ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування препарату
ТИМЕНТИН
(TIMENTIN)
Загальна характеристика:
основні фізико-хімічні властивості:білийабо жовтуватого кольору порошок;
склад: 1 флакон містить тикарциліну (у формі натрієвої солі) 1,5 г або 3 г;
клавуланової кислоти (у формі калію клавуланату) 100мг або 200 мг.
Форма випуску. Ліофілізований порошок для приготування розчину дляін’єкцій.
Фармакотерапевтична група. Антибактеріальні засоби для системного застосування.
Код АТС J01C R03.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка. Тикарцилін – напівсинтетичний антибіотик з групи пеніциліні в з широким спектром антибактеріальної активності проти багатьох грам позитивних і грам негативних аеробних та анаеробних мікро організмів. Тикарцилін чутливий до бета-лактамази та зазнає розпаду під їївпливом, тому спектр активності тикарциліну не включає мікро організми, що синтезують цей фермент. Клавуланова кислота має бета-лактамну структуру, подібну до структури пеніциліні в, та має властивості ін активуватибета-лактамазні ферменти. Зокрема, клавуланова кислота активна щодо важливих, з клінічної точки зору, плаз мідних бета-лактамаз, які часто є відповідальними за виникнення перехресної резистентності до антибіотиків. Присутність клавулановоїкислоти у складі препарату захищає тикарцилін від розпаду під дією ферментів бета-лактамаз і розширює спектр антибактеріальної дії тикарциліну, включаючи донього багато мікро організмів, загалом резистентних до тикарциліну.
Тиментин має бактерицидну дію щодо широкого спектрамікро організмів, включаючи:
Грам негативні:
| -
| види Acinetobacter (що продукують та не продукують бета-лактамазу);
|
| -
| Branhamella catarrhalis (що продукують та не продукують бета-лактамазу);
|
| -
| види Citrobacter, у тому числі C freundii, C diversus, C amalonaticus (що продукують та не продукують бета-лактамазу);
|
| -
| види Enterobacter (хоча більшість штамів видів Enterobacter in vitro є стійкими);
|
| -
| Escherichia coli (що продукують та не продукують бета-лактамазу);
|
| -
| Hemophilus influenzae (що продукують та не продукують бета-лактамазу);
|
| -
| види Klebsiella, включаючи K pneumoniae (що продукують та не продукують бета-лактамазу);
|
| -
| Morganella morganii (бувший Proteus morganii) (що продукують та не продукують бета-лактамазу);
|
| -
| Neisseria gonorrhoeae (що продукують та не продукують бета-лактамазу);
|
| -
| Neisseria meningitidis* (що продукують та не продукують бета-лактамазу);
|
| -
| Proteus mirabilis (що продукують та не продукують бета-лактамазу);
|
| -
| Proteus vulgaris (що продукують та не продукують бета-лактамазу);
|
| -
| Providencia rettgery (колишній Proteus rettgeri) (що продукують та не продукують бета-лактамазу);
|
| -
| Providencia stuartii (що продукують та не продукують бета-лактамазу);
|
| -
| Pseudomonas aeruginosa, (що продукують та не продукують бета-лактамазу);
|
| -
| види Pseudomonas, включаючи P maltophilia (що продукують та не продукують бета-лактамазу);
|
| -
| види Salmonella (що продукують та не продукують бета-лактамазу);
|
| -
| види Serratia, включая S.marcescens (що продукують та не продукують бета-лактамазу).
|
Грам позитивні:
| | Staphylococcus aureus (що продукують та не продукують бета-лактамазу);
|
| -
| Staphylococcus epidermidis (коагулазо-негативні Staphylococci) (що продукують та не продукують бета-лактамазу);
|
| -
| Staphylococcus saprophyticus;
|
| -
| Streptococcus agalactiae* (група В);
|
| -
| Streptococcus bovis*;
|
| -
| Streptococcus faecalis* (Enterococcus);
|
| -
| Streptococcus pneumoniae * (Dipplococcus Pneumoniae);
|
| -
| Streptococcus pyogenes* (Група А, бета-гемолітичний);
|
| -
| Viridans, група Streptococci.
