ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування препарату
ГІЛЕНІЯ
(GILENYA™)
Склад:
діючі речовини: fingolimod; 1 капсула містить 0,5 мг фінголімоду (у вигляді гідрохлориду);
допоміжні речовини: маніт (Е 421), магнію стеарат, заліза оксид жовтий (Е 172), титану діоксид (Е 171), желатин.
Лікарська форма. Капсули тверді.
Фармакотерапевтична група. Селективні імуносупресанти. Код АТС L04A A27.
Клінічні характеристики.
Показання.
Гіленія показана як монотерапія, що модифікує рецидивуючий перебіг розсіяного склерозу у наступних груп дорослих пацієнтів:
- Пацієнти з високою активністю. До цієї групи відносяться пацієнти, у яких повний та адекватний (не менше року) курс лікування інтерферонами-бета не показав терапевтичного ефекту. Тобто, протягом останнього року на фоні лікування інтерферонами пацієнті повинні мати не менше 1 загострення, а на МРТ головного мозку відмічається, щонайменше, 9 Т2-гіперінтенсивних вогнищ, або, принаймні, одне вогнище, що накопичує гадоліній.
До групи «без реакції на терапію» також можуть бути віднесені пацієнти, у яких на фоні лікування не змінилася або збільшилась кількість загострень та пацієнти, які перенесли більш важкі рецидиви порівняно з попереднім роком.
- Пацієнти з швидко прогресуючим тяжким ремітуючим перебігом розсіяного склерозу.
Наявність двох чи більше інвалідизуючих загострень протягом року, або виявлене на МРТ головного мозку одного або більше гадоліній-підсилених вогнищ чи збільшення кількості Т2-гіперінтесивних вогнищ порівняно з попереднім МРТ.
Протипоказання.
Синдром імунодефіциту.
Пацієнти із підвищеним ризиком опортуністичних інфекцій, включаючи пацієнтів із ослабленим імунітетом (включаючи пацієнтів, які проходять імуносупресивну терапію, або пацієнтів із ослабленим імунітетом перед терапією).
Гострі інфекції, хронічні інфекції (гепатити, туберкульоз).
Пацієнти зі новоутвореннями, за винятком пацієнтів із базально-клітинною карциномою.
Пацієнти з тяжкими порушеннями функції печінки (клас С за Чайлд-П’ю).
Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-якої допоміжної речовини.
Спосіб застосування та дози.
Дозування
Рекомендована доза препарату Гіленія – 1 капсула по 0,5 мг, внутрішньо, один раз на добу. Препарат Гіленія можна застосовувати незалежно від прийому їжі. Якщо прийом дози пропущено, лікування слід продовжити за планом.
Стан пацієнтів з атріовентрикулярною блокадою високого ступеня або синдромом слабкості синусового вузла слід контролювати протягом 6 годин після початку лікування, щоб переконатися, що препарат Гіленія добре переноситься. Подібні рекомендації стосуються пацієнтів з низькою частотою серцевих скорочень у стані спокою, а також пацієнтів, які отримують бета-адреноблокатори.
Пацієнтів, які застосовують β-інтерферон або глатирамер, можна перевести на застосування препарату Гіленія за умови відсутності ознак відповідних патологічних змін, пов’язаних із лікуванням, наприклад нейтропенії.
Дозування в окремих групах пацієнтів
Порушення функції нирок
Немає необхідності у коригуванні дози у пацієнтів із порушенням функції нирок від легкого до тяжкого ступеня тяжкості.
Порушення функції печінки
Немає необхідності у коригуванні дози у пацієнтів з порушеннями функції печінки від легкого до помірного ступеня тяжкості. Препарат Гіленія слід застосовувати з обережністю пацієнтам з тяжкими порушеннями функції печінки (клас С за Чайлд-П’ю).
Пацієнти літнього віку
Препарат Гіленія слід застосовувати з обережністю у пацієнтів віком 65 років і старше, оскільки недостатньо даних щодо безпеки та ефективності.
Етнічне походження
Немає необхідності у коригуванні дози залежно від етнічного походження.
