ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ЦИПРОФЛОКСАЦИН-ДАРНИЦЯ

(CIPROFLOXACIN-DARNITSA)

Склад:

діюча речовина: ciprofloxacin;

1 таблетка містить ципрофлоксацину гідрохлориду у перерахуванні на ципрофлоксацин      500 мг;

допоміжні речовини: картопляний крохмаль, целюлоза мікрокристалічна, крохмаль  прежелатинізований, кроскармелоза натрію, кремнію діоксид колоїдний безводний, тальк, магнію стеарат, сепіфілм 752 білий, макрогол 4000.

Лікарська форма. Таблетки, вкриті оболонкою.

Фармакотерапевтична група.

Антибактеріальні засоби для системного застосування. Група фторхінолонів.  

Код АТС J01М А02.

Клінічні характеристики.

Показання.

Неускладнені    та    ускладнені    інфекції,    спричинені    збудниками,    чутливими        до ципрофлоксацину.

• Інфекції дихальних шляхів:  ципрофлоксацин може рекомендуватися для лікування
  пневмоній, спричинених Klebsiella spp., Enterobacter spp., Proteus spp., Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus spp., Moraxella catarrhalis, Legionella та
  стафілококами.

• Інфекції середнього вуха (середній отит) та придаткових пазух носа (синусит), особливо інфекції,    спричинені    грамнегативними    мікроорганізмами,    зокрема    Pseudomonas aeruginosa, або стафілококами.

• Інфекції очей.

• Інфекції нирок і сечовивідних шляхів.

• Інфекції статевих органів, включаючи аднексит, гонорею та простатит.

• Інфекції    органів    черевної    порожнини    (інфекції    шлунково-кишкового    тракту, жовчовивідних шляхів, перитоніт).

• Інфекції шкіри та м'яких тканин.

• Інфекції кісток та суглобів.

• Сепсис.

• Інфекції або високий ризик інфекцій (профілактика) у хворих з ослабленою імунною
  системою (у тому числі під час лікування імунодепресантами та при нейтропенії).

• Вибіркова деконтамінація кишечнику під час лікування імунодепресантами.

• Профілактика інвазивних інфекцій спричинених Neisseria meningitidis.

При призначенні слід брати до уваги діючу інструкцію для медичного застосування для належного застосування антибактеріального засобу.

Діти.

Ципрофлоксацин можна застосовувати дітям як препарат другої та третьої лінії для лікування ускладнених інфекцій сечовивідних шляхів та пієлонефриту, спричинених Escherichia coli (у клінічних дослідженнях вік дітей, які одержували лікування, становив від 1 до 17 років), а також для лікування легеневих загострень, спричинених Pseudomonas aeruginosa у дітей з муковісцидозом легень (у клінічних дослідженнях вік дітей, які одержували лікування, становив від 5 до 17 років).

Лікування ципрофлоксацином може бути призначене тільки після ретельної оцінки співвідношення ризик-користь через імовірність розвитку побічних ефектів з боку суглобів та/або навколишніх тканин.

Лікування дітей у рамках клінічних досліджень проводилося тільки за переліченими вище показаннями. Клінічний досвід застосування ципрофлоксацину у дітей за іншими показаннями обмежений.

Дорослі та діти.

Зниження ризику виникнення або прогресування сибірки після аерогенного контакту з Bacillus anthracis.

Протипоказання.

Ципрофлоксацин не слід застосовувати при підвищеній чутливості до активної речовини препарату або до інших препаратів групи фторхінолонів, або до будь-якої з допоміжних речовин препарату.

Одночасне застосування ципрофлоксацину та тизанідину протипоказане через клінічно значущі побічні ефекти (артеріальна гіпотензія, сонливість), пов'язані зі збільшенням концентрації тизанідину у плазмі крові.

Спосіб застосування та дози.

Режим дозування.

Якщо не призначено інше, рекомендуються наступні добові дози:

Для дорослих

	Таблетки, вкриті оболонкою (мг ципрофлоксацину)
Інфекції дихальних шляхів (залежно від тяжкості захворювання і збудника)	2 х 500 мг до 2 х 750 мг
Інфекції сечовивідних шляхів: гострі, неускладнені; цистит у жінок (до менопаузи); ускладнені.	2 х 250 мг до 2 х 500 мг разова доза 500 мг 2 х 500 мг до 2 х 750 мг
Гонорея: екстрагенітальна; гостра неускладнена.	2 х 250 мг разова доза 500 мг
Інфекції статевих органів: неускладнєна гонорея (включаючи екстрагенітальні вогнища інфекції); аднексит, простатит, орхоепідидиміт.	1 х 500 мг 2 х 500 мг до 2 х 750 мг
Діарея	2 х 500 мг
Інші інфекції (див. розділ «Показання»)	2 х 500 мг
При особливо тяжких, небезпечних для життя інфекціях, наприклад, при рецидивуючих інфекціях у хворих на муковісцидоз; при інфекціях кісток і суглобів, септицемії, перитоніті, зокрема, при наявності Pseudomonas, Staphylococcus або Streptococcus.	2 х 750 мг
Профілактика інвазивних інфекцій спричинених Neisseria meningitidis.	1 х 500 мг

Додаткова інформація щодо окремих груп хворих.

