І Н С Т Р У К Ц І Я
для медичного застосування препарату
ЗОЛАФРЕН
(ZOLAFREN)
Склад:
діюча речовина: 1 таблетка містить 5 мг або 10 мг оланзапіну;
допоміжні речовини: лактози моногідрат, целюлоза мікрокристалічна, натрію крохмальгліколят (тип А), магнію стеарат; оболонка: гідроксипропілметилцелюлоза (гіпромелоза), поліетиленгліколь (Макрогол) 400, барвник Yellow No.6 Al-Lake (Е 110), титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е 172), лактози моногідрат.
Лікарська форма. Таблетки, вкриті оболонкою.
Фармакотерапевтична група. Антипсихотичні засоби. Код АТС N05A H03.
Клінічні характеристики.
Показання.
Терапія загострень та підтримуюча терапія при шизофренії та інших психозах, коли виражена позитивна (наприклад, марення, галюцинації, розлади мислення, ворожість та підозрілість) та/або негативна симптоматика (наприклад, сплощений афект, емоційна та соціальна ізоляція, збідненість мови).
Для послаблення вторинної афективної симптоматики, зазвичай пов'язаної із шизофренією та подібними розладами, для підтримання клінічного покращання під час тривалої терапії у пацієнтів, у яких спостерігалася відповідь на початкову терапію.
Як монотерапія або у комбінації з літієм чи вальпроатом для терапії гострих маніакальних або змішаних епізодів при біполярних розладах, при наявності або відсутності психотичних ознак, а також при наявності або відсутності швидкого циклічного перебігу; для зменшення ступеня маніакальних, змішаних або депресивних епізодів при біполярних розладах та подовження періодів інтермісій між загостреннями.
У комбінації з флуоксетином – для лікування депресивних епізодів, пов'язаних із біполярними розладами, та для лікування резистентної депресії.
Протипоказання.
Підвищена чутливість до компонентів препарату; відомий ризик закритокутової глаукоми.
Спосіб застосування та дози.
Шизофренія та подібні розлади.
Препарат призначають 1 раз на добу незалежно від прийому їжі. Рекомендована початкова доза становить 10 мг на добу. Діапазон добових доз може становити від 5 до 20 мг. Оптимальне добове дозування залежить від клінічного стану пацієнта, а збільшення дози понад 10 мг на добу має бути клінічно обґрунтованим.
Гостра манія, пов'язана з біполярним розладом: рекомендована початкова доза становить 15 мг на добу при монотерапії або 10 мг на добу при комбінованому лікуванні з літієм чи вальпроатом. Застосовують препарат незалежно від прийому їжі. Діапазон добових доз становить від 5 до 20 мг. Оптимальне добове дозування залежить від клінічного стану пацієнта, а збільшення дози понад 10 мг на добу має бути клінічно обґрунтованим. У разі потреби корекції дози рекомендується її підвищення або зниження на 5 мг. Збільшення дози понад рекомендовану початкову дозу можливе тільки після повторної оцінки клінічного стану і має здійснюватися з проміжком не менше, ніж 24 години.
Підтримуюча терапія біполярного розладу: пацієнтам, які отримують оланзапін для лікування гострої манії, необхідно спочатку продовжувати підтримуючу терапію біполярного розладу тією ж дозою. Для пацієнтів у стані ремісії рекомендована початкова доза оланзапіну становить 10 мг на добу. Наступну добову дозу визначають після повторної оцінки клінічного стану у межах діапазону доз від 5 до 20 мг на добу. Застосовують незалежно від прийому їжі.
Біполярна депресія: оланзапін у комбінації з флуоксетином слід призначати 1 раз на добу, ввечері, початкова доза становить 5 мг оланзапіну та 20 мг флуоксетину. Проведені клінічні дослідження демонструють ефективність оланзапіну як антидепресанта у діапазоні доз від 6 до 12 мг (середньомодальна добова доза становить 7,4 мг) та флуоксетину від 25 до 50 мг (середньомодальна добова доза становить 39,3 мг). При необхідності можна корегувати дозу для кожного засобу (оланзапін, флуоксетин).
Резистентна депресія: оланзапін у комбінації з флуоксетином призначають 1 раз на добу, ввечері. Розпочинають з доз 5 мг оланзапіну та 20 мг флуоксетину. При необхідності можна корегувати дозу для кожного засобу (оланзапін, флуоксетин).