Стать
Немає необхідності у коригуванні дози залежно від статі.
Пацієнти з діабетом
Препарат Гіленія слід застосовувати з обережністю пацієнтам з цукровим діабетом, оскільки існує можливість посилення ризику виникнення макулярного набряку.
Побічні реакції.
Нижче наведені дані про побічні дії, про які повідомлялося при застосуванні препарату Гіленія. Побічні явища наведені відповідно до частоти виникнення: дуже часто (>1/10); часто (>1/100 до <1/10); нечасто (>1/1 000 до <1/100); рідко (> 1/10 000 до < 1/1 000); дуже рідко (< 1/10 000); невідомо (не може бути встановлено за наявними даними). Вони наведені відповідно до стандартних класів органів MedDRA.
Інфекції та інвазії:
дуже часто - грип;
часто - герпес*, бронхіт, синусит, гастроентерит, дерматомікоз;
нечасто - пневмонія*.
Порушення з боку крові та лімфатичної системи:
часто – лімфопенія, лейкопенія.
Психічні порушення:
часто – депресія;
нечасто - пригнічений настрій.
Порушення з боку нервової системи:
дуже часто - головний біль;
часто – запаморочення, парестезія, мігрень.
Порушення з боку органа зору:
часто - нечіткість зору, біль в очах;
нечасто - макулярний набряк.
Кардіологічні порушення:
часто – брадикардія.
Порушення з боку судинної системи:
часто - артеріальна гіпертензія.
Респіраторні, торакальні та медіастинальні порушення:
дуже часто – кашель;
часто – диспное.
Порушення з боку травної системи:
дуже часто – діарея.
Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини:
часто – екзема, алопеція, свербіж.
Порушення з боку кістково-м'язової системи та сполучної тканини:
дуже часто - біль у спині.
Системні порушення та ускладнення у місці введення:
часто – астенія.
Відхилення від норми, виявлені у результаті лабораторних досліджень:
дуже часто - зростання активності аланінтрансамінази (АЛТ);
часто - зростання активності гама-глутамілтрансферази (ГГТ), зростання активності печінкових ферментів, відхилення від норми у функціональних тестах печінки, зростання рівнів тригліцеридів у крові, зменшення маси тіла.
* Ймовірний зв'язок із препаратом Гіленія.
Описання окремих небажаних реакцій
Інфекції
У клінічних дослідженнях розсіяного склерозу загальна частота виникнення інфекцій (72 %) і серйозних інфекцій (2 %) при застосуванні дози 0,5 мг була подібною до плацебо. Однак інфекції нижніх відділів респіраторного тракту, бронхіт і пневмонія частіше спостерігались у пацієнтів, яких лікували препаратом Гіленія.
Два серйозні випадки дисемінованої герпетичної інфекції, що були летальними, спостерігались при застосуванні максимальної дози 1,25 мг: випадок герпетичного енцефаліту у пацієнта, коли початок лікування ацикловіром було затримано на 1 тиждень, і випадок первинної дисемінованої інфекції, спричиненої вірусом вітряної віспи, у пацієнта, який раніше не був інфікований вірусом вітряної віспи і отримував одночасно високі дози стероїдного препарату для лікування рецидиву розсіяного склерозу.
Макулярний набряк
У клінічних дослідженнях розсіяного склерозу макулярний набряк спостерігався у 0,4 % пацієнтів, які отримували лікування у рекомендованій дозі 0,5 мг, і у 1,1 % пацієнтів, які отримували лікування у максимальній дозі 1,25 мг. Більшість випадків спостерігались протягом перших 3-4 місяців лікування. У деяких пацієнтів розвивалась нечіткість зору або зниження гостроти зору, але у інших пацієнтів явища були асимптомними і діагностовані при рутинному офтальмологічному обстеженні. Макулярний набряк, як правило, зменшувався або зникав спонтанно після відміни препарату Гіленія. Ризик рецидиву після повторного призначення препарату не оцінювався.