Діти і підлітки.

• Ускладнення муковісцидозу.

Наявні клінічні і фармакокінетичні дані свідчать на користь застосування ципрофлоксацину для лікування легеневих загострень, спричинених Pseudomonas aeruginosa у дітей та підлітків з муковісцидозом легень (віком від 5 до 17 років), для лікування ускладнень муковісцидозу легень, спричинених Pseudomonas aeruginosa (досвід застосування тільки у дітей віком від 5 до 17 років), у дозі 20 мг ципрофлоксацину/кг маси тіла перорально двічі на добу (максимальна добова доза – 1500 мг ципрофлоксацину) або 10 мг ципрофлоксацину/кг маси тіла внутрішньовенно три рази на добу (максимальна добова доза – 1200 мг ципрофлоксацину).

• Ускладнені інфекції сечовивідних шляхів та пієлонефрит.

При ускладнених інфекціях сечовивідних шляхів та пієлонефриті доза становить 6-10 мг ципрофлоксацину/кг маси тіла внутрішньовенно кожні 8 годин, але не більше максимальної дози 400 мг, або 10-20 мг ципрофлоксацину/кг маси тіла перорально кожні 12 годин, але не більше максимальної дози 750 мг.

Режим дозування для літніх пацієнтів (> 65 років).

При   лікуванні   пацієнтів   літнього   віку   слід   застосовувати   якомога   нижчі   дози ципрофлоксацину, залежно від ступеня тяжкості захворювання і кліренсу креатиніну.

Режим дозування при порушенні функції нирок або печінки.

У дорослих.

• Порушення функції нирок:

• При кліренсі креатиніну від 30 до 60 мл/хв/1,73 м² (помірна ниркова недостатність) або його концентрації в плазмі крові від 1,4 до 1,9 мг/100 мл максимальна добова доза ципрофлоксацину повинна становити 1000 мг на добу для перорального застосування.

• При кліренсі креатиніну менше 30 мл/хв/1,73 м² (тяжка ниркова недостатність) чи його концентрації у плазмі крові еквівалентно або більше 2 мг/100 мл максимальна добова доза ципрофлоксацину має становити 500 мг на добу для перорального застосування.

• Порушення функції нирок та гемодіаліз:

• При кліренсі креатиніну від 30 до 60 мл/хв/1,73 м² (помірна ниркова недостатність) або його концентрації у плазмі крові від  1,4 до  1,9 мг/100 мл максимальна добова доза ципрофлоксацину має становити 1000 мг на добу для перорального застосування.

• При кліренсі креатиніну менше 30 мл/хв/1,73 м²   (тяжка ниркова недостатність) чи його концентрації у плазмі крові еквівалентно або понад 2 мг/100 мл максимальна добова доза ципрофлоксацину має становити 500 мг на добу для перорального застосування.

• Порушення функції нирок та хронічний перитонеальний діаліз в амбулаторних умовах:

• Пероральне   застосування   ципрофлоксацину   у   формі   таблеток,   вкритих   оболонкою, у дозі 1 таблетка по 500 мг ципрофлоксацину.

• Порушення функції печінки:

• Корекція дози не потрібна.

• Порушення функції нирок та печінки:

• При кліренсі креатиніну від 30 до 60 мл/хв/1,73 м² (помірна ниркова недостатність) або його концентрації у плазмі крові від  1,4 до  1,9 мг/100 мл максимальна добова доза ципрофлоксацину має становити 1000 мг на добу для перорального застосування.

• При кліренсі креатиніну менше 30 мл/хв/1,73 м² (тяжка ниркова недостатність) чи його концентрації у плазмі крові еквівалентно або понад 2 мг/100 мл максимальна добова доза ципрофлоксацину має становити 500 мг на добу для перорального застосування.

Немає досвіду застосування препарату  дітям з порушенням функції нирок або печінки.

Спосіб застосування.

Таблетки ципрофлоксацину, вкриті оболонкою, слід ковтати не розжовуючи і запивати невеликою кількістю рідини. Таблетки можна приймати незалежно від вживання їжі.

Прийом препарату натщесерце прискорює засвоєння активної речовини. У такому випадку таблетки не слід приймати одночасно із вживанням молочних продуктів або напоїв, збагачених мінералами (молоко, йогурт, апельсиновий сік, збагачений кальцієм). Проте кальцій, що міститься у раціоні, суттєво не впливає на всмоктування ципрофлоксацину.

Якщо тяжкість захворювання пацієнта або інші причини (наприклад, якщо хворий отримує ентеральне харчування) не дозволяють приймати таблетки ципрофлоксацину, вкриті оболонкою, рекомендується перейти на терапію внутрішньовенною лікарською формою ципрофлоксацину. Після внутрішньовенного введення можна продовжити лікування пероральним способом.

Тривалість лікування.

