ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування препарату
ТОПАМАКС®
ТOPAMAX®
Склад: 1 капсула містить топірамату 25 мг або 50 мг;
допоміжні речовини: сахароза, повідон, целюлози ацетат.
Лікарська форма. Капсули.
Фармакотерапевтична група. Протиепілептичні засоби. Код АТС N03AX11.
Клінічні характеристики.
Показання.
Як монотерапія для лікування дорослих, дітей віком від 6 років з парціальними нападами з наявністю або відсутністю вторинно генералізованих нападів та первинно генералізованих тоніко-клонічних нападів.
Як додаткова терапія для лікування дорослих, дітей, старше 2 років з парціальними нападами з наявністю або відсутністю вторинно генералізованих нападів або первинно генералізованих тоніко-клонічних нападів та лікування нападів, асоційованих із синдромом Lennox-Gastaut.
Для профілактики нападів мігрені у дорослих після всебічної оцінки можливостей альтернативного лікування. Топірамат не рекомендовано для лікування гострих станів.
Протипоказання.
Підвищена чутливість до будь-якого компонента препарату.
Профілактика мігрені у вагітних та у жінок дітородного віку, якщо тільки вони не застосовують ефективні методи контрацепції.
Спосіб застосування та дози.
Для оптимального контролю як у дорослих, так і у дітей рекомендується почати лікування з незначної дози з подальшим поступовим добором ефективної дози. Дозу та рівень її підвищення потрібно підбирати відповідно до клінічної відповіді.
Рекомендовано не порушувати цілісність таблеток Топамакс®.
Моніторинг концентрацій топірамату в плазмі крові не є необхідним для оптимізації лікування Топамаксом®. У рідкісних випадках для досягнення оптимальної клінічної відповіді супровідна терапія фенітоїном з топіраматом може потребувати коригування дози фенітоїну. Додавання або відміна фенітоїну або карбамазепіну під час супровідної терапії Топамаксом може потребувати коригування дози препарату.
Препарат можна приймати незалежно від вживання їжі.
Відміна протиепілептичних препаратів, включно з топіраматом, має здійснюватись поступово з метою мінімізації можливості виникнення нападів та підвищеної частоти нападів незалежно від того, мали чи ні пацієнти випадки нападів чи епілепсії в історії хвороби. У клінічних дослідженнях добові дози зменшували з щотижневим інтервалом на 50-100 мг у дорослих, хворих на епілепсію, та на 25-50 мг у дорослих, які приймали топірамат у дозуванні до 100 мг на добу з метою профілактики мігрені. У клінічних дослідженнях на педіатричних пацієнтах відміну топірамату проводили поступово за 2-8 тижнів.
Монотерапія епілепсії.
Застосування монотерапії топіраматом слід базувати на спостереженнях за проявами судомних нападів при відміні супутньої терапії протиепілептичними засобами.
Якщо міркування безпеки не вимагають термінової відміни супутніх протиепілептичних лікарських засобів, рекомендується послідовне зменшення їх прийому приблизно на одну третину від попередньої дози протягом 2 тижнів.
Після припинення прийому лікарських засобів, які мають властивості індукторів ферментів, що відповідають за метаболізм лікарських засобів, рівні топірамату збільшуються. Стан здоров’я хворого може вимагати зменшення доз топірамату.
Дорослі.
Добір дози слід починати з прийому 25 мг на ніч протягом тижня. У подальшому дозу можна збільшувати на 25-50 мг з тижневим або двотижневим інтервалом та приймати її у два прийоми. Якщо пацієнт не встигає пристосуватись до збільшення дози, можна застосувати менш значне збільшення дози або більш тривалі інтервали між збільшенням. При доборі дози слід керуватись терапевтичною ефективністю.