Частота виникнення макулярного набряку є підвищеною у пацієнтів з розсіяним склерозом та увеїтом в анамнезі (17 % з увеїтом в анамнезі порівняно з 0,6 % без увеїту в анамнезі). Застосування препарату Гіленія не вивчалось у пацієнтів із розсіяним склерозом і цукровим діабетом. У дослідженнях трансплантації нирки, в яких брали участь пацієнти з цукровим діабетом, лікування препаратом Гіленія в дозі 2,5 мг і 5 мг супроводжувалось зростанням частоти розвитку макулярного набряку у 2 рази. Тому припускається, що у пацієнтів з розсіяним склерозом і цукровим діабетом вищий ризик розвитку макулярного набряку.
Брадиаритмія
Початок лікування препаратом Гіленія супроводжується тимчасовим зниженням частоти серцевих скорочень, а також може бути асоційований із затримкою атріовентрикулярної провідності. У клінічних дослідженнях розсіяного склерозу максимальне зниження частоти серцевих скорочень спостерігалось через 4-5 годин після початку лікування зі зменшенням середньої частоти серцевих скорочень - 8 ударів за хвилину під час застосування препарату Гіленія 0,5 мг. Частота серцевих скорочень менше 40 ударів за хвилину рідко спостерігалась у пацієнтів, які застосовували препарат Гіленія у дозі 0,5 мг. Частота серцевих скорочень поверталась до початкової протягом 1 місяця безперервного лікування. Брадикардія була, як правило, асимптоматичною, але у деяких пацієнтів виникали симптоми легкої або помірної тяжкості, включаючи запаморочення, слабкість і/або відчуття серцебиття, що зникали протягом перших 24 годин після початку лікування. Частота серцевих скорочень поверталася до початкової протягом 1-го місяця безперервного лікування.
У клінічних дослідженнях розсіяного склерозу атріовентрикулярна блокада 1-го ступеня (пролонгований інтервал частоти пульсу на електрокардіограмі) виникала після початку лікування у 4,7 % пацієнтів при лікуванні препаратом Гіленія 0,5 мг, у 2,8 % пацієнтів - при лікуванні інтерфероном бета‑1а для внутрішньом’язового застосування і у 1,5 % - пацієнтів, які отримували плацебо. Атріовентрикулярна блокада 2-го ступеня спостерігалась менше ніж у 0,5% пацієнтів при лікуванні препаратом Гіленія у дозі 0,5 мг. Один випадок тимчасової атріовентрикулярної блокади 3-го ступеню спостерігався через 3 години після першого прийому препарату Гіленія в дозі 1,25 мг і тривав протягом 30 секунд. Пацієнт одужав без застосування симптоматичного лікування. Порушення провідності були, в основному, тимчасовими, асимптомними і зникали протягом перших 24 годин після початку лікування. Хоча стан більшості пацієнтів не вимагав медичного втручання, одному пацієнту, який застосовував препарат Гіленія у дозі 0,5 мг, було призначено ізопреналін при асимптомній атріовентрикулярній блокаді 2 ступеня.
Артеріальний тиск
У клінічних дослідженнях розсіяного склерозу застосування препарату Гіленія у дозі 0,5 мг супроводжувалось незначним підвищенням, приблизно на 1 мм рт.ст., середнього показника артеріального тиску, що спостерігалось приблизно через 2 місяці після початку лікування. Таке підвищення зберігалось при продовженні лікування. Про артеріальну гіпертензію повідомлялось у 6,1 % пацієнтів, які застосовували препарат Гіленія, і у 3,8 % пацієнтів, які отримували плацебо.
Трансамінази печінки
У клінічних дослідженнях розсіяного склерозу у 8,5 % і 1,9 % пацієнтів, які застосовували препарат Гіленія у дозі 0,5 мг виникало асимптоматичне підвищення сироваткових рівнів печінкових трансаміназ більш ніж у 3 рази порівняно з верхньою межею норми (ВМН) і більш ніж у 5 разів порівняно з ВМН відповідно. Частіше такі підвищення виникали протягом 3-4 місяців. Сироваткові рівні трансаміназ повертались до норми протягом приблизно 2-х місяців після припинення застосування препарату Гіленія. У невеликої кількості пацієнтів (N=10 для 1,25 мг, N=2 для 0,5 мг), у яких рівні печінкових трансаміназ підвищувались більше ніж у 5 разів порівняно з ВМН і які продовжували лікування препаратом Гіленія, підвищені рівні повертались до нормальних протягом приблизно 5-ти місяців.