Ефективність оланзапіну як антидепресанта було продемонстровано у діапазоні доз від
6 до 18 мг; та флуоксетину – від 25 до 50 мг.
Загальні рекомендації щодо перорального застосування в окремих групах пацієнтів:
Застосування меншої початкової дози (5 мг) можна призначати:
пацієнтам із тяжкою нирковою недостатністю та у випадках помірної печінкової недостатності (цироз, клас А або В за шкалою Child-Pugh) початкова доза становить
5 мг на добу і має збільшуватися з обережністю.
Рекомендовано меншу початкову дозу пацієнтам літнього віку або при наявності інших клінічних факторів. Пацієнтам, у яких наявний більше ніж один фактор, що зумовлює зміну швидкості елімінації оланзапіну (літній вік, жіноча стать, відсутність звички до паління), збільшення дози слід здійснювати з обережністю.
У випадку планового закінчення лікування оланзапіном слід розглянути поступове зменшення дози препарату.
Стать: початкова доза та діапазон доз у пацієнтів жіночої і чоловічої статі зазвичай не потребують корекції.
Особи, які палять: початкова доза та діапазон доз у пацієнтів, які не палять, зазвичай не потребують корекції порівняно з дозами, що застосовують пацієнтам, які палять.
Побічні реакції.
Маса тіла. У ході клінічних досліджень спостерігалося збільшення маси тіла у пацієнтів, які приймали оланзапін (порівняно з групою плацебо). У довготривалих дослідженнях (до 48 тижнів) величина збільшення маси тіла і відсоткове співвідношення пацієнтів, які лікувалися оланзапіном і мали клінічні підтвердження збільшення ваги, була більшою, ніж у короткотермінових дослідженнях. Відсоток пацієнтів із підвищенням на
≥ 25 % маси тіла з довготривалим проявом був дуже частим (≥ 10 %).
Глюкоза. У клінічних дослідженнях (до 52 тижнів) оланзапін спричиняв більші зміни рівня глюкози порівняно з плацебо. Різниця у змінах значень між оланзапіном та плацебо була більшою у пацієнтів із симптомами порушеної регуляції глюкози в анамнезі (включаючи пацієнтів із діагнозом «цукровий діабет» або пацієнтів із проявами гіперглікемії). У цих пацієнтів спостерігалося значне підвищення HbA1с порівняно з групою плацебо.
Відсоткове співвідношення пацієнтів, у яких змінився рівень глюкози з нормального або граничного до високого, постійно збільшувалося.
В аналізах пацієнтів, які пройшли 9-12-місячну терапію оланзапіном, підвищений рівень глюкози у крові знижувався через 6 місяців.
Ліпіди. У клінічних дослідженнях, які тривали понад 12 тижнів, у пацієнтів, які приймали оланзапін, спостерігалося підвищення рівня загального холестерину, ліпопротеїдів низької щільності і тригліцеридів порівняно з групою плацебо.
Значне підвищення рівня ліпідів (загального холестерину, ліпопротеїдів низької щільності, тригліцеридів) спостерігалося частіше у пацієнтів без порушення обміну ліпідів в анамнезі.
Не спостерігалося статистично підтверджених відмінностей підвищення ліпопротеїдів високої щільності між пацієнтами, які приймали оланзапін, та пацієнтами, які приймали плацебо.
Кількісне співвідношення пацієнтів, у яких змінився рівень загального холестерину, ліпопротеїдів низької щільності або тригліцеридів із нормального або граничного рівнів до високого, або змінився рівень ліпопротеїдів високої щільності з нормального або граничного до низького, було більшим у довготривалих дослідженнях ( не менше
48 тижнів) порівняно з короткотерміновими дослідженнями. В аналізах пацієнтів, які пройшли 12-місячну терапію, рівень загального холестерину далі не зростав після
4-6 місяців.