|
Анаероби:
| -
| види бактероїдів, включаючи групу В. Fragilis (B. Fragilis, B. Vulgatus) (що продукують та не продукують бета-лактамазу), Non-B. Fragilis (beta-Melaninogenicus) (що продукують та не продукують бета-лактамазу), B. Thetaiotaomicron, B. ovatus, B. distasonis, (що продукують та не продукують бета-лактамазу);
|
| -
| види Clostridium, у тому числі C.perfringens, C.difficile, C.sporogenes, C.ramosum C.bifermentans*;.
|
| -
| види Eubacterium;
|
| -
| види Fusobacterium, у тому числі F nucleatum F necrophorum*;
|
| -
| види Peptococcus*;
|
| -
| види Peptostreptococcus;
|
| -
| види Veillonella.
|
*Це штами, що не продукують бета-лактамазу, і, відповідно, вони чутливі до одного тикарциліну. Деякі штами, що продукують бета-лактамазу, також чутливі до одного тикарциліну.
У дослідженнях, проведених в умовах in vitro, показаний синергізм між Тиментином, гентаміцином, тобраміцином або амікациномвідносно до полі резистентних штамів Pseudomonas aeruginosa.
Фармакокінетика.
Концентрація Тиментину у сироватці дорослих після 30- хвилинної інфузії
| ДОЗА
| 0
| 15 хв.
| 30 хв.
| 1 год.
| 1,5 год.
| 3,5 год.
| 5,5 год.
|
| - Сироваткові рівні тикарциліну (мкг/мл)
|
| 3.1 г
| 324
| 223
| 176
| 131
| 90
| 27
| 6
|
| | 293-388
| 184-293
| 135-235
| 102-195
| 65-119
| 19-37
| 5-7
|
| 3.2 г
| 336
| 214
| 186
| 122
| 78
| 29
| 10
|
| | 301-386
| 180-258
| 160-218
| 108-136
| 33-113
| 19-44
| 5-15
|
| - Сироваткові рівні клавуланової кислоти (мкг/мл)
|
| 3,1 г
| 8,0
| 4,6
| 2,6
| 1,8
| 1,2
| 0,3
| 0
|
| | 5,3-10,3
| 3,0-7,6
| 1,8-3,4
| 1,6-2,2
| 0,8-1,6
| 0,2-0,3
| |
| 3,2 г
| 11,7 – 21,0
| 6,4 – 10,0
| 3,5 – 6,3
| 1,9 – 4,0
| 1,3 – 3,4
| 0,2 – 0,8
| |
Середня площа під кривими концентрація-час тикарциліну складала 485мкг/мл× год. для Тиментину у дозі 3.2 г. Відповідні площі під кривими концентрація-час для клавуланової кислоти становлять 15.6 мкг/мл.
Середній період напів виведення тикарциліну таклавуланової кислоти після введення 3,2 г тиментину у здорових волонтері встановив 64 хвилини.
Після введення разової дози Тиментину здоровим волонтерам з нормальною функцією нирок приблизно 60 – 70 % тикарциліну та приблизно 35 – 45 % клавуланової кислоти екскретується у незмінному стані зсечею протягом перших годин. Через дві години після внутрішньо венної ін’єкції 3,2 г Тиментину концентрація тикарциліну в сечі звичайно перевищує 1 500мкг/мл. Після введення Тиментину в дозі 3,2 г відповідна концентрація клавулановоїкислоти у сечі звичайно перевищує 70 мкг/мл. Через 4 – 6 годин після ін’єкціїпрепарату в цій дозі концентрація у сечі тикарциліну та клавуланової кислоти звичайно зменшується відповідно до 190 мкг/мл і 2 мкг/мл.
При одночасному введенні з пробенецидом сироваткові концентрації тикарциліну трохи вищі і зберігаються довше; однак пробенецид невпливає на рівень у сироватці клавуланової кислоти.
При парентеральному введенні тикарцилін виявляється у тканинах та інтерстиціальній рідині.
Зв’язування з білками: жоден з компонентів Тиментинуз білками міцно не зв’язується; зв’язується приблизно 50 % тикарциліну та приблизно 25 % клавуланової кислоти.