Судинні реакції
Рідкісні випадки судинних реакцій, що виникали у пацієнтів при лікуванні препаратом Гіленія у високих дозах (1,25 або 5,0 мг), включають ішемічний і геморагічний інсульт, облітеруючі захворювання периферичних судин і синдром задньої зворотної енцефалопатії.
Передозування.
Симптоми
Про випадки передозування не повідомлялось. Однак разові дози, що до 80 разів вищі за рекомендовану дозу (0,5 мг), добре переносились здоровими добровольцями. Стосовно дози у 40 мг, у 5-6 осіб повідомлялось про легке відчуття стиснення або дискомфорту у грудній клітці, що було клінічно сумісне з незначною реактивністю дихальних шляхів.
Лікування
Діаліз або заміщення плазми крові не призводить до виведення фінголімоду з організму.
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Вагітність
Питання про застосування препарату Гіленія вагітним жінкам, або які планують вагітність, слід розглядати лише у випадку, коли очикувана користь для матері перевищує потенційний ризик для плода.
У дослідженнях на тваринах продемонстрована репродуктивна токсичність, включаючи гибель плода і вади органів, зокрема загальний артеріальний стовбур та дефект міжшлуночкової перегородки. Крім того, рецептор, на який впливає фінголімод (сфінгозин 1-фосфат рецептор), бере участь у формуванні судин протягом ембріогенезу. На даний час невідомо, чи спостерігатимуться такі мальформації у людей. Є дуже обмежені дані щодо застосування фінголімоду у вагітних жінок. У ході клінічних досліджень повідомлялось про 20 випадків вагітності серед пацієнток, які застосовували фінголімод на час діагностування вагітності, але даних дуже мало, щоб зробити висновки щодо безпеки застосування препарату Гіленія в період вагітності.
Наявні дані не вказують на те, що застосування чоловіками препарату Гіленія може асоціюватись з підвищеним ризиком фетальної токсичності.
Відсутні дані щодо впливу фінголімоду на пологову діяльність та пологи.
Період годування груддю
Фінголімод проникав у молоко тварин, яким вводили препарат у період лактації. Тому на період застосування препарату жінкам слід припинити годувати груддю.
Діти.
Безпека та ефективність застосування препарату Гіленія дітям не встановлені. Дані відсутні.
Особливості застосування.
Інфекції
Основним фармакодинамічним ефектом препарату Гіленія є дозозалежне зниження кількості лімфоцитів периферичної крові – до 20-30 % від початкових значень. Це виникає внаслідок зворотної секвестрації лімфоцитів у лімфоїдні тканини.
Вплив препарату Гіленія на імунну систему може посилювати ризик виникнення інфекції. Тому слід застосовувати ефективні діагностичні та терапевтичні методики для пацієнтів із симптомами інфекції, що виникла в ході лікування. Після припинення лікування виведення фінголімоду може тривати до 2-х місяців, тому протягом цього періоду слід продовжувати спостереження за станом пацієнта.
Слід з обережністю призначати антинеопластичне, імуносупресивне або імуномодулююче лікування одночасно, оскільки існує ризик адитивного впливу на імунну систему.
Пацієнтів, які застосовують препарат Гіленія, слід проінформувати про необхідність повідомляти лікареві про симптоми інфекції. Якщо у пацієнта виникає серйозна інфекція, слід розглянути питання про тимчасове припинення лікування препаратом Гіленія, а також проаналізувати співвідношення «користь-ризик» перед відновленням терапії.