Тривалість лікування залежить від тяжкості захворювання, клінічного перебігу та бактеріологічного профілю. Важливо продовжувати лікування протягом принаймні 3-х днів з моменту зникнення гарячки або клінічних симптомів. Середня тривалість лікування:

• 1 день при гострій неускладненій гонореї та циститі;

• до 7 днів при інфекціях нирок, сечовивідних шляхів та органів черевної порожнини;

• у  хворих   зі   зниженим   імунітетом  лікування  проводять   протягом   усього   періоду нейтропенії;

• при остеомієліті курс лікування може становити до 2 місяців;

• 7-14 днів при всіх інших інфекціях.

При інфекціях, спричинених стрептококами, лікування слід продовжити як мінімум 10 днів для уникнення ризику розвитку ускладнень у віддаленому періоді.

При інфекціях, спричинених Chlamydia, курс лікування також має тривати щонайменше       10 днів.

Діти та підлітки.

• Ускладнення муковісцидозу.

При ускладненнях муковісцидозу легень, спричиненого  Pseudomonas aeruginosa, у дітей (віком від 5 до 17 років) тривалість лікування становить 10-14 днів.

• Ускладнені інфекції сечовивідних шляхів або пієлонефрит.

При ускладнених інфекціях сечовивідних шляхів або пієлонефриті, спричинених Escherichia coli, курс лікування становить 10-21 днів.

Побічні реакції.

Побічні реакції, інформація про які наведена нижче, класифіковані за органами і системами та за частотою її виникнення: поширені (≥ 1/100, < 1/10); непоширені (≥ 1/1000, < 1/100); рідко поширені (≥ 1/10 000, < 1/1000); дуже рідко поширені (< 1/10 000); частота, яку не можна оцінити через відсутність даних.

Інфекції та інвазії: непоширені – грибкові суперінфекції; рідко поширені – антибіотикоасоційований коліт (дуже рідко з можливим летальним наслідком).

З боку кровотворної системи: непоширені – еозинофілія; рідко поширені – лейкопенія, анемія, нейтропенія, лейкоцитоз, тромбоцитопенія, тромбоцитоз; дуже рідко поширені – гемолітична  анемія, агранулоцитоз, панцитопенія (така, що загрожує життю) і депресія кісткового мозку (така, що загрожує життю).

З боку травної системи: поширені – нудота, діарея; непоширені – блювання, біль у ділянці шлунка і кишечнику, диспептичні розлади, метеоризм; дуже рідко поширені – панкреатит.

З боку імунної системи: непоширені – алергічні реакції, алергічний/ангіоневротичний набряк; дуже рідко поширені – анафілактичні реакції, анафілактичний шок (такий, що загрожує життю) і реакції, подібні до сироваткової хвороби.

Метаболічні порушення: непоширені – анорексія; рідко поширені – гіперглікемія.

Психічні розлади: непоширені – психомоторне збудження/тривожність; рідко поширені – сплутаність свідомості і дезорієнтація, неспокій, підвищена сонливість, депресія, галюцинації; дуже рідко поширені – психози.

З боку нервової системи: непоширені – головний біль, запаморочення, розлади сну, порушення смаку; рідко поширені – парестезії, дизестезія, гіпестезія, гіперестезія, тремор, судоми, вертиго; дуже рідко поширені – мігрень, порушення координації, порушення нюху, внутрішньочерепна гіпертензія, тромбоз церебральних артерій; невідомо – периферійна нейропатія та полінейропатія.

З боку органа зору: рідко поширені – порушення зору; дуже рідко поширені – порушення сприйняття кольорів.

З боку органа слуху: рідко поширені – дзвін у вухах, тимчасова глухота; дуже рідко поширені – стійкі порушення слуху.

З боку серцево-судинної системи: непоширені – тахікардія; рідко поширені – вазодилатація, зниження артеріального тиску, непритомність; дуже рідко поширені – васкуліти; невідомо – подовження інтервалу QT, шлуночкова аритмія, двонаправлена шлуночкова тахікардія*.

З боку системи дихання: рідко поширені – диспное (включаючи астматичні стани).

З боку печінки і жовчовивідних шляхів: непоширені – швидко минуще підвищення рівня трансаміназ, гіпербілірубінемія; рідко поширені – короткочасне порушення функції печінки, жовтяниця, гепатит (неінфекційний); дуже рідко поширені – некроз печінки (що дуже рідко прогресує до печінкової недостатності, яка загрожує життю).

З боку шкіри та підшкірної клітковини: непоширені – висипання, свербіж, кропив’янка; рідко поширені – реакції фоточутливості, поява неспецифічних пухирів; дуже рідко поширені – петехії, мультиформна еритема, вузликова еритема, синдром Стівенса-Джонсона (з потенційною загрозою життю) і токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла) з потенційною загрозою життю.

З боку кістково-м’язової системи: непоширені – артралгії; рідко поширені – міалгії, артрити, підвищення м’язового тонусу і судоми м’язів; дуже рідко поширені – м’язова слабкість, тендиніти, розриви сухожиль (переважно ахілових), загострення симптомів міастенії.

З боку сечовидільної системи: непоширені – порушення функції нирок; рідко поширені – тубулоінтерстиціальний нефрит, ниркова недостатність, гематурія, кристалурія.