Рекомендований рівень початкової цільової дози Топамаксу® при монотерапії у дорослих – від 100 до 200 мг на добу, розділених на два прийоми, а максимальна рекомендована доза дорівнює 500 мг на добу, розділених на два прийоми. Деякі пацієнти з рефрактерними формами епілепсії добре переносять монотерапію Топамаксом® у дозі 1000 мг на добу. Зазначені рекомендації щодо дозування можуть бути придатними для всіх дорослих пацієнтів, включаючи людей літнього віку за відсутності у них захворювань нирок.
Діти.
Лікування дітей старше 6 років слід починати з прийому 0,5-1 мг/кг на ніч протягом першого тижня. У подальшому дозу можна збільшувати на 0,5-1 мг/кг на добу з тижневим або двотижневим інтервалом; денну дозу можна розділяти на два прийоми. Якщо дитина не може пристосуватись до режиму підбору дози, можна застосувати менш значне збільшення дози або більш тривалі інтервали між збільшенням. При доборі дози слід керуватись терапевтичною ефективністю.
Рекомендований рівень початкової цільової дози Топамаксу® при монотерапії у дітей старше 6 років становить 100 мг на добу, залежно від клінічної відповіді (це близько 2,0 мг/кг маси тіла на добу для дітей 6-16 років).
Додаткова терапія (парціальні напади з наявністю або відсутністю вторинної генералізації, первинні генералізовані тоніко-клонічні напади чи напади, асоційовані з синдромом Lennox-Gastaut).
Дорослі.
Лікування починається з добору дози шляхом прийому 25-50 мг на ніч протягом тижня. Були повідомлення про нижчі початкові дози, однак вони не вивчались систематично. У подальшому з тижневим або двотижневим інтервалом дозу можна збільшувати на 25-50 мг і розділяти її на два прийоми. При доборі дози необхідно керуватись терапевтичним ефектом. У деяких хворих ефект може бути досягнутий при прийомі препарату 1 раз на добу.
У клінічних дослідженнях з додаткової терапії мінімальна ефективна доза становила 200 мг. Звичайна підтримуюча доза становить від 200 до 400 мг на добу та приймається у два прийоми. Деякі пацієнти добре переносять дозу, що перевищує 1600 мг на день.
Зазначені рекомендації щодо дозування можуть бути придатними для всіх дорослих хворих, включаючи людей літнього віку за умови відсутності у них захворювань нирок.
Діти старше 2 років.
Рекомендована загальна денна доза Топамаксу® (топірамату) для додаткової терапії становить, у середньому, 5-9 мг/кг маси тіла на день, розподілена на два прийоми. Лікування починається з добору дози шляхом прийому 25 мг (або менше, беручи за основу дозування 1-3 мг/кг маси тіла на день) на ніч протягом тижня. У подальшому з тижневим або двотижневим інтервалом дозу можна збільшувати на 1-3 мг/кг маси тіла на день та приймати її у два прийоми до досягнення терапевтичного ефекту. При доборі дози слід керуватись терапевтичним ефектом.
У клінічних дослідженнях добре зарекомендувала себе доза по 30 мг/кг маси тіла на день.
Мігрень.
Дорослі.
Рекомендована добова доза топірамату для профілактики нападів мігрені становить 100 мг, розподілена на два прийоми. Добір дози слід починати з прийому 25 мг ввечері протягом тижня. У подальшому дозу збільшують на 25 мг на добу з інтервалом тиждень після кожного підвищення дози. Якщо пацієнт погано переносить зазначений режим добору дози, можна застосувати менш значне збільшення дози або більш тривалі інтервали між збільшенням.
У деяких пацієнтів позитивний результат досягається при добовій дозі топірамату 50 мг. У клінічних дослідженнях пацієнти отримували добові дози топірамату до 200 мг на добу. Таке дозування може бути ефективним у деяких пацієнтів, однак рекомендовано призначати його з обережністю з метою попередження підвищеної частоти виникнення побічних реакцій.
Діти.
Топамакс® (топірамат) не рекомендовано для лікування чи профілактики мігрені у дітей через недостатність даних з безпеки та ефективності.
Загальні рекомендації з дозування Топамаксу® для особливих груп пацієнтів.