Вакцинація
Вакцинація може бути менш ефективною під час лікування препаратом Гіленія, а також протягом 2-х місяців після закінчення лікування. Не слід застосовувати живі атенуйовані вакцини.
Макулярний набряк
Про макулярний набряк з/без зорових симптомів повідомлялось у 0,4 % пацієнтів, які застосовували препарат Гіленія у дозі 0,5 мг, що виникав переважно протягом перших 3-4 місяців лікування. Тому рекомендовано проводити офтальмологічне обстеження через 3-4 місяці після початку лікування. Якщо в будь-який час впродовж лікування пацієнт повідомляє про виникнення порушень зору, слід виконати обстеження очного дна, включаючи макулу.
У пацієнтів з увеїтом в анамнезі, а також у пацієнтів із цукровим діабетом ризик розвитку макулярного набряку підвищений. Препарат Гіленія не вичався у пацієнтів з розсіяним склерозом і супутнім цукровим діабетом. Рекомендовано у пацієнтів з розсіяним склерозом та цукровим діабетом або увеїтом в анамнезі проводити офтальмологічне обстеження перед початком лікування і періодично протягом лікування.
Продовження застосування препарату Гіленія пацієнтам з макулярним набряком не оцінювалось. При вирішенні питання про припинення лікування препаратом Гіленія слід враховувати потенційні переваги та ризики у кожного окремого пацієнта.
Брадиаритмія
Початок лікування препаратом Гіленія супроводжується тимчасовим зниженням частоти серцевих скорочень, а також може бути пов’язаний із затримкою атріовентрикулярної провідності.
Після застосування першої дози зниження частоти серцевих скорочень починається протягом 1 години і досягає максимуму приблизно на 4-5 годину. При продовженні застосування препарату частота серцевих скорочень повертається до початкової протягом 1 місяця. Патологічні зміни провідності були, як правило, тимчасовими та асимптомними. Ці зміни зазвичай не вимагали проведення лікування і зникали протягом перших 24-х годин при продовженні лікування.
Препарат Гіленія не досліджувався у пацієнтів з частотою серцевих скорочень менше 55 ударів за хвилину в положенні сидячи. Слід з обережністю починати лікування у пацієнтів з низькою частотою серцевих скорочень у стані спокою і у пацієнтів, які отримують одночасно лікування бета-блокаторами, через можливість адитивного впливу на частоту серцевих скорочень. На початку лікування стан таких пацієнтів рекомендовано ретельно спостерігати протягом 6 годин, щоб переконатись, що препарат Гіленія переноситься добре. При виникненні симптомів, пов’язаних з брадиаритмією, за необхідності слід призначити відповідне лікування, за станом пацієнта слід спостерігати, доки не зникнуть симптоми.
Препарат Гіленія не досліджувався у пацієнтів з аритміями, що вимагають лікування антиаритмічними препаратами класу Ia (наприклад, хінідин, прокаїнамід) або класу III (наприклад, аміодарон, соталол). Клас Ia і клас III антиаритмічних препаратів асоційовані з випадками піруетної тахікардії (torsades de pointes) у пацієнтів з брадикардією. Оскільки початок застосування препарату Гіленія супроводжується зниженням частоти серцевих скорочень, препарат Гіленія не слід призначати одночасно з такими лікарськими засобами. Препарат Гіленія не досліджувався у пацієнтів з наявною (або в анамнезі) атріовентрикулярною блокадою високого ступеня або синдромом слабкості синусного вузла. Застосування препарату у таких пацієнтів повинно базуватись на загальній оцінці співвідношення користь-ризик і вимагає ретельного спостереження на початку лікування, як описано у попередньому параграфі, через можливість виникнення серйозних порушень ритму.
Якщо лікування припинялося більше ніж на 2 тижні, вплив препарату на частоту серцевих скорочень і атріовентрикулярну провідність при відновленні лікування препаратом Гіленія може виникнути знову. Тому слід дотримуватись тих самих застережень, що і на початку лікування.
Функція печінки
У пацієнтів із симптомами, що свідчать по порушення функції печінки, такі як блювання або жовтяниця невідомої етіології, слід перевірити активність печінкових ферментів, а при підтвердженні значущого ураження печінки слід відмінити препарат Гіленія.