Пролактин. У ході клінічних досліджень (до 12 місяців) встановлено, що концентрація пролактину у плазмі крові збільшилася у 30 % пацієнтів, які приймали оланзапін.У групі, яка приймала плацебо, цей показник становив 10,5 %. У більшості пацієнток це підвищення було помірним. У пацієнток з шизофренією менструальні небажані явища, пов'язані з підвищенням рівня пролактину, спостерігалися часто (від < 10 % до ≥1 %), в той самий час небажані явища з боку статевої функції та молочної залози спостерігалися нечасто (від< 1 % до ≥0,1 %). Пацієнти, які лікувалися від інших психічних захворювань (біполярна депресія, біполярна манія, психотична депресія, граничне порушення особистості), демонстрували небажані явища з боку статевої функції, пов’язані з підвищенням концентрації пролактину часто (< 10 % до ≥1 %), в той час коли небажані явища пов'язані з менструальними порушеннями та з боку молочної залози, спостерігалися нечасто ( від < 1 % до ≥0,1 %).
Печінкові трансамінази. Короткотривале безсимптомне підвищення печінкових трансаміназ, АЛТ та АСТ спостерігалося рідко.
Еозинофілія. Безсимптомна еозинофілія спостерігалася рідко.
Небажані ефекти в окремих групах пацієнтів. Дуже поширеними (≥ 10 %) були небажані ефекти, пов’язані із застосуванням оланзапіну у клінічних дослідженнях пацієнтів літнього віку із психозами, пов’язаними з деменцією – порушення ходи та падіння, поширені (<10 % і ³ 1 %) небажані явища – нетримання сечі, підвищена температура тіла,еритема, зорові галюцинації, пневмонія. Серед пацієнтів із медикаментозно індукованим (агоніст допаміну) психозом, пов’язаним із хворобою Паркінсона, погіршення паркінсонівської симптоматики та галюцинації відзначалися дуже часто (≥ 10 %). Дуже поширені (≥ 10 %) небажані ефекти у пацієнтів із біполярною манією, які отримували оланзапін у комбінації з літієм або вальпроатом – збільшення маси тіла, сухість у роті, підвищення апетиту та тремор, часто зустрічалися розлади мови (< 10 % та
≥ 1 %). У таблиці 1 підсумовано основні побічні реакції, що мали місце, та їхня частота, визначені у клінічних дослідженнях та/або на основі постмаркетингового досвіду застосування оланзапіну.
Таблиця 1
|
|
|
|
|
|
| Дуже часто |
Часто |
Нечасто |
Невідомо |
Розлади системи крові та лімфатичної системи
|
|
Еозинофілія |
Лейкопенія
Нейтропенія |
Тромбоцитопенія |
| Розлади імунної системи |
|
|
|
Алергічні реакції
|
| Порушення обміну речовин та розлади травлення |
| Збільшення маси тіла |
Підвищення рівня холестерину.
Підвищення рівня глюкози.
Підвищення рівня тригліцеридів.
Глюкозурія.
Підвищення апетиту. |
|
Розвиток або загострення цукрового діабету, зрідка пов’язаного
з кетоацидозом або комою, включаючи деякі летальні випадки.
Гіпотермія. |
| Розлади нервової системи |
| Сонливість |
Запаморочення
Акатизія
Паркінсонізм
Дискінезія |
|
Епілептичні напади, які були в анамнезі або були наявні фактори ризику.
Нейролептичний злоякісний синдром.
Дистонія (включаючи окулярний симптом).
Пізня дискінезія.
Синдром відміни. |
| Розлади серцевої системи |
|
|
Брадикардія
Пролонгація інтервалу QTc |
Вентрикулярна тахікардія/фібриляція,
Раптова смерть |
| Судинні порушення |
|
Ортостатична гіпотензія |
|
Тромбоемболія (включаючи емболію легеневої артерії та глибокий венозний тромбоз) |
| Шлунково-кишкові розлади |
|
Легкі, короткотривалі антихолінергічні ефекти, включаючи запори та сухість у роті |
|
Панкреатити |
Гепатобіліарні розлади |
|
Транзиторні, асимптоматичні підйоми рівня печінкових трансаміназ АлАТ та АсАТ, особливо
на початку лікування |
|
Гепатити (включаючи гепатоцелюлярне, холестатичне або змішане ушкодження печінки) |
| Шкіра та її придатки |
|
Висипання |
Реакції світлочутливості.
Алопеція |
|
Кістково-м′язова система та сполучні тканини |
|
|
|
Рабдоміоліз |
| Порушення роботи нирок та сечовидільної системи |
|
|
Нетримання сечі |
Утруднене сечовипускання |
| Репродуктивні розлади |
|
|
|
Пріапізм |
| Загальні розлади та особливості застосування |
|
Астенія
Підвищена втомлюваність
Набряки |
|
|
| Лабораторні дослідження |
| Підвищення рівня пролактину у плазмі крові |
|
Підвищення рівня
креатинінфосфо-кінази.