Порушення функції нирок.
З огляду на те, що плазматичний та нирковий кліренс топірамату знижені у пацієнтів з порушеною функцією нирок (CLCR ≤ 60 мл/хв), таким хворим топірамат має призначатися з обережністю. Особам з відомою порушеною функцією нирок може знадобитися більше часу для досягнення стійкого стану після прийому кожної дози.
Топірамат видаляється з плазми крові під час гемодіалізу, тому пацієнтам з останньою стадією ниркової недостатності рекомендовано призначати додаткову дозу Топамаксу®, яка дорівнює приблизно половині денної дози в ті дні, коли пацієнт перебуває на гемодіалізі. Додаткову дозу потрібно розділити на два прийоми та застосовувати на початку та після завершення процедури гемодіалізу. Додаткова доза може бути змінена залежно від характеристик обладнання для гемодіалізу, яке використовується.
Порушення функції печінки.
У пацієнтів, які мають порушення функції печінки від помірного до тяжкого ступеня, топірамат має призначатися з обережністю, зважаючи на знижений кліренс топірамату.
Пацієнти літнього віку.
Для лікування літніх пацієнтів коригування дози не потрібне, якщо вони не мають порушення функції нирок.
Побічні реакції.
Безпечність топірамату оцінювалась на основі бази даних клінічних досліджень, яка включала 4111 пацієнтів (3182 – на топіраматі і 929 – на плацебо), які брали участь у 20 подвійних сліпих дослідженнях? та 2847 пацієнтів, які брали участь e 34 відкритих дослідженнях відповідно. У даних дослідженнях проводилось оцінювання топірамату як додаткової терапії для лікування первинно генералізованих тоніко-клонічних нападів, вперше діагностованих часткових нападів, нападів, пов’язаних із синдромом Lennox-Gastaut, монотерапії для вперше чи нещодавно діагностованої епілепсії чи профілактики мігрені. Більшість побічних реакцій були від помірного до середнього ступеня тяжкості. За частотою небажані реакції, які спостерігались, класифіковані наступним чином: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10) та нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100).
Найбільш частими небажаним реакціями (з частотою появи >5 та більше, ніж у групі, в якій застосовували плацебо, у щонайменше 1 показанні у подвійних сліпих контрольованих дослідженнях із застосуванням топірамату) були: анорексія, знижений апетит, брадифренія, депресія, порушення мови, безсоння, порушення координації рухів, порушення концентрації уваги, запаморочення, дизартрія, дисгезія, гіпоестезія, летаргія, труднощі із запам’ятовуванням, ністагм, парестезія, сонливість, тремор, диплопія, помутніння зору, діарея, нудота, втомлюваність, дратівливість та зменшення маси тіла.
Дослідження:
дуже часто – зниження маси тіла;
часто – збільшення маси тіла;
нечасто – наявність кристалів у сечі, тест на координацію ходьби із відхиленням від норми, знижена кількість лейкоцитів;
рідко – зниження рівня бікарбонату в крові.
З боку серцево-судинної системи:
нечасто – брадикардія, синусова брадикардія, пальпітації, артеріальна гіпотензія, припливна ортостатична гіпотензія, припливи;
рідко – феномен Рейнода.
З боку крові та лімфатичної системи:
часто – анемія;
нечасто – лейкопенія, тромбоцитопенія, лімфаденопатія, еозинофілія;
рідко – нейтропенія*.