Припинення терапії
Необхідно пам’ятати, що після припинення лікування препаратом Гіленія фінголімод залишається в крові і чинить таку фармакодинамічну дію, як зменшення кількості лімфоцитів, протягом 2-х місяців після прийому останньої дози. Кількість лімфоцитів, як правило, повертається до нормального діапазону значень протягом 1-2 місяців після припинення лікування. Відновлення лікування протягом цього періоду часу буде призводити до супутньої експозиції фінголімоду. Застосування імуносупресантів невдовзі після відміни препарату Гіленія може призводити до адитивного впливу на імунну систему, тому необхідна обережність.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.
Гіленія не впливає або незначно впливає на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Слід з обережністю застосовувати одночасно антинеопластичні, імуносупресорні або імуно-модулюючі препарати через ризик виникнення адитивного впливу на імунну систему. Також з обережністю переходять від лікування препаратами пролонгованої дії, що впливають на імунну систему, такими як наталізумаб або мітоксантрон. У клінічних дослідженнях розсіяного склерозу одночасне лікування рецидиву коротким курсом кортикостероїдів не супроводжувалось зростанням частоти розвитку інфекцій. Вакцинація може бути менш ефективною протягом лікування препаратом Гіленія, а також протягом 2-х місяців після закінчення лікування. Застосування живих атенуйованих вакцин може призводити до ризику виникнення інфекцій, і тому не рекомендоване.
Лікування фінголімодом може проводитись одночасно з лікарськими засобами, що знижують частоту серцевих скорочень, такими як атенолол і дилтіазем. При застосуванні фінголімоду з атенололом спостерігається додаткове 15 % зниження частоти серцевих скорочень на початку лікування фінголімодом, цей ефект не спостерігався при застосуванні дилтіазему. Слід з обережністю розпочинати лікування пацієнтів, які отримують бета-адреноблокатори, через адитивний вплив на частоту серцевих скорочень.
Фінголімод метаболізується, головним чином, за участю CYP4F2; також спостерігався суттєвий вклад CYP2D6*1, 2E1, 3A4 і 4F12. Участь численних ізоферментів CYP в окисненні фінголімоду вказує на те, що метаболізм фінголімоду і фінголімоду фосфату не буде підлягати істотній інгібіції в присутності окремого специфічного інгібітору CYP. Малоймовірно, що фінголімод та фінголімод фосфат послаблюватимуть або посилюватимуть кліренс діючих речовин, які метаболізуються за допомогою основних ферментів CYP. Крім того, не очікується, що ці речовини будуть пригнічувати захоплення або ефлюкс одночасно застосовуваних препаратів і/або біологічних речовин, що є субстратами основних білків-переносників.
Одночасне застосування фінголімоду і кетоконазолу призводить до помірного (у 1,7 раза) зростання експозиції (AUC) фінголімоду і фінголімоду фосфату. Експозиція фінголімоду і фінголімоду фосфату не змінюється при одночасному застосуванні ізопреналіну або атропіну. Одночасне застосування фінголімоду з атенололом, дилтіаземом або циклоспорином не змінює фармакокінетику фінголімоду, фінголімоду фосфату та застосовуваних лікарських засобів.
Оцінка популяційної фармакокінетики, що виконувалася у пацієнтів із розсіяним склерозом, не виявила ознак значущого впливу флуоксетину і пароксетину (сильні інгібітори CYP2D6), і карбамазепіну (потужний індуктор ферментів) на концентрацію фінголімоду і фінголімоду фосфату. Крім того, такі часто призначувані речовини, як баклофен, габапентин, оксибутинін, амантадин, модафініл, амітриптилін, прегабалін, кортикостероїди, оральні контрацептиви не чинили клінічно значущого впливу (<20 %) на концентрацію фінголімоду і фінголімоду фосфату.