Загальні порушення: непоширені – неспецифічний больовий синдром, нездужання, гарячка; рідко поширені – набряки, пітливість (гіпергідроз); дуже рідко поширені – порушення ходи.

Лабораторні показники: непоширені – швидкоплинне підвищення рівня лужної фосфатази у крові; рідко поширені – відхилення від норми рівня протромбіну і підвищення рівня амілази.

* Ці реакції фіксувалися під час постмаркетингового періоду і спостерігалися переважно у пацієнтів з додатковими факторами ризику пролонгації інтервалу QT (див. розділ «Особливості застосування»).

Наступні небажані побічні явища належать до категорії підвищеної частотності у підгрупах пацієнтів, які отримують препарат внутрішньовенно або послідовно (після внутрішньовенного ведення – пероральний режим):

               Таблиця 1.

Часті	Блювання, транзиторне збільшення активності трансаміназ, висипання.
Нечасті	Тромбоцитопенія, тромбоцитоз, сплутаність свідомості і дезорієнтація, галюцинації, парестезії, дизестезії, судоми, вертиго, запаморочення, порушення зору, порушення слуху, тахікардія, вазодилатація, зниження артеріального тиску, транзиторна печінкова недостатність, жовтяниця, ниркова недостатність, набряк.
Рідкісні	Панцитопенія, пригнічення кісткового мозку, анафілактичний шок, психотичні реакції, мігрень, порушення нюху, порушення слуху, васкуліт, панкреатит, некроз печінки, петехії, розрив сухожилля.

Застосування дітям

Частота випадків артропатії, зазначена вище, засновується на даних, одержаних при дослідженнях дорослих пацієнтів. У дітей артропатія спостерігається часто (див. розділ «Особливості застосування»).

Передозування.

Унаслідок гострого передозування при пероральному застосуванні у деяких випадках відзначалась оборотна токсична дія на паренхіму нирок.

Тому у випадку передозування, крім проведення звичайних заходів, рекомендується також контролювати функцію нирок та приймати антациди, що містять магній та кальцій, які знижують абсорбцію ципрофлоксацину.

За допомогою гемодіалізу або перитонеального діалізу виводиться тільки невелика кількість ципрофлоксацину (<10 %).

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність.

Оскільки безпека застосування ципрофлоксацину вагітним жінкам не була встановлена, і у зв'язку з тим, що дані випробувань на тваринах не дають можливість повністю виключити ймовірність пошкодження суглобних хрящів у новонароджених, ципрофлоксацин не можна призначати вагітним жінкам.

Випробування на тваринах не надали жодних доказів тератогенних ефектів (мальформацій) від застосування препарату.

Період годування груддю.

Ципрофлоксацин проникає у грудне молоко. Через потенційний ризик пошкодження суглобних хрящів у новонароджених ципрофлоксацин не слід застосовувати під час годування груддю.

Діти.

Ципрофлоксацин можна застосовувати дітям як препарат другої та третьої лінії для лікування ускладнених інфекцій сечовивідних шляхів та пієлонефриту, спричинених Escherichia coli (у клінічних дослідженнях вік дітей, які одержували лікування, становив від 1 до 17 років), а також для лікування легеневих загострень, спричинених Pseudomonas aeruginosa у дітей з муковісцидозом легень (у клінічних дослідженнях вік дітей, що одержували лікування, становив від 5 до 17 років).

Лікування ципрофлоксацином може бути призначене тільки після ретельної оцінки співвідношення ризик-користь, через ймовірність розвитку побічних ефектів з боку суглобів та/або навколишніх тканин.

Лікування дітей у рамках клінічних досліджень проводилося тільки за переліченими вище показаннями. Клінічний досвід застосування ципрофлоксацину дітям за іншими показаннями обмежений.

Особливості застосування.

Тяжкі інфекції та/або інфекції, спричинені грампозитивними або анаеробними бактеріями.

Для лікування тяжких інфекцій, інфекцій, спричинених стафілококами або анаеробними бактеріями,    ципрофлоксацин    слід    застосовувати    у    комбінації    з    відповідними антибактеріальними засобами.

Пневмококи.

Ципрофлоксацин   не   рекомендується   для   лікування   пневмококових   інфекцій   через недостатню ефективність щодо бактерій групи Streptococcus pneumoniae.

Інфекції статевих шляхів.

Інфекції  статевих  шляхів   можуть   бути   спричинені   резистентними   до   фторхінолонів

ізолятами Neisseria gonorrhoeae. Якщо підозрюється або відомо, що інфекції статевих шляхів спричинені N. gonorrhoeae, особливо важливо отримати інформацію про ступінь резистентності до ципрофлоксацину і підтвердити чутливість до препарату на основі результатів лабораторних досліджень.

Порушення серцевої діяльності.

Ципрофлоксацин асоціюється з   подовженням інтервалу QT на електрокардіограмі   (див.