З боку центральної нервової системи:
дуже часто – парестезія, сонливість, запаморочення;
часто – порушення концентрації уваги, труднощі із запам’ятовуванням, амнезія, когнітивні розлади, порушення мислення, розлади психомоторних функцій, конвульсії, порушення координації, тремор, летаргія, гіпоестезія, ністагм, дисгезія, порушення рівноваги, дизартрія, інтенційний тремор, седація;
нечасто – пригнічення свідомості, grand mal конвульсії, порушення поля зору, комплексні часткові напади, порушення мови, психомоторна гіперактивність, втрата свідомості, розлади сенсорної системи, слинотеча, гіперсомнія, афазія, повторюваність мови, гіпокінезія, дискінезія, постуральне запаморочення, поганий сон, відчуття печіння, втрата сенсорності, паросмія, мозочковий синдром, дизестезія, гіпогезія, ступор, незграбність, аура, агезія, дизграфія, дисфазія, периферальна нейропатія, стан перед втратою свідомості, дистонія, відчуття «мурашок по тілу»;
рідко – апраксія, порушення циркадного ритму, гіперестезія, гіпосмія, аносмія, есенціальний тремор, акінезія, відсутність відповіді на подразники.
З боку органа зору:
часто – помутніння зору, диплопія, розлади зору;
нечасто – зниження гостроти зору, скотома, міопія*, незвичні відчуття в очах*, сухість очей, фотофобія, блефароспазм, посилення сльозовиділення, фотопсія, мідріаз, пресбіопія;
рідко – одностороння сліпота, короткочасна сліпота, глаукома, порушення акомодації, змінене візуальне сприйняття глибини, мерехтлива скотома, набряк повік*, нічна сліпота, амбліопія;
не відомо – закритокутова глаукома*, макулопатія*, розлади руху очей*.
Порушення слуху та вестибулярного апарату:
часто – вертиго, тинітус, біль у вухах;
нечасто – глухота, однобічна глухота, нейросенсорна глухота, відчуття дискомфорту у вухах, порушення слуху.
Респіраторні, тораїдальні та медіастинальні порушення:
часто – диспное, епістаксис, закладеність носа, ринорея;
нечасто – диспное при фізичному напруженні, параназальна синусова гіперсекреція, дисфонія.
З боку шлунково-кишкового тракту та гепатобіліарної системи:
дуже часто – нудота, діарея;
часто – блювання, запор, верхній абдомінальний біль, диспептичні явища, черевний біль, сухість у роті, відчуття дискомфорту у шлунку, парестезія слизової оболонки рота, гастрит, абдомінальний дискомфорт;
нечасто – панкреатит, метеоризм, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, нижній абдомінальний біль, гіпоестезія рота, гінгівальна кровотеча, здуття, відчуття дискомфорту в епігастрії, абдомінальна чутливість, гіперсекреція слини, біль у роті, запах з рота, глосалгія.
З боку сечовидільної системи:
часто – нефролітіаз, полакіурія, дизурія;
нечасто – камені в сечі, нетримання сечі, гематурія, нетримання, біль при сечовипусканні, норкова коліка, нирковий біль;
рідко – камені в сечовивідних шляхах, нирковоканальцевий ацидоз*.
З боку шкіри та підшкірних тканин:
часто – алопеція, висипання, свербіж;
нечасто – ангідроз, гіпоестезія обличчя, кропив’янка, еритема, генералізований свербіж, макулярні висипання, знебарвлення шкіри, алергічний дерматит, набрякання обличчя;
рідко – Синдром Стівена-Джонсона*, мультиформна еритема*, незвичний запах шкіри, періорбітальний набряк*, локалізована кропив’янка;
не відомо – токсичний епідермальний некроліз*.
З боку скелетно-м’язової та сполучної тканини:
часто – артралгія, м’язові спазми, міалгія, м’язові посмикування, м’язова слабкість, м’язово-скелетний біль у грудях;
нечасто – набрякання суглобів*, м’язово-скелетна нееластичність, біль у боці, м’язова втомленість;
рідко – відчуття дискомфорту в кінцівках*.
З боку метаболізму:
часто – анорексія, зниження апетиту;
нечасто – метаболічний ацидоз, гіпокаліємія, підвищений апетит, полідипсія;
рідко – гіперхлоремічний ацидоз.
Інфекції та інвазії:
дуже часто – назофарингіт*.