Доведено, що тикарцилін потрапляє у жовч, плевральну рідину та спинномозкову рідину при запаленні оболонок мозку. Результати експериментальних досліджень, виконаних на тваринах з введенням клавулановоїкислоти, дозволили передбачити, що клавуланова кислота, так само як тикарцилін, добре розподіляється у тканинах організму. Дози Тиментину слід визначати індивідуально лише хворим з тяжкою нирковою недостатністю.
Тикарцилін може бути видалений з організму хворого діалізом: фактична кількість залежить від тривалості та типу діалізу.
Показання для застосування.
Лікування інфекцій, викликаних чутливими штамами визначених мікро організмів при вказаних нижче станах:
| -
| інфекції дихальних шляхів, спричинених продукуючими бета-лактамазу штамами Staphylococcus aureus, Hemophilus influenzae* і видами Klebsiella*;
|
| -
| абдомінальні інфекції, спричинені продукуючими бета-лактамазу штамами Escherichia coli, Klebsiella pneunoniae і групою Bacteroides fragilis*;
|
| -
| інфекції кісток і суглобів, спричинених продукуючими бета-лактамазу штамами Staphylococcus aureus;
|
| -
| інфекції сечовивідних шляхів (ускладнені та не ускладнені), спричинені продукуючими бета-лактамазу штамами E coli, видами Klebsiella, Pseudomonas aeruginosa*, Serratia marcescens і Staphylococcus aureus*;
|
| -
| гінекологічні інфекції, ендометрит, спричинений продукуючими бета-лактамазу штамами B melaninogenicus*, видами Enterobacter (у тому числі E cloacae*), Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae*, Staphylococcus aureus і Staphylococcus epidermis;
|
| -
| інфекції шкіри та м’яких тканин, спричинених продукуючими бета-лактамазу штамами Staphylococcus aureus, види Klebsiella* та E coli*;
|
| -
| септицемія, включаючи бактеріємію, спричинену продукуючими бета-лактамазу штамами Klebsiella*, Escherichia coli*, Staphylococcus aureus* і Pseudomonas aeruginosa* (та іншими видами Pseudomonas);
|
| | *Ефективність цих мікро організмів в системах органів вивчена менш ніж для 10 інфекцій.
|
Спосіб застосування та дози. Дозовий режим залежить від віку, маситіла та функції нирок у пацієнтів, а також від ступеня тяжкості інфекції та чутливості патогенного мікро організму.
Дози/кількість зазначаються у показниках кількостітикарциліну.
Дорослі та діти, маса тіла яких більше 40 кг:
| -
| Звичайна добова доза:
| 3 – 5 г вводять кожні 6 - 8 годин.
|
| -
| Максимальна рекомендована кратність введения:
| 3 г кожні 4 години або 5 г кожні 6 годин.
|
Ниркова недостатність:
Після початкової ударної дози у 3 г наступні дози розраховують залежно від швидкості кліренсу креатині ну та вказаного нижче типу діалізу:
| -
| Кліренс креатині ну > 60 мл/хв.
| 3 г кожні 4 години або
5 г кожні 6 годин
|
| -
| Кліренс креатині ну 30 – 60 мл/хв.
| 2 г кожні 4 години або
3 г кожні 6 годин
|
| -
| Кліренс креатині ну 10 – 30 мл/хв.
| 2 г кожні 8 годин або
3 г кожні 12 годин
|
| -
| Кліренс креатині ну < 10 мл/хв.
| 1 г кожні 4 години в/м або
2 г кожні 12 годин
або
3 г кожні 24 години
|
| -
| Кліренс креатині ну < 10 мл/хв. (у поєднанні з дисфункцією печінки)
| 1 г кожні 12 годин в/м або
2 г кожні 24 години
|
| -
| Пацієнт на перитонеальному діалізі
| Як при кліренсі креатині ну
< 10 мл/хв.
|
| -
| Пацієнт на гемодіалізі
| Як при кліренсі креатині ну
< 10 мл/хв. та додатково 3 г після кожного діалізу.
|
Печінкова недостатність
Для рекомендацій щодо режиму дозування досвід недостатній.