розділ «Побічні реакції»). Загалом пацієнти літнього віку можуть бути більш чутливими до впливу препарату на інтервал QT. Слід з обережністю застосовувати ципрофлоксацин із супутніми препаратами, які можуть спричиняти пролонгацію інтервалу QT (наприклад, анти аритмічні препарати класу Іа або III), та у хворих із факторами ризику щодо зазначених станів (наприклад, пролонгація QТ в анамнезі, некорегована гіпокаліємія).

Діти та підлітки.

Як і інші лікарські засобі цієї групи, доведено, що ципрофлоксацин може спричиняти артропатію опорних суглобів у молодих тварин. Аналіз наявних даних з безпеки застосування ципрофлоксацину дітям, більшість із яких страждали на муковісцидоз, не надав жодних доказів пошкодження хрящової тканини або суглобів, асоційованого з лікуванням. Застосування ципрофлоксацину за іншими показаннями, окрім лікування легеневих загострень, спричинених Pseudomonas aeruginosa у дітей з муковісцидозом легень (віком 5-17 років), лікування ускладнених інфекцій сечовивідних шляхів і пієлонефриту, спричинених Е.соlі (віком 1-17 років), і сибірської виразки після контакту не вивчалося. Клінічний досвід застосування ципрофлоксацину  дітям за іншими показаннями обмежений.

Підвищена чутливість до препарату.

У деяких випадках гіперчутливість та алергічні реакції можуть спостерігатися вже після першого прийому ципрофлоксацину, про що слід негайно повідомити лікаря.

У вкрай поодиноких випадках анафілактичні/анафілактоїдні реакції можуть прогресувати до стану шоку, що загрожує життю пацієнта. У деяких випадках вони спостерігаються вже після першого прийому ципрофлоксацину. У цих випадках прийом ципрофлоксацину необхідно призупинити і негайно провести медикаментозне лікування (лікування анафілактичного шоку).

Шлунково-кишковий тракт.

У випадку виникнення протягом або після лікування тяжкої і стійкої діареї, про це слід повідомити лікаря, оскільки цей симптом може маскувати тяжке шлунково-кишкове захворювання (наприклад, псевдомембранозний коліт, що може загрожувати життю з можливим летальним наслідком), яке вимагає негайного лікування. У таких випадках прийом ципрофлоксацину необхідно припинити і розпочати застосування відповідної терапії (наприклад, ванкоміцин, перорально, 4 х 250 мг/добу). Лікарські засоби, що інгібують перистальтику, протипоказані.

Може спостерігатися минуще збільшення активності трансаміназ, лужної фосфатази або холестатична жовтяниця, особливо у пацієнтів з попереднім ушкодженням печінки.

Кістково-м'язова система.

При будь-яких ознаках тендиніту (наприклад, болюча припухлість, запалення) про це слід повідомити лікаря і припинити лікування антибіотиком. При цьому слід тримати уражену кінцівку у спокої і уникати невідповідного фізичного навантаження (оскільки може підвищитися ризик розриву сухожилля).

Розрив сухожилля (переважно ахілового) спостерігався переважно при застосуванні препарату особам літнього віку або у зв'язку з попереднім лікуванням глюкокортикоїдами.

Ципрофлоксацин слід з обережністю застосовувати пацієнтам із порушеннями з боку сухожиль в анамнезі, асоційованими з лікуванням хінолонами.

Нервова система.

Хворі на епілепсію і пацієнти, які мають в анамнезі порушення функції центральної нервової системи (наприклад, зниження судомного порога, судоми в анамнезі, зниження кровообігу в судинах мозку, зміни у структурі головного мозку або інсульт), можуть приймати ципрофлоксацин лише у випадку переваги очікуваної користі над можливим ризиком, оскільки такі хворі належать до групи ризику через можливі побічні реакції з боку центральної нервової системи.

У деяких випадках побічні реакції з боку центральної нервової системи спостерігаються вже після першого прийому ципрофлоксацину. Рідко депресія або психоз можуть прогресувати до стану що загрожує життю пацієнта. У таких випадках прийом ципрофлоксацину необхідно припинити і негайно повідомити лікаря.

Шкіра і підшкірна клітковина.

Було доведено, що ципрофлоксацин спричиняє виникнення реакцій фоточутливості, тому пацієнтам, які приймають ципрофлоксацин, необхідно уникати інтенсивного сонячного світла або ультрафіолетового опромінення. При виникненні реакцій фоточутливості (наприклад, подібних до сонячних опіків) терапію ципрофлоксацином слід припинити.

Цитохром Р450.

Відомо, що ципрофлоксацин є помірним інгібітором ензимів 1А2 цитохрому Р450. Слід дотримуватись обережності при одночасному застосуванні ципрофлоксацину і препаратів, які метаболізуються аналогічним ферментним шляхом (таких як теофілін, метилксантин, кофеїн, дулоксетин, клозапін). Збільшення концентрації цих препаратів у сироватці крові пов'язане з інгібуванням їх метаболічного кліренсу ципрофлоксацином, може викликати специфічні побічні ефекти.

Вплив на результати лабораторних аналізів.

