірно більше, ніж у групі плацебо).

З боку печінки та жовчовивідних шляхів

Рідко: гепатит.

Лабораторні показники.

Рідко: гіперкаліємія, підвищення активності АЛАТ (аланінамінотрансферази).

Нижчезазначені побічні реакції відмічалися при застосуванні діючих речовин у монотерапії і можуть зустрічатися при застосуванні комбінованого препарату лозартан калію/гідрохлоротіазид.

Лозартан

З боку кровотворних органів та лімфатичної системи

Нечасто: анемія, пурпура Геноха-Шенлейна, екхімоз, гемоліз.

З боку імунної системи

Рідко: анафілактичні реакції, ангіоневротичний набряк, кропив’янка.

З боку обміну речовин

Нечасто: анорексія, подагра.

Психіатричні розлади

Часто: безсоння.

Нечасто: тривога, тривожний стан, панічний розлад, сплутаність свідомості, депресія, жахливі сни, порушення сну, сонливість, порушення пам'яті.

З боку нервової системи

Часто: головний біль, запаморочення.

Нечасто: нервозність, парестезії, периферична нейропатія, тремор, мігрень, непритомність.

З боку органів зору

Нечасто: помутніння зору, відчуття печіння/свербіж в очах, кон'юнктивіт, порушення зору.

З боку органів слуху і вестибулярного апарату

Нечасто: запаморочення та шум у вухах.

З боку серцево-судинної системи

Нечасто: гіпотензія, ортостатична гіпотензія, біль у грудній клітці, стенокардія, атріовентрикулярна блокада II ступеня, цереброваскулярі порушення, інфаркт міокарда, відчуття серцебиття, аритмії (тріпотіння передсердь, синусова брадикардія, тахікардія, шлуночкова тахікардія, фібриляція шлуночків серця).

З боку системи судин

Нечасто: васкуліт.

З боку дихальної системи та органів середостіння

Часто: кашель, запалення верхніх дихальних шляхів, закладеність носа, гайморит, зміни в носових пазухах.

Нечасто: відчуття фарингального дискомфорту, фарингіт, ларингіт, задишка, бронхіт, носова кровотеча, риніт, порушення прохідності дихальних шляхів.

З боку травної системи

Часто: біль у животі, нудота, пронос, диспепсія.

Нечасто: запор, зубний біль, сухість у роті, метеоризм, гастрит, блювання.

З боку печінки та жовчовивідних шляхів

Невідомо: функціональні порушення печінки.

З боку шкіри і підшкірних тканин

Нечасто: алопеція, дерматит, сухість шкіри, еритема, почервоніння, світлочутливість, свербіж, висипання, кропив'янка, підвищення потовиділення.

З боку кістково-м'язової системи та сполучної тканини

Часто: м'язові судоми, біль у спині, біль у ногах, міалгія.

Нечасто: біль в руках, набряки суглобів, біль у колінах, кістковий і м'язовий біль, біль у плечах, відчуття скутості у суглобах, артралгія, артрит, коксалгія, фіброміалгія (фіброміозит), м'язова слабкість, біль у тазостегновому суглобі.

З боку нирок та сечовивідних шляхів

Нечасто: ніктурія, інтенсивне виділення сечі, інфекції сечовивідних шляхів.

З боку статевих органів і молочних залоз

Нечасто: зниженя лібідо, імпотенція.

Загальні розлади, місцеві реакції

Часто: слабкість, втома, біль у грудній клітці.

Нечасто: набряк обличчя, підвищення температури.

Зміни лабораторних показників

Часто: гіперкаліємія, невелике зниження рівня гематокриту та гемоглобіну.

Нечасто: невелике зниження концентрації залишкового азоту та креатиніну.

Дуже рідко: збільшення активності печінкових ферментів і рівня білірубіну.

Гідрохлоротіазид

З боку кровотворних органів та лімфатичної системи

Нечасто: агранулоцитоз, апластична анемія, гемолітична анемія, лейкопенія, пурпура, тромбоцитопенія.

З боку імунної системи

Рідко: анафілактична реакція.

З боку обміну речовин

Нечасто: анорексія, гіперглікемія, гіперурикемія, гіпокаліємія, гіпонатріємія.

Психіатричні захворювання

Нечасто: безсоння.

З боку нервової системи

Часто: головний біль.

З боку органів зору

Нечасто: тимчасове помутніння зору, ксантопсія.

З боку судинної системи

Нечасто: некротизуючий ангіїт (васкуліт і шкірний васкуліт).