Діти з масою тіла до 40 кг
| -
| Звичайна добова доза:
| 75 мг/кг кожні 8 годин.
|
| -
| Максимальна рекомендова кратність введення
| 75 мг/кг кожні 6 годин.
|
Недоношені діти:
| -
| Масою тіла менше 2 кг
| 75 мг/кг кожні 12 годин.
|
| -
| Масою тіла менше 2 кг
| 75 мг/кг кожні 8 годин.
|
Ниркова недостатність:
Дози встановлюють індивідуально, так само як у дорослих. Наприклад, після початкової ударної дози 75 мг/кг наступні дози повинні бути розраховані на основі наведених нижче кліренсу креатині ну та типу діалізу.
| | > 30 мл/хв.
| 75 мг/кг кожні 8 годин.
|
| | 10-30 мл/хв.
| 37.5 мг/кг кожні 8 годин.
|
| | < 10 мл/хв.
| 37.5 мг/кг кожні 12 годин.
|
Недоношені діти:
Рекомендацій немає.
Хворі похилого віку
Дози такі ж, як у дорослих.
Спосіб застосування
Тиментин випускається у формі сухого порошку в стерильних флаконах для розчинення. Методи розчинення детально описані нижче.
Тиментин у дозах 1,6 г та 3,2 г вводиться шляхом повільної внутрішньо венної ін’єкції протягом 3 – 4 хвилини прямо у вену, або в крапельницю, або шляхом інфузії протягом 20 – 30 хвилин. Дози Тиментину слід вводити з інтервалом не менше 4 годин.
Лікуванння слід продовжувати протягом 48 – 72 годин після отримання клінічної відповіді.
ІНСТРУКЦІЯ щодо введення
Для повного розчинення вмісту флакона добреструсність флакон з розчинником. У разі введення препарату шляхом інфузії нацей період слід тимчасово припинити введення будь-яких інших ін фузійнихрозчинів.
Внутрішньо венна ін’єкція (флакони 3,2 г)
| Розчинник
| Кількість
| Мг/мл тикарциліну
(приблизно)
| Мг/мл клавуланата (приблизно)
|
| Вода для ін’єкцій
| прибл. 13 мл
| 200
| 6,7
|
| або
| | | |
| Натрію хлорид для ін’єкцій
| “
| “
| 13.4
|
Внутрішньо венна інфузія (флакони 3,2 г)
Розводять препарат до необхідної концентрації (10 – 100мг/мл) та вводят протягом 30 хвилин. Після розчинення і до введення Тиментин, як і будь-який інший препарат для парентерального введення, візуально оцінюється на наявність механічних включень. У разі виявлення сторонніх включень розчин виливають. Залежно від концентрації, тривалості та температури зберігання колір розчину змінюється від світло-жовтого до темно-жовтого, відповідаючи всім вказаним на етикетці характеристикам.
3,2 г флакони (розчини, отримані розведенням основного розчину 200 мг/мл).
Основний концентрований розчин 200 мг/мл є стабільним протягом 6 годин при зберіганні при кімнатній температурі (21 – 24°С) та протягом 72 годин у холодильнику (4°С).
Якщо основний концентрований розчин 200 мг/мл зберігається протягом 6 годин при кімнатній температурі (21 – 24 °С) та протягом 72 годин у холодильнику (4°С), а потім розводиться до концентрації між 10 мг/мл – 100 мг/мл будь-яким указаним нижче розчинником, то ці розчини будуть зберігати стабільність протягом наступних періодів часу:
Періоди стабільності
| Розчин для внутрішньо венного введення
(концентрація тикарциліну від 10 мг/мл до 100 мг/мл)
| Кімнатна температура
21-240С
| В холодильнику
40С
|
| Декстроза для ін’єкцій, 5 %
| 24 год.
| 3 дні
|
| Натрію хлорид для ін’єкцій
| 24 год.
| 7 днів
|
| Розчин Рінгера для ін’єкцій
| 24 год.
| 7 днів
|
Якщо основний концентрований розчин (200 мг/мл) буде зберігатисьпротягом 6 годин при кімнатній температурі та потім буде розводитись до концентрації 10 мг/мл – 100 мг/мл розчином натрію хлориду для ін’єкцій і розчином Рінгера, то ці розчини можна зберігати замороженими (-180С) до 30 діб. Розчини, приготовані у 5 % розчині декстрози для ін’єкцій, можна зберігати замороженими (-180С) до 7 діб. Після відтаювання всі розчини необхідно використати протягом 8 годин або вилити. Після відтаювання розчини знову не можна заморожувати.