Ципрофлоксацин іп vitro може впливати на результати посіву на флору Мусоbacterium spp. шляхом пригнічення росту в культурі мікобактерій, призводячи до хибнонегативних результатів аналізу посіву від пацієнтів, які приймають ципрофлоксацин.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі   з іншими механізмами.

Фторхінолони, до яких належить ципрофлоксацин, можуть впливати на здатність пацієнта керувати автомобілем і роботу з механізмами через реакції з боку ЦНС (див. розділ «Побічні реакції»). Це особливо характерно при прийомі препарату паралельно з алкоголем.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Антиаритмічні препарати класу Іа або III.

Слід дотримуватись обережності при одночасному застосуванні ципрофлоксацину і антиаритмічних препаратів класу Іа або III, оскільки ципрофлоксацин може посилювати пролонгацію інтервалу QТ (див. розділ «Особливості застосування»).

Формування хелатного комплексу.

При одночасному застосуванні ципрофлоксацину (перорально) та лікарських засобів, що містять багатовалентні катіони, мінеральних добавок (наприклад, кальцію, магнію, алюмінію, заліза), фосфатзв'язуючих полімерів (наприклад, севеламер, лантану карбонат), сукральфатів або антацидів, а також препаратів з великою буферною ємністю (наприклад, таблетки диданозину), що містять магній, алюміній або кальцій, знижується абсорбція ципрофлоксацину. У зв'язку з цим ципрофлоксацин слід приймати або за 1-2 години до або принаймні через 4 години після прийому цих препаратів.

Дане обмеження не стосується антацидів, що належать до класу блокаторів Н₂-рецепторів.

Харчові, зокрема молочні продукти.

Слід уникати одночасного прийому ципрофлоксацину і молочних або збагачених мінералами продуктів (наприклад, молоко, йогурт, апельсиновий сік з підвищеним вмістом кальцію). Решта продуктів із вмістом кальцію значною мірою не впливають на всмоктування ципрофлоксацину.

Пробенецид.

Пробенецид сповільнює виведення ципрофлоксацину з жовчю. Одночасне застосування лікарських засобів, що містять пробенецид, та ципрофлоксацину призводить до підвищення рівня концентрації ципрофлоксацину у плазмі крові.

Метоклопрамід.

Метоклопрамід прискорює всмоктування ципрофлоксацину (при пероральному введенні), що призводить до скорочення часу досягнення максимальної концентрації препарату у плазмі крові. На біодоступність ципрофлоксацину жодного впливу не спостерігалося.

Омепразол.

Одночасне застосування ципрофлоксацину та лікарських засобів, що містять омепразол, призводить до незначного зниження С_max і зменшення показника «площа під кривою співвідношення концентрація-час» (АUС) ципрофлоксацину.

Тизанідин.

У ході клінічного дослідження за участю здорових добровольців при одночасному застосуванні ципрофлоксацину і тизанідину виявлено збільшення концентрації тизанідину у плазмі крові (збільшення С_max у 7 разів, діапазон – 4-21 раз; збільшення показника АUС – у 10 разів, діапазон – 6-24 рази). Зі збільшенням концентрації тизанідину у сироватці крові асоціюються гіпотензивні та седативні побічні явища. Тому одночасне застосування ципрофлоксацину і лікарських засобів, що містять тизанідин, протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Теофілін.

Сумісне застосування ципрофлоксацину та лікарських засобів, що містять теофілін, може призвести до небажаного підвищення концентрації теофіліну у плазмі крові, що, у свою чергу, може спричинити розвиток побічних ефектів. У поодиноких випадках такі побічні ефекти можуть загрожувати життю або мати фатальний наслідок. Якщо одночасного застосування цих препаратів уникнути не можна, слід контролювати концентрацію теофіліну в сироватці крові та адекватно знижувати його дозу (див. розділ «Особливості застосування»).

Інші похідні ксантину.

Після одночасного застосування ципрофлоксацину та засобів, що містять кофеїн або пентоксифілін (окспентифілін), повідомлялося про підвищення концентрації цих ксантинів у сироватці крові.

Метотрексат.

При одночасному призначенні ципрофлоксацину можливе уповільнення тубулярного транспорту (нирковий метаболізм) метотрексату, що може призводити до підвищення концентрації метотрексату у плазмі крові. При цьому може збільшуватися ймовірність виникнення побічних токсичних реакцій, спричинених метотрексатом. У зв'язку з цим за пацієнтами, які одержують комбіновану терапію метотрексатом і ципрофлоксацином, слід здійснювати ретельне спостереження.

Нестероїдні протизапальні препарати.

Дослідження на тваринах показали, що комбіноване застосування дуже високих доз хінолонів (інгібіторів гірази) і деяких нестероїдних протизапальних препаратів (виключаючи ацетилсаліцилову кислоту) може провокувати судоми.

Циклоспорин.

При одночасному застосуванні ципрофлоксацину та циклоспорину спостерігалося транзиторне підвищення концентрації сироваткового креатиніну. Тому таким пацієнтам необхідний частий контроль показника концентрації сироваткового креатиніну (двічі на тиждень).

Антагоністи вітаміну К.