З боку дихальної системи та органів середостіння

Нечасто: респіраторний дистрес (включаючи пневмоніт та набряк легенів).

З боку травної системи

Нечасто: запалення слинних залоз, кишкові спазми, іритація шлунка, нудота, блювання, діарея, запори.

З боку печінки та жовчовивідних шляхів

Нечасто: жовтяниця (внутрішньопечінкова холестатична), панкреатит.

З боку шкіри і підшкірних тканин

Нечасто: світлочутливість, кропив'янка, токсичний епідермальний некроліз.

З боку кістково-м'язової системи та сполучної тканини

Нечасто: м'язові судоми.

З боку нирок та сечовивідних шляхів

Нечасто: глюкозурія, інтерстиціальний нефрит, дисфункція нирок, ниркова недостатність.

Загальні розлади, місцеві реакції

Нечасто: підвищення температури тіла, запаморочення.

Передозування.

Мало специфічних даних про передозування комбінованого препарату. Терапія передозування симптоматична і підтримуюча. Потрібно перервати курс терапії препаратом і ретельно контролювати стан пацієнта. Необхідно викликати блювання та промити шлунок, якщо хворий нещодавно прийняв таблетки, а також проводити лікування дегідратації, електролітного дисбалансу, печінкової коми і гіпотензії відомими методами.

Лозартан

Мало даних про передозування препарату. Найвірогідніші можливі ознаки передозування препарату: гіпотензія та тахікардія через підвищення парасимпатичного тонусу (вагус) може розвиватися брадикардія. Якщо відмічається симптоматична гіпотензія, треба провести підтримуючу терапію.

Ні лозартан, ні його метаболіти не можна видалити з організму шляхом гемодіалізу.

Гідрохлоротіазид

Явища, що найчастіше спостерігаються (гіпокаліємія, гіпохлоремія, гіпонатріємія), і дегідратація є результатом надмірного діурезу. Якщо хворий одночасно приймає серцеві глікозиди, гіпокаліємія, що розвивається, може збільшити ризик аритмії. Немає даних про те, якою мірою гідрохлоротіазид можна видалити з організму шляхом гемодіалізу.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Застосування препарату Ко-Сентор протипоказано в період вагітності. Якщо пацієнтка завагітніла, курс терапії препаратом Ко-Сентор треба перервати і розпочати приймати інші препарати.

Відомо, що терапевтична доза комбінації лозартан/гідрохлоротіазид у ІІ та ІІІ триместрах вагітності спричиняла фетотоксичність (зниження функції нирок, ологамніон (маловоддя), затримку окостеніння черепних кісток у плода) і токсичні прояви у новонародженого (ниркова недостатність, гіпотензія, гіпокаліємія).

Гідрохлоротіазид знижує кількість плазми крові й погіршує плацентарний кровообіг. Похідні тіазидів проходять крізь плацентарний бар'єр, їх можна виявити в пуповинній крові. Ці препарати можуть спричинити порушення водно-електролітного балансу плода та інші реакції, виявлені у дорослих. Є повідомлення про тромбоцитопенію новонародженого, про жовтяницю плода або немовляти, якщо жінка приймала гідрохлоротіазид під час вагітності.

Годування груддю

Немає даних про те, що лозартан проникає в грудне молоко людини. Похідні тіазидів проникають у грудне молоко. Через потенційну дію на немовля або можливі побічні дії на нього Ко-Сентор під час годування груддю протипоказаний.

Особливості застосування.

Лозартан

Ангіоневротичний набряк

Хворі з ангіоневротичним набряком (набряком обличчя, губ, горла і/або язика) в анамнезі при прийомі препарату мають перебувати під суворим наглядом лікаря.

Гіпотензія і гіповолемія

У хворих, у яких через інтенсивну сечогінну терапію, дієту зі зниженою кількістю натрію, діарею або блювання розвивається гіповолемія та/або гіпонатріємія, може спостерігатися гіпотензія з вираженими ознаками, особливо при прийомі перших доз препарату. Ці стани необхідно коригувати перед початком курсу терапії таблетками Ко-Сентор.

Порушення електролітного балансу

Порушення електролітного балансу спостерігається частіше при порушенні функції нирок, особливо при наявності цукрового діабету. Цей стан треба відкоригувати перед початком курсу терапії препаратом. Таким чином, концентрацію калію в крові та кліренс креатиніну треба регулярно контролювати, особливо у тих хворих, у яких кліренс креатиніну знаходиться в межах 30-50 мл/хв.

Одночасне застосування препарату лозартан/гідрохлоротіазид з калійзберігаючими діуретиками, із замінниками калію або з сольовими добавками, які містять калій, протипоказане.