Побічна дія.
Реакції гіпер чутливості:
Ефекти підвищеної чутливості, включаючи шкірний висип:
Шкірний висип, свербіж, кропив’янка, анафілактичні реакції. Дуже рідко виникають бульозні реакції (у тому числі поліморфна еритема, синдром Стівенса-Джонсона та токсичний епідермальний некролізис).
Гастроінтестинальні ефекти
Є повідомлення про нудоту, блювання та діарею. Дужерідко повідомлялось про псевдомембранозний коліт.
Вплив на печінку:
У пацієнтів, які отримують антибіотики класуампіциліну, відзначається помірне збільшення рівня аспартат амінотрансфер азита/або аланін амінотрансфер ази. Дуже рідко спостерігалась печінкова абохолестатична жовтуха. Ці ускладнення також відзначені і для інших пеніциліні в іцефалоспоринів.
Вплив на нирки
Є поодинокі повідомлення про гіпокаліємію.
Центральна нервова система
Дуже рідко можуть виникати судоми, здебільшого у пацієнтів з недостатньою функцією нирок або у пацієнтів, які отримують високі дози.
Гематологічні ефекти
Є поодинокі повідомлення про тромбоцит опенію, лейкопенію, еозинофілію та зменшення рівня гемогобіну, подовження протромбі новогочасу та часу кровотечі. Виникали симпоми кровотечі.
Місцеві ефекти
Біль, відчуття паління, набряк і потовщення в місціін’єкції, а також тромбофлебіт при внутрішньо венному введенні.
Протипоказання.
Тиментин містить тикарцилін, що відноситься до класупеніциліні в, тому його не можна призначати хворим з гіперчутливістю добета-лактамних антибіотиків (наприклад, пеніциліні в та цефалоспоринів).
Передозування.
Проявами передозування можуть бутигастроінтестинальні ефекти, такі як нудота, блювання та діарея, які слід лікувати симптоматично. Також можливо порушення балансу рідини та електролітів, що також лікується симптоматично. З кровообігу такарцилін та клавулановакислота видаляються гемодіалізом.
Як і передозування інших пеніциліні в, передозуванняТиментину може потенційно збільшити нервово-м’язову збудливість або викликати судомні напади.
Особливості застосування.
До початку терапії Тиментином слід впевнитись у відсутності в анамнезі реакцій гіпер чутливості до бета-лактамів (тобто пеніциліні вта цефалоспоринів). Існують повідомлення про серйозні та інколи фатальні реакції гіпер чутливості (анафілаксії) у хворих, які лікувались бета-лактам нимиантибіотиками. Анафілактичні реакції частіше виникають під час парентеральноїтерапії.
Ці реакції більш ймовірні у хворих з гіперчутливістю до бета-лактамів в анамнезі. У разі появи алергічної реакції препарат слід відмінити та призначити відповідну терапію. Лікування серйозних анафілактичних реакцій потребує невідкладних заходів, включаючи введення адреналіну. Також можуть бути необхідними оксигенотерапія, внутрішньо венне введення стероїдів, підтримка дихання, включаючи інтубацію.
Хоча Тиментин, як і інші антибіотики групипеніциліні в, має низьку токсичність, бажано під час тривалої терапії препаратом періодично перевіряти функціональний стан внутрішніх органів, влючаючи нирки, печінку та систему кровотворення.
У деяких хворих, які лікуються бета-лактам нимиантибіотиками, можлива поява кровотеч. Такі реакції можуть мати зв’язок звідхиленннями у коагуляцій них тестах, таких як час зсілості, агрегація тромбоцитів і протромбі новий час, та найбільш вірогідно виникають у хворих знирковою недостатністю. У разі появи кровотечі лікування Тиментином припиняють і призначають відповідну терапію.