Підвищення рівня загального білірубіну
|
Підвищення рівня алкалін- фосфатази (лужної фосфатази) |
Передозування.
Симптоми
Дуже поширені (>10 %): тахікардія, ажитація/агресивність, дизартрія, різні екстрапірамідні симптоми та порушення свідомості, можлива кома.
Інші клінічно значущі ускладнення: делірій, судоми, кома, можливість виникнення злоякісного нейролептичного синдрому, пригнічення дихання, аспірація, артеріальна гіпертензія або гіпотензія, серцева аритмія (< 2 % випадків передозування), кардіопульмональний шок.
Зафіксовано летальні випадки після гострого передозування на рівні 450 мг, але також були випадки виживання після гострого передозування у дозі 2 г.
Лікування
Специфічного антидоту немає. Не рекомендується застосування препаратів, що провокують блювання. Рекомендовано застосування активованого вугілля, оскільки доведено, що одночасне застосування активованого вугілля зменшує біодоступність оланзапіну після перорального прийому на 50-60 %. Також можна застосовувати інші стандартні процедури при передозуванні (наприклад, промивання шлунка (після попередньої інтубації у непритомних пацієнтів).
У випадку гострого передозування слід забезпечити стабілізацію життєво важливих функцій: забезпечити прохідність дихальних шляхів, підтримати адекватну оксигенацію та моніторувати дихання.
Симптоматичне лікування та моніторування життєвих функцій слід призначати відповідно до клінічного стану пацієнта та передбачати лікування артеріальної гіпотензії та циркуляторної недостатності, а також підтримання функцій дихання. Не слід застосовувати адреналін, допамін, епінефрин та інші симпатоміметичні засоби, що мають бета-агоністичну активність, оскільки бета-стимуляція може підсилити артеріальну гіпотензію.
Обов'язкове моніторування функцій серцево-судинної системи з метою виявлення можливих порушень ритму серця. Суворий лікарський контроль та моніторування стану хворого мають тривати до повного одужання пацієнта.
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Клінічний досвід застосування оланзапіну у вагітних жінок недостатній, тому препарат слід застосовувати в цей період тільки у випадках, якщо очікуваний позитивний ефект для матері перевищує можливий ризик для плода.
Оланзапін проникає у грудне молоко. Тому рекомендується припинити годування груддю на період лікування препаратом.
Діти.
Препарат не застосовують у педіатричній практиці у зв'язку з відсутністю досвіду.
Особливості застосування.
Злоякісний нейролептичний синдром (ЗНС): ЗНС є станом потенціальної загрози життю, пов'язаним із прийомом антипсихотичних засобів. Під час застосування оланзапіну також повідомлялося про рідкісні випадки ЗНС. Клінічними симптомами ЗНС є: гіперпірексія, ригідність м’язів, втрата свідомості та симптоми серцевої нестабільності (нерегулярний пульс або артеріальний тиск, тахікардія, підвищене потовиділення та серцева аритмія). Додаткові ознаки ЗНС можуть включати підвищений рівень креатинінфосфокінази, рабдоміоліз та гостру ниркову недостатність. При наявності клінічних проявів ЗНС, а також наявності гіпертермії без клінічного прояву ЗНС необхідно негайно відмінити усі антипсихотичні засоби, включаючи оланзапін.
Пізня дискінезія: через великий ризик виникнення пізньої дискінезії при тривалому прийомі антипсихотичних препаратів необхідне узгоджене зниження дози або повна відміна препарату при появі у пацієнта ознак чи симптомів пізньої дискінезії. З часом ці симптоми можуть погіршувати стан або навіть з'являтися після припинення лікування.
Досвід щодо безпеки застосування у пацієнтів літнього віку з психозом, пов'язаним із деменцією.
У пацієнтів літнього віку з психозом, пов'язаним із деменцією, ефективність оланзапіну не була встановлена. Факторами ризику, які можуть обумовлювати схильність пацієнтів до підвищеної летальності у групі пацієнтів, які отримували терапію оланзапіном, є:
вік > 80 років, одночасний прийом седативних засобів, бензодіазепінів, наявні патології легенів (наприклад, пневмонія з аспірацією або без аспірації).