Порушення функції печінки

Відмічали значне збільшення рівня лозартану в плазмі крові у хворих із цирозом печінки. Таблетки Ко-Сентор можна застосовувати з обережністю хворим, у яких є порушення функції печінки легкого або середнього ступеня. Немає досвіду застосування комбінованого препарату хворим з тяжкою недостатністю печінки, тому таблетки Ко-Сентор протипоказані хворим з тяжкою недостатністю печінки.

Порушення функції нирок

Препарат шляхом гальмування системи ренін-ангіотензин-альдостерон може змінити функцію нирок, зокрема може призвести до ниркової недостатності. Це може спостерігатися особливо у тих хворих, у яких функціональний стан нирок залежить від системи ренін-ангіотензин-альдостерон, зокрема при тяжкій серцевій недостатності або порушенні функції нирок в анамнезі. Ці зміни в нирковій функції можуть бути оборотними при припиненні терапії лозартаном/гідрохлоротіазидом.

Подібно до дії інших препаратів, що впливають на систему ренін-ангіотензин-альдостерон, може спостерігатися збільшення рівня залишкового азоту або креатиніну в плазмі крові, особливо при наявності двобічного звуження устя ниркової артерії (або однобічного при відсутності однієї нирки). Ці відхилення у функції нирок можуть бути оборотними після закінчення терапії. Таблетки лозартан/гідрохлоротіазид треба застосовувати з обережністю при наявності двобічного звуження устя ниркової артерії або однобічного при відсутності однієї нирки.

Трансплантація нирок

Немає досвіду застосування комбінованого препарату хворим, у яких нещодавно проводили трансплантацію нирок.

Первинний альдостеронізм

При первинному альдостеронізмі хворі, як правило, не реагують на антигіпертензивні засоби, що пригнічують систему ренін-ангіотензину. Таким чином, цим хворим застосувати таблетки Ко-Сентор не показано.

Захворювання серцевих судин і цереброваскулярні захворювання

Як і при застосуванні інших антигіпертензивних засобів, значне зниження артеріального тиску у хворих з ішемічною хворобою серця або з цереброваскулярним захворюванням може спричинити інфаркт міокарда або інсульт.

Серцева недостатність

Відповідно до інших засобів, що діють через систему ренін-ангіотензин, при застосуванні лозартану/гідрохлоротіазиду при наявності серцевої недостатності, особливо з супутньою нирковою недостатністю, існує підвищений ризик різкої артеріальної гіпотензії і (часто гострого) порушення ниркової функції.

Стеноз мітрального клапана або клапана аорти, обструктивна гіпертрофічна кардіоміопатія

Як і при застосуванні інших вазодилататорів, таблетки лозартан/гідрохлоротіазид слід застосовувати з обережністю хворим зі стенозом мітрального або аортального клапана або обструктивною гіпертрофічною кардіоміопатією.

Расові особливості

При застосуванні інгібіторів АПФ (ангіотензинперетворюючого ферменту) спостерігалося, що лозартан та інші антагоністи ангіотензину менш ефективні для зниження артеріального тиску в представників африканської раси, ніж в осіб іншої раси. Вірогідно, це є наслідком того, що в пацієнтів африканської раси при гіпертензії часто зустрічається низький рівень реніну в крові.

Вагітність

Під час вагітності не можна розпочинати курс терапії таблетками Ко-Сентор. Якщо терапію таблетками лозартан/гідрохлоротіазид можна замінити, то при плануванні вагітності хворих треба перевести на інші антигіпертензивні засоби, безпека яких щодо застосування в період вагітності підтверджена. При виявленні вагітності курс терапії препаратом Ко-Сентор необхідно перервати і розпочати прийом інших препаратів.

Гідрохлоротіазид

Гіпотензія і порушення водно-сольового балансу

Як при застосуванні інших антигіпертензивних засобів, при прийомі Ко-Сентору може спостерігатися гіпотензія з вираженими ознаками. Хворий має перебувати під наглядом лікаря для своєчасного виявлення клінічних ознак порушення водно-сольового балансу (наприклад гіповолемії, гіпонатріємії, гіпохлоремічного алкалозу, гіпомагніємії або гіпокаліємії). У цих хворих необхідно регулярно контролювати концентрацію електролітів у сироватці крові. У спекотну погоду у хворих з набряками може сформуватися дилюційна гіпонатріємія.

Метаболічні та ендокринні ефекти

Терапія похідними тіазидів може призвести до погіршення толерантності до глюкози. Може виникнути необхідність у зміні дози антидіабетичних засобів, зокрема інсуліну. Під час терапії похідними тіазидів прихований цукровий діабет може маніфестувати.