Оскільки фінголімод знижує кількість лімфоцитів у крові шляхом перерозподілу у вторинних лімфоїдних органах, показник кількості лімфоцитів у периферичній крові не може бути використаний для оцінки стану лейкоцитарної формули у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Гіленія. Для лабораторних досліджень із циркулюючими мононуклеарними клітинами необхідні більші об’єми крові через зменшення кількості циркулюючих лімфоцитів.
Дослідження взаємодій проводились за участю лише дорослих.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Протягом 4-6 годин після застосування першої дози фінголімоду 0,5 мг кількість лімфоцитів знижується приблизно до 75 % від початкової. При безперервному щоденному застосуванні кількість лімфоцитів продовжує знижуватись протягом 2-тижневого періоду, досягаючи мінімальної кількості близько 500 клітин/мкл або приблизно 30 % від початкової кількості. 18 % пацієнтів досягли мінімальної кількості менше 200 клітин/мкл, принаймні одноразово. Низький рівень лімфоцитів зберігається при постійному щоденному застосуванні. Більшість Т- і В-лімфоцитів регулярно проходять через лімфоїдні органи і ці клітини, головним чином, зазнають дії фінголімоду. Приблизно 15-20 % Т-лімфоцитів мають фенотип ефектора пам’яті, клітин, що є важливими для контролю периферичної імунної системи. Оскільки ця підгрупа лімфоцитів, як правило, регулярно не проходить через лімфоїдні органи, вони не зазнають дії фінголімоду. Зростання кількості периферичних лімфоцитів спостерігається протягом кількох днів після припинення лікування фінголімодом, а характерна нормальна кількість досягається протягом 1-2 місяців. Постійне застосування фінголімоду призводить до незначного зниження кількості нейтрофілів, приблизно до 80 % від початкової кількості. Моноцити не зазнають впливу фінголімоду. Фінголімод спричиняє тимчасове зниження частоти серцевих скорочень і затримки атріовентрикулярної провідності на початку лікування. Максимальне зниження частоти серцевих скорочень спостерігається протягом перших 4-5 годин після прийому дози, а 70 % негативного хронотропного ефекту досягається в перший день. При продовженні застосування препарату частота серцевих скорочень повертається до початкової протягом 1 місяця. Зниження частоти серцевих скорочень, індуковане фінголімодом, може бути відкориговане застосуванням атропіну, ізопреналіну або сальметеролу. На початку лікування фінголімодом спостерігається зростання частоти передсердних екстрасистол, але відсутнє зростання частоти фібриляції/тріпотіння передсердь або шлуночкових аритмій, або ектопії. Лікування фінголімодом не асоційоване зі зниженням серцевого викиду. Автономні реакції з боку серця, включаючи добову варіабельність частоти серцевих скорочень і реакцію на фізичні вправи, не зазнають впливу при лікуванні фінголімодом.
Фармакокінетика.
Дані щодо фармакокінетики були отримані у здорових добровольців, пацієнтів з нирковим трансплантатом і у пацієнтів з розсіяним склерозом.
Фармакологічно активним метаболітом є (S)-енантіомер фінголімоду фосфату.
Абсорбція
Абсорбція фінголімоду відбувається повільно (Тmax - 12-16 годин) і екстенсивно (>85 %). Удавана абсолютна біодоступність при оральному застосуванні становить 93 % (95 % довірчий інтервал: 79-111 %). Стаціонарні концентрації у крові досягаються протягом 1-2 місяців після застосування 1 раз на добу, а стаціонарні рівні приблизно у 10 разів вищі, ніж після застосування першої дози.
Прийом їжі не впливає на Сmax або експозицію (AUC) фінголімоду або фінголімоду фосфату. Тому препарат Гіленія можна застосовувати незалежно від прийому їжі.
Розподіл
Фінголімод інтенсивно розподіляється в еритроцитах, з фракцією у клітинах крові – 86 %. Фінголімоду фосфат має менший показник захоплення клітинами крові – <17 %. Фінголімод і фінголімоду фосфат активно зв’язуються з білками (>99 %). На зв’язування фінголімоду і фінголімоду фосфату з білками крові не впливає порушення функції нирок або печінки.