При одночасному застосуванні ципрофлоксацину та антагоніста вітаміну К може посилюватися антикоагулянтна дія ципрофлоксацину. Ризик може варіюватися залежно від інфекції, віку, загального стану хворого, тому складно оцінити точний вплив ципрофлоксацину на підвищення значення Міжнародного нормалізованого відношення (INR). Слід здійснювати частий контроль INR під час і одразу після сумісного введення ципрофлоксацину та антагоніста вітаміну К (наприклад, варфарину, аценокумаролу, фенпрокумону або флуїндіону).

Глібенкламід.

В окремих випадках одночасне застосування ципрофлоксацину та лікарських засобів, що містять глібенкламід, може підвищити інтенсивність дії глібенкламіду (гіпоглікемія).

Дулоксетин.

У ході клінічних досліджень було виявлено, що одночасне застосування дулоксетину та потужних інгібіторів ізоензиму СУР450 1А2 (таких як флювоксамін) може призвести до збільшення АUС і С_max дулоксетину. Незважаючи на відсутність клінічних даних щодо взаємодії з ципрофлоксацином, можна передбачити можливість взаємодії при одночасному застосуванні ципрофлоксацину та дулоксетину (див. розділ «Особливості застосування»).

Ропінірол.

У ході клінічних досліджень було виявлено, що одночасне застосування ропініролу з ципрофлоксацином, помірним інгібітором ізоензиму СУР450 1А2, призводить до збільшення АUС і С_max ропініролу на 60 % та 84 % відповідно. Моніторинг побічних ефектів ропініролу та відповідне корегування дози рекомендується здійснювати під час і одразу після сумісного введення з ципрофлоксацином (див. розділ «Особливості застосування»).

Лідокаїн.

Дослідження за участю здорових добровольців показали, що одночасне застосування лікарських засобів, що містять лідокаїн, та ципрофлоксацину, помірного інгібітора ізоензиму СУР450 1А2, зменшує кліренс лідокаїну, введеного внутрішньовенно, на 22 %. Хоча лікування з лідокаїном добре переносилося, після одночасного застосування з ципрофлоксацином може спостерігатися певна взаємодія, що може супроводжуватися побічними реакціями.

Клозапін.

Після одночасного застосування 250 мг ципрофлоксацину з клозапіном упродовж 7 днів сироваткові концентрації клозапіну і N-десметилклозапіну були підвищені на 29 % і 31 % відповідно. Клінічний нагляд та відповідне корегування дози клозапіну рекомендується здійснювати під час і одразу після сумісного введення з ципрофлоксацином (див. розділ «Особливості застосування»).

Силденафіл.

Дослідження за участю здорових добровольців показали підвищення С_max та АUС силденафілу приблизно вдвічі після перорального застосування 50 мг одночасно з 500 мг ципрофлоксацину. Тому слід з обережністю призначати одночасне застосування ципрофлоксацину із силденафілом, ретельно зважуючи ризик і користь.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії. Ципрофлоксацин іп vitro виявляє високу ефективність щодо широкого спектра грамнегативних і грампозитивних збудників. Механізм антибактеріальної дії обумовлений здатністю ципрофлоксацину пригнічувати топоізомерази II типу (ДНК-гіразу та топоізомеразу IV), необхідні у багатьох процесах, пов'язаних із ДНК, таких як реплікація, транскрипція, репарація і рекомбінація.

Механізм резистентності. Резистентність до ципрофлоксацину іп vitro зазвичай пов'язується з мутаціями сайту-мішені у бактеріальних топоізомеразах і ДНК-гіразі шляхом багатоступеневих мутацій. Одинарні мутації можуть, швидше, призвести до зниження чутливості, а не до клінічної резистентності. Однак множинні мутації зазвичай спричиняють клінічну резистентність до ципрофлоксацину та перехресну резистентність до хінолонів.

Механізми резистентності, які інактивують інші антибіотики, такі як зниження проникності зовнішньої стінки бактерії (притаманно для Pseudomonas aeruginosa) та активне виведення препарату з клітини (ефлюкс), можуть вплинути на чутливість до ципрофлоксацину. Повідомлялося про розвиток плазмід-опосередкованої резистентності, кодованої qnr геном антибіотикорезистентності. Механізми резистентності, якими інактивуються пеніциліни, цефалоспорини, аміноглікозиди, макроліди і тетрацикліни, можуть не впливати на антибактеріальну активність ципрофлоксацину. Організми, стійкі до цих препаратів, можуть бути чутливими до ципрофлоксацину.

Мінімальна бактерицидна концентрація (МВС), як правило, не перевищує мінімальну інгібуючу концентрацію (МІС) більш ніж у 2 рази.

Чутливість до ципрофлоксацину іп vitro.

Поширеність набутої резистентності виділених видів може варіюватися залежно від місцевості і часу, тому необхідна локальна інформація про резистентність, особливо при лікуванні тяжких інфекцій. У разі необхідності слід звернутися за консультацією до спеціалістів, коли місцева поширеність резистентності набула такого рівня, що користь від застосування засобу, принаймні щодо деяких видів інфекцій, є сумнівною.