Сечогінні - похідні тіазидів - можуть знижувати виділення кальцію, спричинити тимчасове незначне збільшення рівня кальцію в плазмі крові. Значне збільшення рівня кальцію в крові може бути ознакою паратиреоїдизму. Перед функціональними дослідженнями паращитовидної залози застосування тіазидів треба тимчасово припиняти.

Збільшення рівня холестерину і тригліцеридів у плазмі крові можна пов'язати з діуретичною дією тіазидів.

Терапія тіазидами може спричинити збільшення сечової кислоти в плазмі крові або напад подагри. Оскільки лозартан зменшує концентрацію сечової кислоти в плазмі крові, спільне застосування його з гідрохлоротіазидом знижує можливість збільшення концентрації сечової кислоти та загострення перебігу подагри, спричиненої сечогінним.

Порушення функції печінки

Сечогінні - похідні тіазидів - слід застосовувати з обережністю при наявності ураження або при прогресуючих захворюваннях печінки, оскільки вони можуть спричинити внутрішньопечінковий холестаз і невеликі відхилення у водно-сольовому балансі, що може призвести до печінкової коми.

Ко-Сентор протипоказаний хворим з тяжкими захворюваннями печінки.

Інші особливості

Як у хворих з алергією або бронхіальною астмою в анамнезі, так і у тих, хто раніше не страждав від цих захворювань, похідні тіазидів можуть спричинити реакцію гіперчутливості. Є повідомлення про погіршення перебігу або рецидиву системного червоного вовчака при застосуванні похідних тіазидів у таких хворих.

Допоміжні речовини

При наявності рідкісної непереносимості лактози, відсутності ферменту лактази або при глюкозо-галактозній мальабсорбції препарат застосовувати не можна. Таблетки Ко-Сентор містять барвник жовтий захід (E 110), який може спричинити алергічну реакцію.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Не були проведені дослідження щодо впливу препарату на здатність керувати транспортом і працювати з механізмами з підвищеним ризиком травматизму.

Однак, застосування всіх антигіпертензивних засобів може спричинити запаморочення, сонливість, тому на початку курсу терапії або при підвищенні дози препарату це необхідно брати до уваги під час керування транспортом або у процесі роботи з механізмами, що мають підвищений ризик травматизму.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Лозартан

Є повідомлення про те, що рифампіцин і флуконазол знижують рівень активного метаболіту в крові. Клінічне значення цих взаємодій не оцінювали.

Як при застосуванні інших препаратів-інгібіторів ангіотензину II, спільне застосування лозартану з калійзберігаючими сечогінним засобами (наприклад спіронолактоном, тріамтереном, амілоридом) і з добавками калію або з сольовими добавками, що містять калій, може призвести до підвищення рівня калію в плазмі крові. Спільно застосувати лозартан з цими засобами не рекомендують.

Як і інші препарати, що впливають на виділення натрію, лозартан також може гальмувати виділення літію з організму. Таким чином, при одночасному застосуванні солей літію та антагоністів рецепторів ангіотензину II необхідно регулярно і ретельно контролювати рівень літію в плазмі крові.

При спільному застосуванні антагоністів рецепторів ангіотензину II та нестероїдних протизапальних препаратів (НСПЗП), у тому числі селективних блокаторів ферменту ЦОГ-2, ацетилсаліцилової кислоти в протизапальній дозі, знижується антигіпертензивна дія препарату. При спільному застосуванні інгібіторів ангіотензину II або діуретичних засобів з НСПЗП може зростати ризик погіршення ниркової функції, зокрема появи гострої ниркової недостатності з підвищенням рівня калію, особливо у хворих з нирковою недостатністю. Комбінацію цих препаратів треба застосовувати з обережністю, особливо літнім пацієнтам. Перед початком курсу комбінованої терапії необхідно збалансувати водний обмін і по ходу терапії регулярно контролювати функціональні показники нирок.

У хворих з нирковою патологією, що приймали нестероїдні протизапальні препарати, зокрема селективні блокатори ферменту ЦОГ-2, одночасне застосування антагоністів рецепторів ангіотензину II призвело до подальшого погіршення функціональних показників нирок. Цей ефект зазвичай оборотний.

Спільне застосування лозартану з препаратами, що знижують артеріальний тиск, у тому числі з трициклічними антидепресантами, антипсихотичними засобами, баклофеном, аміфостином, може збільшувати ризик гіпотензії.