Тиментин дуже рідко спричиняє гіпокаліємію, протеслід пам‘ятати про можливу таку реакцію у хворих з порушеним балансом рідини та електролітів. У хворих, які протягом тривалого часу лікуються Тиментином, рекомендується періодично перевіряти рівень калію у сироватці крові.
Присутність клавуланової кислоти уТиментині може викликати неспецифічне зв’язування IgG і альбуміну на мембранах еритроцитів, що може мати як наслідок хибно позитивну реакцію Кумбса.
Вміст натрію: Тиментин у дозі 3,2 г містить 16 ммольнатрію. Цю кількість необхіодно включати до дозволеної добової кількості для пацієнтів, які знаходяться на дієті з обмеженим вживанням натрію.
Тривале застосування препарату може інколи призводити до надмірного росту нечутливих мікро організмів.
Доза препарату для лікування хворих з порушеною функцією нирок встановлюється залежно від ступеня цього порушення.
Незважаючи на те, що Тиментин показаний для лікування лише згаданих вище станів, інфекції, спричинені чутливими дотикарциліну мікро організмами, також можна лікувати Тиментином, оскільки до його складу входить тикарцилін. Таким чином, лікування змішаних інфекцій, спричинених чутливими до тикарциліну мікро організмами, та продукуючими бета-лактамазу мікро організмами, не потребують доповнення іншими антибіотиками.
До початку лікування препаратом слід провести відповідні культуральні тести та тести на чутливість, для того щоб ізолювати та ідентифікувати причину інфекції та визначити чутливість мікро організмів доТиментину. За рахунок широкого спектра активності по відношенню дограм позитивних і грамнегативных бактерій, Тиментин є високоефективним засобом для лікування змішаних інфекцій і як емпірична терапія до ідентифікаціїмікро організмів, що спричиняють хворобу. Доведено, що Тиментин має бути ефективним як моно терапія для лікування деяких небезпечних інфекцій, для лікування яких може призначатись звичайна комбінована терапія антибіотиками. Терапію Тиментином можна починати до отримання результатів тестів, коли єпідстави вважати, що інфекція може бути спричинена будь-якими продукуючими бета-лактамазу перерахованими вище мікро організмами; після отримання результатів тестів слід продовжити відповідну терапію.
За даними, отриманими в умовах in vitro, був продемонстрований синергізм між Тиментином і аміноглікозидами щодо визначених штамів Pseudomonas aeruginosa, підтверджена ефективність комбінованої терапії, особливо у пацієнтів з дефектами імунітету. Обидва препарати можна призначати уповних дозах. Одразу після отримання культуральних тестів і тестів начутливість антибактеріальну терапію слід скорегувати відповідно до показань.
Застосування під час вагітності тав період лактації.
Вагітність: в дослідах на тваринах було показано, щоТиментин не має тератогенного впливу.
Вважається, що пеніциліни є безпечними ліками при застосуванні під час вагітності. Дані щодо застосування Тиментину під час вагітності обмежені. Рішення про застосування препарату під час вагітності слід приймати з надзвичайною обережністю. Тому Тиментин слід призначати під час вагітності лишетоді, коли потенційна користь від застосування препарату буде більшою за можливий ризик для плода.
Лактація: дуже незначна кількість Тиментинуекскретується у грудне молоко. Тиментин можна застосовувати під час лактації. За винятком ризику сенсибілізації ніяких інших побічних ефектів для дитини не передбачається.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами.
Не рекомендується призначати одночасно зпробенецидом. Пробенецид зменшує секрецію тикарциліну в ниркових канальцях. Одночасне застосування пробенециду сповільнює ниркову екскрецію тикарциліну, але не сповільнює ниркову екскрецію клавуланової кислоти.
Присутність клавуланової кислоти у Тиментині може викликати неспецифічне зв’язування IgG і альбуміну на мембранах еритроцитів, щоможе мати як наслідок хибно позитивну реакцію Кумбса.
Як і інші антибіотики, Тиментин може мати вплив на флорукишечника, що призведе до зменшення реабсорбціі естрогенів та зниження ефективності комбінованих пероральних контрацептивних засобів.
Умови та термін зберігання. Зберігати в холодильник упри температурі 5º С. Источник
Термін придатності – 3 роки.