Показники печінкової функції: при застосуванні оланзапіну можливі транзиторні, асимптоматичні підйоми рівня печінкових трансаміназ АЛТ та АСТ, особливо на початку лікування; рідко – гепатит; у поодиноких випадках – холестатичне або змішане ушкодження печінки. У випадку підвищення АЛТ і/або АСТ протягом лікування необхідний подальший нагляд та узгодження зниження дози.
Гіперглікемія і цукровий діабет: відзначається більша розповсюдженість цукрового діабету у хворих на шизофренію. Як і при застосуванні інших антипсихотичних лікарських засобів, повідомлялося про випадки гіперглікемії, цукровий діабет, погіршення перебігу вже існуючого цукрового діабету, кетоацидоз, діабетичну кому. Рекомендовано проводити відповідний клінічний моніторинг у пацієнтів, хворих на цукровий діабет та пацієнтів із факторами ризику розвитку діабету.
Ліпіди. У пацієнтів, які лікуються оланзапіном, можуть спостерігатися небажані зміни рівнів ліпідів. Рекомендовано проводити клінічний моніторинг.
Цереброваскулярні побічні дії, включаючи інсульт, у пацієнтів літнього віку з деменцією: Під час клінічних випробувань у пацієнтів літнього віку з психозами на фоні деменції повідомлялося про цереброваскулярні побічні дії (такі як інсульт, транзиторна ішемічна атака), включаючи летальні випадки. Цереброваскулярні побічні дії зустрічалися частіше серед пацієнтів, які лікувалися оланзапіном, ніж у групі плацебо (1,3 % проти 0,4 %). Усі пацієнти, у яких виникли цереброваскулярні побічні дії, мали попередні фактори ризику розвитку цереброваскулярних побічних дій (наприклад, випадок цереброваскулярної побічної дії, що спостерігався раніше, або транзиторна ішемічна атака, артеріальна гіпертензія, паління), а також супутні захворювання та/або застосування препаратів, що збігаються за часом застосування з цереброваскулярними побічними діями. Оланзапін не рекомендований для лікування людей літнього віку з психозами на фоні деменції.
Нейтропенія: пацієнтам зі зниженим рівнем нейтрофілів та/або лейкоцитів необхідно призначати оланзапін з обережністю. Нейтропенія є частим побічним ефектом при одночасному застосуванні вальпроату та оланзапіну.
Тромбоемболія: Причинно-наслідкового зв'язку між прийомом оланзапіну та випадками венозної тромбоемболії не виявлено.
Напади: оланзапін необхідно обережно застосовувати пацієнтам із епілептичними нападами в анамнезі або чутливими до факторів, що знижують пороги нападів. Існують відомості про поодинокі випадки нападів у таких пацієнтів при лікуванні оланзапіном. Антихолінергічна активність: у ході клінічних досліджень виявлено низьку частоту розвитку антихолінергічних явищ. Однак через обмеження клінічного досвіду щодо застосування оланзапіну у пацієнтів із супутніми захворюваннями слід бути обережними при призначенні препарату пацієнтам із клінічно значущою гіпертрофією простати, паралітичною кишковою непрохідністю, закритокутовою глаукомою або подібними станами.
Допамінергічний антагонізм: оланзапін in vitro виявляє антагонізм до допаміну та теоретично може протидіяти ефектам леводопи та агоністам допаміну, як і інші антипсихотичні засоби.
Серцева смерть: у проведених клінічних дослідженнях пацієнти, які застосовували атипові антипсихотичні лікарські засоби, у тому числі оланзапін, або типові антипсихотичні лікарські засоби, спостерігалася однакова кількість дозозалежних випадків раптової серцевої смерті у порівнянні з пацієнтами, які не застосовували антипсихотичні лікарські засоби (ризик підвищувався майже вдвічі порівняно з пацієнтами, які не застосовували препарат). У постмаркетингових звітах по оланзапіну були відмічені випадки раптової серцевої смерті.
Загальна дія на центральну нервову систему (ЦНС): з погляду на те, що оланзапін діє, перш за все, на ЦНС, слід бути обережним, застосовуючи його одночасно з іншими препаратами центральної дії, а також з алкоголем.