Гідрохлоротіазид

При спільному застосуванні гідрохлоротіазиду з деякими засобами можуть спостерігатися взаємодії.

Алкоголь, барбітурати, наркотичні засоби, антидепресанти

Ці засоби можуть посилити ортостатичну гіпотензію.

Антидіабетичні засоби (пероральні антидіабетичні засоби та інсулін)

Застосування тіазидів може впливати на переносимість глюкози і може виникнути необхідність у зміні дози антидіабетичних засобів. Спільне застосування гідрохлоротіазиду з метформіном при функціональній недостатності нирок може призвести до метаболічного ацидозу.

Інші антигіпертензивні засоби

Адитивна або потенціююча дія.

Холестирамін і колестипол, смоли

За наявності аніонообмінних смол погіршується всмоктування гідрохлоротіазиду з травної системи. Одноразова доза смол, холестираміну і колестиполу вже зв'язує гідрохлоротіазид і відповідно на 85 % або на 43 % знижує його всмоктування.

Кортикостероїди, АКТГ

збільшується втрата електролітів, особливо іонів калію.

Катехоламіни (наприклад адреналін)

За наявності гідрохлоротіазиду ефективність катехоламінів, імовірно, знижується. Ступінь цього зниження незначний, тому не виключається застосування цих засобів.

Недеполяризуючі м'язові релаксанти (наприклад тубокурарин)

Може збільшуватися ефективність міорелаксантів.

Солі літію

Діуретики зазвичай знижують нирковий кліренс літію і значно збільшують ризик його передозування. Спільне застосування препаратів не показано.

Препарати, що застосовуються для лікування подагри (пробенецид, сульфінпіразон і алопуринол)

Може виникнути необхідність у зміні дози препаратів, що виводять сечову кислоту, оскільки гідрохлоротіазид може збільшувати концентрацію сечової кислоти в плазмі крові. Може виникнути необхідність у збільшенні дози пробенециду або сульфінпіразону. Похідні тіазидів можуть збільшувати ймовірність реакцій гіперчутливості на алопуринол.

Антихолінергічні засоби (наприклад атропін, акінетон, біпериден)

Через зменшення перистальтики шлунково-кишкового тракту і спорожнення шлунка біологічна доступність діуретиків, похідних ті азидів, збільшується.

Цитотоксичні засоби (наприклад циклофосфамід, метотрексат)

Похідні тіазидів знижують ниркові виділення цитотоксичних засобів і можуть посилювати мієлосупресивну дію.

Саліцилати

При застосуванні великих доз саліцилатів гідрохлоротіазид може посилювати токсичну дію саліцилатів на центральну нервову систему.

Метилдофа

В окремих випадках при спільному застосуванні гідрохлоротіазиду і метилдофи відмічали гемолітичну анемію.

Циклоспорин

Спільне застосування гідрохлоротіазиду з циклоспорином може посилювати ризик гіперурикемії та ймовірність подагри.

Серцеві глікозиди

Спричинена тіазидами гіпокаліємія або гіпомагніємія сприяє формуванню аритмій, спричинених серцевими глікозидами.

Препарати, дія яких змінюється залежно від рівня калію в крові:

Необхідно періодично контролювати концентрацію калію в плазмі крові та проводити контроль ЕКГ при одночасному застосуванні комбінованого препарату лозартан/гідрохлоротіазид з препаратами, дія яких залежить від рівня калію в плазмі крові (наприклад із серцевими глікозидами та антиаритмічними засобами), а також із препаратами, що спричиняють «torsades de pointes» (шлуночкову тахікардію), включаючи деякі антиаритмічні засоби, оскільки гіпокаліємія сприяє формуванню шлуночкової тахікардії.

Це такі препарати:

• антиаритмічні препарати Iа класу (наприклад хінідин, гідрохінідин, дизопірамід);

• антиаритмічні препарати III класу (наприклад аміодарон, соталол, дофетилід, ібутилід);

• деякі антипсихотичні засоби (наприклад тіоридазин, хлорпромазин, левомепромазин, трифлуоперазин, ціамемазин, сульпірид, сультоприд, амісульприд, тіаприд, пімозид, галоперидол, дроперидол);

• інші препарати (наприклад бепридил, цисаприд, дифеманіл, внутрішньовенно введений еритроміцин, галофантрин, мізоластин, пентамідин, терфенадин, внутрішньовенно введений вінкамін).

Солі кальцію

Похідні тіазидів можуть збільшувати вміст кальцію в плазмі крові. Якщо необхідно застосовувати препарати, що поповнюють вміст кальцію, необхідно регулярно контролювати рівень кальцію в плазмі крові і відповідно до отриманого результату слід визначати дозу цих препаратів.