Фінголімод екстенсивно розподіляється у тканинах організму, об’єм розподілу становить приблизно 1200 ± 260 літрів.
Біотрансформація
Біотрансформація фінголімоду у людини відбувається шляхом зворотної стереоселективної фосфориляції до фармакологічно активного (S)-енантіомеру фінголімоду фосфату, шляхом окисної біотрансформації переважно через ізофермент цитохрому P450 4F2 і наступного розпаду, подібно жирним кислотам, до неактивних метаболітів, а також шляхом утворення фармакологічно неактивних неполярних церамідних аналогів фінголімоду.
Після разового перорального прийому [14C] фінголімоду, основними фінголімод-спорідненими компонентами у крові, що встановлено по їх частці в AUC загальних радіоактивно-мічених компонентів протягом 34 днів після прийому дози, є фінголімод (23 %), фінголімоду фосфат (10 %) і неактивні метаболіти (метаболіт M3 карбонової кислоти (8 %), метаболіт цераміду M29 (9 %) і метаболіт цераміду M30 (7 %)).
Виведення
Показник кліренсу фінголімоду із крові становить 6,3±2,3 л/год а середній удаваний кінцевий період напіввиведення (Т1/2) становить 6-9 днів. Рівні фінголімоду і фінголімоду фосфату знижуються аналогічно в термінальній фазі, що призводить до подібного періоду напіввиведення.
Після перорального застосування приблизно 81 % дози повільно виводиться із сечею у вигляді неактивних метаболітів. Фінголімод і фінголімоду фосфат не виводяться в інтактному вигляді із сечею, але є основними компонентами у калі, де кількість кожного становить менше 2,5 % від дози. Через 34 дні виведення прийнятої дози становить 89 %.
Лінійність
Концентрації фінголімоду і фінголімоду фосфату зростають практично пропрорційно дозі після багаторазового застосування доз по 0,5 мг і 1,25 мг 1 раз на добу.
Характеристики в окремих групах пацієнтів
Фармакокінетика фінголімоду і фінголімоду фосфату не відрізняється у чоловіків і жінок, у пацієнтів різного етнічного походження, у пацієнтів з порушеннями функції нирок від легкого то тяжкого ступеня тяжкості, а також у пацієнтів з порушеннями функції печінки від легкого до помірного ступеня тяжкості.
Тяжке порушення функції печінки (клас С за Чайлд-П’ю) призводить до зростання AUC на 103 % і 29 % для фінголімоду і фінголімоду фосфату відповідно. Удаваний період напіввиведення подовжується на 50 %. Фінголімод слід застосовувати з обережністю пацієнтам з тяжкими порушеннями функції печінки (клас С за Чайлд-П’ю).
Механізм виведення і результати досліджень з популяційної фармакокінетики вказують на те, що коригування дози не потрібно для пацієнтів літнього віку. Слід з обережністю застосовувати препарат Гіленія пацієнтам віком 65 років та старше внаслідок обмеженого клінічного досвіду.
Фармацевтичні характеристики.
Основні фізико-хімічні властивості:
капсули з білим непрозорим корпусом і яскраво-жовтою непрозорою кришкою; радіальне тиснення чорними чорнилами “FTY 0.5 mg” на кришечці і дві радіальні смужки на корпусі, нанесені жовтими чорнилами;
вміст капсули: порошок від білого до майже білого кольору.
Термін придатності. 2 роки.
Умови зберігання. Зберігати при температурі не вище 30 °C, в оригінальній упаковці для захисту від вологи. Зберігати у недоступному для дітей місці.
Упаковка. По 7 капсул у блістері; по 1 блістеру разом з інструкцією для медичного застосування у коробці з картону пакувального. По 14 капсул у блістері; по 2 блістери разом з інструкцією для медичного застосування у коробці із картону пакувального.
Категорія відпуску. За рецептом.
Виробник. Новартіс Фарма Штейн АГ. Источник
Місцезнаходження. Шаффхаусерштрассе, 4332 Штейн, Швейцарія.