До ципрофлоксацину загалом чутливі іп vitro наступні роди та види бактерій:

Аеробні грампозитивні мікроорганізми:  Bacillus anthracis, Staphylococcus aureus (метицилінчутливі ізоляти),  Staphylococcus saprophyticus, Streptococcus  spp.

Аеробні грамнегативні мікроорганізми:

Аеromonas sрр.	Moraxella catarrhalis
Вrисеllа sрр.	Neisseria meningitidis
Citrobacter koseri	Раsteurella spp.
Francisella tularensis	Salmonella sрр. *
Наеторhilus ducreyi	Shigella spp.
Наеторhilius influenzae	Vibrio sрр.
Legionella sрр.	Yersinia pestis

Анаеробні мікроорганізми:  Моiluncus.

Інші мікроорганізми: Chlamydia  trachomatis, Chlamydia  рпеитопіае, Мусорlаsта hотіпis, Мусорlаsта рпеитопіае.

Різну чутливість до ципрофлоксацину виявляють: Acinetobacter baumann, Burkholderia cepacia, Campylobacter spp., Citrobacter freundii, Enterococcus faecalis, Enterobacter aerogenes, Enterobacter  cloace, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeae, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia spp., Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas fluorescens, Serratia marcescens, Streptococcus pneumoniae , Peptostreptococcus spp., Propionibacterium acnes.

Вважається,    що    наступні    мікроорганізми   виявляють    спадкову   резистентність   до

ципрофлоксацину:

Staphylococcus aureus (метицилінрезистентні) та Stenotroрhотопаs mаltорhiliа, Асtіпотусеs,

Епtеrоссus fаесіит, Listеrіа топосуtogепеs, Мусоріаsта gепіtaliит, Urеарlаsта иrеаlіtусит,

анаеробні мікроорганізми (за винятком Моbiluncus,  Peptostreptococcus,  Propionibacterium acnes).

Фармакокінетика.

Абсорбція. Після перорального застосування 250 мг, 500 мг та 750 мг ципрофлоксацину у таблетках ципрофлоксацин швидко та добре всмоктується, переважно з верхнього відділу тонкої кишки.

Максимальні концентрації у сироватці крові досягаються через 1-2 години.

Абсолютна біодоступність препарату становить близько 70-80 %. Максимальні концентрації у сироватці крові (С_max) і загальна площа під кривою концентрація/час (АUС) – підвищувалися співрозмірно з дозою.

Розподіл. Зв'язування ципрофлоксацину з білками є незначним (20-30 %), а речовина знаходиться в плазмі крові переважно в неіонізованій формі. Ципрофлоксацин може вільно дифундувати у позасудинний простір. Вагомий об'єм розподілу у стані стійкої рівноваги, який досягає 2-3 л/кг маси тіла, доводить, що ципрофлоксацин проникає в тканини у концентраціях, які можуть у багато разів перевищувати рівень препарату в сироватці крові.

Метаболізм. Були зафіксовані невеликі концентрації наступних чотирьох метаболітів: диетилципрофлоксацин (М1), сульфоципрофлоксацин (М2), оксоципрофлоксацин (М3) та формілципрофлоксацин (М4). Метаболіти М1-МЗ виявляють іп vitro антимікробну активність, подібну або нижчу за активність налідіксової кислоти. М4 у найменшій кількості є еквівалентом норфлоксацину у плані антимікробної активності іп vitro.

Виведення. Ципрофлоксацин виділяється здебільшого у незміненому вигляді як нирками, так і через кишечник.

Діти.

У ході дослідження за участю дітей не спостерігалося вікової залежності С_mах і показника АUС. Після багаторазового застосування препарату (10 мг/кг/3 рази на день) значного підвищення С_max  і AUC не спостерігалося. У 10 дітей з тяжким сепсисом віком до 1 року показник С_max становив 6,1 мг/л (діапазон – 4,6-8,3 мг/л) після 1-годинної внутрішньовенної інфузії у дозі 10 мг/кг. Цей показник становив 7,2 мг/л (діапазон              4,7-11,8 мг/л) у дітей віком від 1 до 5 років. Значення АUС становили 17,4 мг*год/л (діапазон 11,8-32 мг*год/л) і 16,5 мг*год/л (діапазон 11-23,8 мг*год/л) у відповідних вікових групах. Ці значення знаходяться у межах норми, яка була зафіксована у дорослих при терапевтичній дозі. Виходячи з групи пацієнтів та фармакокінетичного аналізу педіатричних хворих з різними інфекціями, прогнозований середній період напіврозпаду у дітей становить приблизно 4-5 годин, а біодоступність суспензії для перорального застосування – близько   60 %.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки, вкриті оболонкою, білого кольору, з двоопуклою поверхнею, довгастої форми, з рискою.

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати у недоступному для дітей місці в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С.

Упаковка.

По 10 таблеток у контурній чарунковій упаковці; по 1 контурній чарунковій упаковці в пачці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

ЗАТ «Фармацевтична фірма «Дарниця».

Місцезнаходження. Источник

Україна, 02093, м. Київ, вул. Бориспільська, 13.