Карбамазепін

Може збільшуватися ризик симптоматичної гіпонатріємії. Потрібен клінічний нагляд за хворим та лабораторний контроль крові.

Контрастні речовини, що містять йод

При дегідратації, спричиненій сечогінними засобами, може збільшуватися ризик гострої ниркової недостатності, особливо при введенні великих доз контрастної речовини.

Перед введенням йоду необхідно відновити водний баланс.

Амфотерицин Б (парентерально введений), кортикостероїди, АКТГ та проносні засоби

Гідрохлоротіазид може сприяти порушенню водно-електролітного балансу, спричиняючи в основному гіпокаліємію.

Вплив на лабораторні показники

Через вплив на метаболізм кальцію тіазиди можуть вплинути на результати функціональних тестів паращитовидної залози.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Лозартан/гідрохлоротіазид

Доведено, що знижувальна дія на артеріальний тиск компонентів препарату лозартан/гідрохлоротіазид адитивна, тому лозартан/гідрохлоротіазид знижують артеріальний тиск більше, ніж компоненти препарату окремо. Припускають, що ця дія пов’язана з додаванням ефектів компонентів. Крім того, через діуретичний ефект гідрохлоротіазид збільшує активність реніну в плазмі крові та виділення альдостерону, знижує концентрацію калію і збільшує рівень ангіотензину II в плазмі крові. Лозартан перешкоджає всім біологічно активним впливам ангіотензину II. Лозартан інгібуванням дії альдостерону знижує втрату іонів калію, спричинену сечогінним засобом.

Лозартан тимчасово незначною мірою сприяє виділенню сечової кислоти.

Гідрохлоротіазид незначно підвищує рівень сечової кислоти в плазмі крові. При застосуванні комбінації лозартану з гідрохлоротіазидом гіперурикемія, спричинена сечогінним засобом, знижується.

Знижувальна дія комбінації лозартан/гідрохлоротіазид на артеріальний тиск зберігається протягом 24 годин. Під час випробувань тривалістю не менше одного року виявили, що знижувальна дія на артеріальний тиск при безперервному застосуванні препарату зберігається. Крім достовірного зниження артеріального тиску, терапія комбінацією лозартан/гідрохлоротіазид клінічно важливо не впливала на частоту серцевих скорочень. Під час клінічних випробувань при оцінці ефективності комбінованого препарату 50 мг лозартану + 12,5 мг гідрохлоротіазиду до кінця 12-тижневої терапії діастолічне значення артеріального тиску (вимірювання в період остаточної дії) знизилося в середньому на 13,2 мм рт. ст.

Комбінація лозартан/гідрохлоротіазид однаково ефективно знижувала артеріальний тиск у чоловіків і жінок, в осіб африканської раси і не чорношкірих, у молодших (<65 років) і літніх          (≥ 65 років) хворих і у пацієнтів з різним ступенем тяжкості гіпертензії.

Лозартан

Лозартан - це синтетичний антагоніст рецептора ангіотензину II (тип АТ₁), що застосовується перорально. Ангіотензин II зв'язується з рецептором АТ₁, який знаходиться в деяких тканинах (гладкій мускулатурі судин, надниркових залозах, нирках та серці). Ангіотензин II викликає низку біологічних дій, наприклад вазоконстрикцію, вивільнення альдостерону тощо, однак ангіотензин II сприяє проліферації гладких м'язів.

Лозартан селективно зв'язується з рецептором АТ₁. Під час досліджеь in vitro та in vivo як лозартан, так і його фармакологічно активний метаболіт карбонових кислот (E 3174) блокує всі біологічно важливі функції ангіотензину II.

Лозартан селективно зв'язується з АТ₁-рецептором, не зв’язується і не блокує інших гормональних рецепторів або іонних канальців, важливих для кардіоваскулярної системи. Крім того, лозартан не впливає на дію ангіотензинперетворюючого ферменту (кіназа II), що відповідає за розщеплення брадикініну. Через це не відмічаються небажані дії, пов'язані з підвищеною концентрацією брадикініну.

При введенні лозартану гальмується негативна дія ангіотензину II на утворення реніну, що призводить до підвищення активності реніну в плазмі крові. Підвищення активності реніну призводить до підвищення рівня ангіотензину II в плазмі крові. Незважаючи на ці відхилення, що знижують артеріальний тиск і концентрацію альдостерону, дія препарату зберігається, що вказує на ефективне блокування рецептора ангіотензину II. Після завершення терапії лозартаном активність реніну в плазмі крові та концентрація ангіотензину ІІ протягом трьох днів повертаються до норми.