Порушення обміну вуглеводів: таблетки Золафрен містять лактозу. Пацієнтам із рідкісними спадковими формами непереносимості галактози, недостатністю лактази типу Лаппа або порушенням всмоктування глюкози-галактози, не слід застосовувати цей препарат.
QT інтервал: призначається з обережністю разом з препаратами, які подовжують інтервал QT, пацієнтам із синдромом вродженого подовженого QT інтервалу, пацієнтам із гіпертрофією міокарда, гіпокаліємією або гіпомагніємією, а також людям літнього віку.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або
роботі з іншими механізмами.
Оскільки оланзапін може спричинити сонливість та запаморочення, на період лікування пацієнтів слід попередити про небезпеку, пов'язану з керуванням автотранспортом або роботі з іншими механізмами.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
На метаболізм оланзапіну можуть впливати інгібітори аби індуктори ізоформ цитохрому Р450, особливо CYP1A2.
Паління або призначення карбамазепіну підвищували кліренс оланзапіну. Відомо, що паління та лікування карбамазепіном стимулюють активність CYP1A2. Відомі інгібітори активності CYP1A2 можуть знижувати кліренс оланзапіну.
Оланзапін є слабким інгібітором активності CYP1A2, але він не змінює фармакокінетики теофіліну, препарату, який переважно метаболізується за допомогою CYP1A2. Наступні препарати застосовували разом з окремими дозами оланзапіну у клінічних дослідженнях, які не виявляли інгібування метаболізму: іміпрамін або його метаболіт дезипрамін (CYP2D6, CYP3A, CYP1A2), варфарин (CYP2C19), теофілін (CYP1A2) або діазепам (CYP3A4, CYP2C19). Не було відзначено взаємодії оланзапіну при призначенні з літієм або біпериденом. Стійкі концентрації оланзапіну не впливали на фармакокінетику етанолу. Однак при застосуванні алкоголю або лікарських препаратів, що містять етанол, разом з оланзапіном, можуть траплятися додаткові фармакологічні впливи (наприклад, підвищена седація). Разова доза антацидів, що містять алюміній та магній, циметидину, флуоксетину не впливали на пероральну біодоступність оланзапіну. Додаткове призначення активованого вугілля знижувало пероральну біодоступність оланзапіну на 50-60 %. Флуоксетин (60 мг на 1 прийом або 60 мг щоденно протягом 8 днів) спричиняє середнє зростання максимальної концентрації (Сmax) оланзапіну на 16 % та середнє зниження кліренсу оланзапіну на 16 %. Значення впливу цих факторів мале порівняно із загальною мінливістю між індивідуумами, тому зміни дозування зазвичай не рекомендовані. Флуоксамін, інгібітор CYP1A2, знижує кліренс оланзапіну. Це призводить до середнього зростання Cmax після флуоксаміну: на 54 % – серед жінок, які не палять, та на 77 % – серед чоловіків, які палять. Середнє зростання AUC оланзапіну становить 52 % та 108 % відповідно. Для пацієнтів, які застосовують флуоксамін (або інші інгібітори CYP1A2, наприклад, ципрофлоксацин), необхідно узгоджувати знижені дози оланзапіну. Оланзапін має невелику здатність гальмувати глюкуронізацію вальпроату, що є основним метаболічним шляхом. Більше того, було виявлено незначний влив вальпроату на метаболізм оланзапіну in vitro. Щоденне додаткове призначення in vivo 10 мг оланзапіну протягом 2 тижнів не впливало на сталу концентрацію вальпроату у плазмі крові. Тому додаткове призначення оланзапіну не потребує регулювання дози вальпроату. Прийом їжі не впливає на абсорбцію оланзапіну.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Оланзапін є антипсихотичним лікарським засобом із широким спектром фармакологічної дії, зумовленим впливом на різні рецептори. Виявлено зв’язування із серотоніновими рецепторами 5НТ2А/С, 5НТ3, 5НТ6, допаміновими D1, D2, D3, D4, D5, з мускариновими рецепторами М1-М5, адренергічним рецептором a1 і гістаміновим Н1-рецептором. У ході досліджень на тваринах виявлено антагонізм оланзапіну як до серотонінових рецепторів
5НТ, так і до допамінових і холінергічних. Оланзапін має вищий рівень зв’язування з рецепторами серотоніну 5НТ2, ніж з рецепторами допаміну D2 у моделях як in vitro, так і in vivo. Оланзапін селективно зменшує збудливість мезолімбічних (А10) допамінергічних нейронів, виявляючи при цьому незначний вплив на стріарні (А9) шляхи, пов'язані з моторною функцією. Оланзапін гальмує умовний рефлекс уникнення, що свідчить про його антипсихотичну активність при прийомі у дозах менших, ніж дози, що спричиняють каталепсію, яка є ознакою побічних моторних ефектів.