Як лозартан, так і його активний метаболіт має виразніший афінітет до рецептора AT₁, ніж до рецептора AT₂. Активний метаболіт за розрахунками об’ємного відсотка в 10-40 разів ефективніший, ніж лозартан.

У пацієнів з гіпертонічною протеїнурією без цукрового діабету застосування лозартану калію достовірно знизило протеїнурію, парціальне виведення альбуміну та імуноглобуліну G з сечею. Лозартан калію підтримує рівень гломерулярної фільтрації (GFR). Лозартан зазвичай знижує рівень сечової кислоти в плазмі крові (як правило, на <0,4 мг/л), ступінь, який зберігається протягом всієї терапії.

Лозартан не впливає на автономні рефлекси і не має тривалого впливу на рівень норадреналіну в плазмі крові.

У пацієнтів з недостатністю лівого шлуночка доза лозартану 25 мг або 50 мг спричинила позитивні гемодинамічні і нейрогормональні ефекти, що характеризувалися підвищенням серцевого індексу та зниженням тиску заклинювання в капілярах легеневої артерії, системного судинного опору, середнього артеріального тиску, а також зниженням частоти серцевих скорочень. Крім того, відмічали зниження рівня альдостерону та норадреналіну в плазмі крові. Прояви гіпотензії у цих хворих були дозозалежними.

Дослідження гіпертензії

Під час клінічних випробувань при лікуванні хворих з легкою та середньою есенціальною гіпертензією одноразовою дозою лозартану відмічали достовірне зниження систолічних і діастолічних значень артеріального тиску. Ця знижувальна дія препарату на артеріальний тиск зберігалася протягом усього річного курсу терапії. При порівнянні значень артеріального тиску, вимірюваних під час остаточної дії (через 24 години після прийому препарату) і під час пікової концентрації препарату (через 5-6 годин після прийому препарату), відмічали порівняно рівне зниження артеріального тиску протягом доби.

Антигіпертензивна дія препарату змінювалася паралельно нормальному добовому ритму. Ступінь зниження артеріального тиску в кінці інтервалу прийому становив 70-80 % від ступеня вимірювань під час пікової концентрації (5-6 годин після прийому).

Різка відміна препарату не спричиняла різкого підвищення артеріального тиску. Незважаючи на достовірне зниження артеріального тиску, застосування лозартану не спричиняло істотної зміни частоти серцевих скорочень.

Лозартан однаково ефективний для лікування гіпертензії жінок, чоловіків, дорослих (віком до             65 років) або літніх осіб (віком від 65 років).

Гідрохлоротіазид

Це діуретичний засіб, похідний тіазидів. Механізм антигіпертензивної дії гідрохлоротіазиду невідомий. Тіазиди діють на реабсорбцію електролітів і води в дистальних канальцях нирок, приблизно однаково посилюють виділення іонів натрію і хлору. Гідрохлоротіазид знижує об’єм плазми крові, збільшує активність реніну і підсилює виділення альдостерону, що посилює виділення іонів калію і бікарбонату та знижує концентрацію калію в плазмі крові. Зв’язок реніну і альдостерону керується ангіотензином II. Таким чином, одночасне застосування антагоніста рецепторів ангіотензину II і гідрохлоротіазиду знижує втрату калію, спричинену гідрохлоротіазидом.

Після перорального прийому підсилення діурезу починається в межах двох годин, досягає піку в межах 4 годин і триває протягом 6-12 годин. Антигіпертензивна дія триває не більше 24 годин.

Фармакокінетика.

Всмоктування

Лозартан

Перорально введений лозартан майже повністю всмоктується, піддається первинному метаболізму в печінці, при якому утворюється активний метаболіт карбонової кислоти та інші неактивні метаболіти. Біологічна доступність лозартану - тільки 33 %. Пікова концентрація лозартану відзначається приблизно через годину, а активного метаболіту - через 3-4 години після прийому. Їжа не впливала на характеристики концентрації лозартану в плазмі крові.

Гідрохлоротіазид

Гідрохлоротіазид деякою мірою всмоктується зі слизової оболонки шлунка, а приблизно 70 % засвоюється з дванадцятипалої кишки і верхньої частини тонкого кишечнику. Одночасний прийом гідрохлоротіазиду з їжею збільшував його засвоєння приблизно на 10 %. Всмоктування у хворих на гіпертензію та у здорових осіб не відрізнялося.

Розподіл в організмі

Лозартан

Лозартан і його активний метаболіт більш ніж на 99 % зв’язується з білками плазми крові, в першу чергу з альбумінами. Обсяг розподілу лозартану - 34 л. Дослідження, проведені на тваринах, показали, що лозартан ні/або незначною мірою проходить через гематоенцефалічний бар’єр.

Гідрохлоротіазид

Гідрохлоротіазид проходить через плаценту, але не проходить через гематоенцефалічний бар'єр. Проникає у грудне молоко.

Метаболізм

Лозартан

Приблизно 14 % перорально або внутрішньовенно введеної дози лозартану метаболізується в активний метаболіт. Після перорального або внутрішньовенного введення позначеного радіоактивним вугіллям (¹⁴C) лозартану калію радіоактивність плазми крові спричинена в основному лозартаном та його метаболітами.

У 1 % досліджених осіб лозартан тільки незначною мірою перетворюється на активний метаболіт.

Крім активного метаболіту, утворюється два неактивних метаболіти: один - шляхом гідроксиляції бутилового бічного ланцюга, а інший, менш значний, - N-2-тетразол-глюкуронід.

Гідрохлоротіазид

Гідрохлоротіазид не піддається метаболізму.

Виведення з організму

Лозартан

Кліренс лозартану - приблизно 600 мл/хв, а активного метаболіту - 50 мл/хв. Нирковий кліренс лозартану - 74 мл/хв, а активного метаболіту - 26 мл/хв. При пероральному введенні приблизно      4 % введеної дози виділяється з сечею в незміненому стані, а у формі активного метаболіту - приблизно 6 %. Фармакокінетика лозартану та його активного метаболіту лінеарна для пероральної дози 200 мг.

Після перорального введення концентрація лозартану та його активного метаболіту експоненціально знижується. Період напіврозпаду лозартану - близько 2 годин, а активного метаболіту - 6-9 годин. При введеній дозі 100 мг на добу ні лозартан, ні його активний метаболіт не показує достовірної акумуляції в плазмі крові.

У людини після перорально введеного радіоактивно міченого лозартану 35 % радіоактивності виділялося з сечею та 58 % - з калом.

Гідрохлоротіазид

Не піддається метаболізму в організмі людини, швидко виділяється з сечею. При дослідженні концентрації гідрохлоротіазиду в плазмі крові протягом понад 24 години визначили, що період напіврозпаду знаходиться в межах 5,6 і 14,8 години. Як мінімум 61 % перорально введеного гідрохлоротіазиду в незмінному стані виділяється з сечею протягом 24 годин.

Спеціальна група хворих

Лозартан/гідрохлоротіазид

Концентрація лозартану та його активного метаболіту в плазмі крові, а також всмоктування гідрохлоротіазиду значно не відрізняється у молодих і літніх хворих.

Лозартан

При введенні лозартану хворим з цирозом печінки легкого і середнього ступенів концентрація лозартану в плазмі крові у цих пацієнтів була в 5 разів вищою, а концентрація активного метаболіту - в 1,7 разу вищою порівняно з показниками здорових добровольців.

Ні лозартан, ні його активний метаболіт не можна видалити з організму шляхом гемодіалізу.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки Ко-Сентор 50 мг/12,5 мг:

оранжеві двоопуклі таблетки, вкриті оболонкою, дископодібної форми, діаметром приблизно 9 мм, з гравіруванням «С 23» на одному боці;

таблетки Ко-Сентор 100 мг/12,5 мг:

овальні, двоопуклі таблетки, вкриті оболонкою, жовтого кольору, з гравіруванням «С 25» на одному боці.

таблетки Ко-Сентор 100 мг/25 мг:

оранжеві двоопуклі таблетки, вкриті оболонкою, овальної форми, найдовший діаметр - приблизно 15,5 мм, найкоротший діаметр - приблизно 8 мм, з гравіруванням «С 24» на одному боці.

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в недоступному для дітей місці в оригінальній упаковці для захисту від впливу вологи при температурі не вище 30° С.

Упаковка.

10 таблеток по 50 мг/12,5 мг або 100 мг/12,5 мг або 100 мг/25 мг, вкритих оболонкою, у блістері; по 3 блістери в картонній упаковці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробники.

ВАТ “Гедеон Ріхтер”, Будапешт, Угорщина, (додаткове місце випуску серії).

ТОВ “Гедеон Ріхтер Польща”, Польща.

Місцезнаходження.

Угорщина, Н-1103, Будапешт, вул. Демреї, 19-21. Источник

Польща, 05-825, Гродзиськ Мазовецький, вул. кн. Ю.Понятовського, 5.