У дослідженнях хворих на шизофренію з позитивними і негативними симптомами оланзапін показав статистично достовірні дані поліпшення як негативних, так і позитивних симптомів.
Фармакокінетика.
Препарат добре всмоктується при пероральному прийомі, Cmax у плазмі крові досягається через 5-8 годин. Прийом їжі не впливає на всмоктування оланзапіну.
Концентрація оланзапіну у плазмі крові лінійна та пропорційна дозі. Оланзапін метаболізується у печінці шляхом кон'югації і окислення.
Основним метаболітом є 10-N-глюкуронід, який не проходить крізь гематоенцефалічний бар'єр. Цитохроми P450-CYP1A2 і P450-CYP2D6 сприяють формуванню метаболітів N-дезметилу і 2-гідроксиметилу, які виявляють значно меншу фармакологічну активність in vivo, ніж оланзапін. Фармакологічна активність головним чином залежить від вихідної речовини- оланзапіну. Після перорального прийому середній період напіввиведення оланзапіну у здорових добровольців становить 33 години (від 21 до 54 годин для 5 % та
95 %) та середній кліренс оланзапіну у плазмі крові 26 л/год (від 12 до 47 л/год для 5 % та 95 %). Фармакокінетика оланзапіну змінюється залежно від статі та віку хворого та від наявності звички до паління. Зібрані дані представлені у таблиці 2:
Таблиця 2
|
|
|
|
|
|
| Характеристика пацієнта |
Період напіввиведення (год) |
Кліренс плазми (л/год) |
| Пацієнти, які не палять |
38,6 |
18,6 |
| Пацієнти, які палять |
30,4 |
27,7 |
| Жінки |
36,7 |
18,9 |
| Чоловіки |
32,3 |
27,3 |
Пацієнти віком від
65 років |
51,8 |
17,5 |
| Пацієнти віком до 65 років |
33,8 |
18,2 |
Таким чином, паління, стать та вік можуть впливати на кліренс оланзапіну та період напіввиведення; значення впливу цих факторів мале порівняно із загальною мінливістю між індивідуумами.
У пацієнтів із помірним порушенням функції нирок, порівняно зі здоровими добровольцями була відсутня суттєва різниця середнього періоду напіввиведення та кліренсу препарату. Приблизно 57 % оланзапіну з радіоактивною міткою присутні у сечі, головним чином у вигляді метаболітів.
У пацієнтів, які палять, зі слабким порушенням функції печінки плазматичний кліренс зменшений порівняно з пацієнтами без порушень функції печінки, котрі не палять.
Рівень зв'язування оланзапіну з протеїнами плазми крові становив приблизно 93 % для концентрації у межах від 7 нг/мл до 1000 нг/мл. Оланзапін зв'язується переважно з альбуміном та a1-кислим глікопротеїном.
У дослідженнях представників кавказької раси, японців та китайців відмінностей у фармакокінетиці оланзапіну не виявлено. Ізоформа CYP2D6 цитохрому Р450 не впливає на метаболізм оланзапіну.
Фармацевтичні характеристики.
Основні фізико-хімічні властивості: таблетки по 5 мг: таблетки бежевого кольору, вкриті оболонкою, двоопуклі, з розподільчою рискою з одної сторони, діаметром 7 мм;
таблетки по 10 мг: таблетки бежевого кольору, вкриті оболонкою, двоопуклі, діаметром
7 мм.
Термін придатності. 3 роки.
Умови зберігання.
Зберігати при температурі нижче 25 ºС, подалі від світла та вологи.
Зберігати в недоступному для дітей місці.
Упаковка.
По 30 таблеток у блістері; по 1 блістеру в картонній коробці.
Категорія відпуску. За рецептом.
Виробник.
ТОВ «АДАМЕД», Польща.
Місцезнаходження. Источник
Пеньков 149, 05-152 Чоснов, Польща.