Загальні порушення:
часто – пірексія, астенія, дратівливість, розлади ходи, незвичні відчуття, нездужання;
нечасто – гіпертермія, відчуття спраги, грипоподібна хвороба*, повільність, відчуття периферичного холоду, відчуття сп’яніння, відчуття тривоги;
рідко – набряк обличчя, кальциноз.
Соціальна поведінка:
рідко – нездатність до навчання.
З боку імунної системи:
часто – гіперчутливість;
не відомо – алергічний набряк*, набряк кон’юнктиви*.
З боку репродуктивної системи:
нечасто – еректильна дисфункція, статева дисфункція.
Психічні порушення:
дуже часто – депресія;
часто – брадифренія, безсоння, порушення мови, тривожність, сплутаність свідомості, дезорієнтація, агресія, зміни настрою, схвильованість, коливання настрою, депресивний настрій, злість, незвична поведінка;
нечасто – суїцидальні думки, спроба самогубства, галюцинації, психотичні порушення, слухові галюцинації, апатія, недостатність спонтанного мовлення, порушення сну, вплив на лабільність, зниження лібідо, відчуття занепокоєння, плач, дисфемія, ейфорійний настрій, параноя, персеверація мислення, напади паніки, плаксивість, порушення здатності читати, первинне безсоння, flat affect, незвичне мислення, втрата лібідо, апатія, байдужість, безсоння середнього ступеня, порушення концентрації уваги, пробудження рано-вранці, панічні реакції, піднесений настрій;
рідко – манія, аноргазмія, розлади панічного типу, розлади статевого збудження, відчуття відчаю*, незвичний оргазм, гіпоманія, зниження відчуттів при оргазмі.
*побічні реакції, які відмічено в постмаркетинговому періоді (спонтанні повідомлення). Їх частоти було вирахувано, беручи за основу дані клінічних досліджень.
Діти.
Побічні реакції, які спостерігались у дітей частіше (з частотою у ≥ 2 рази), ніж у дорослих у подвійних сліпих контрольованих дослідженнях: знижений апетит, підвищений апетит, гіперхлоремічний ацидоз, гіпокаліємія, розлади поведінки, агресія, апатія, первинне безсоння, суїцидальні думки, порушення концентрації уваги, летаргія, порушення циркадного ритму, поганий сон, посилення сльозовиділення, синусова брадикардія, незвичне самопочуття, порушення ходи.
Небажані реакції, які спостерігалися лише у дітей у подвійних сліпих контрольованих дослідженнях: еозинофілія, психомоторна гіперактивність, вертиго, блювання, гіпертермія, пірексія та труднощі з навчанням.
Передозування.
Повідомлялося про випадки передозування топіраматом. Ознаки та симптоми передозування Топамаксу®: судоми, сонливість, порушення мови та зору, диплопія, порушення мислення, порушення координації, летаргія, ступор, артеріальна гіпотензія, черевний біль, запаморочення, збудження або депресія. У більшості випадків клінічні прояви не були тяжкими, але були зареєстровані летальні випадки після передозування з використанням комбінації декількох лікарських засобів включно з топіраматом.
Передозування топірамату може спричиняти тяжкий метаболічний ацидоз (див. «Особливості застосування»).
Лікування. При гострому передозуванні Топамаксу®, якщо незадовго до цього хворий вживав їжу, необхідно одразу промити шлунок або спровокувати блювання. У дослідженні in vitro було встановлено, що активоване вугілля адсорбує топірамат. За необхідності проводять симптоматичну терапію. Ефективним заходом виведення топірамату з організму є гемодіаліз. Пацієнтам рекомендується адекватне підвищення об’єму вживаної рідини.
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Показано тератогенну дію у мишей, щурів та кролів. У щурів топірамат проходить через плацентарний бар’єр.
Адекватних та добре контрольованих досліджень впливу Топамаксу® на вагітних жінок немає.
Дані реєстру вагітностей вказують на те, що може бути зв'язок між застосуванням Топамаксу під час вагітності та вадами розвитку (наприклад, черепно-лицьові дефекти, наприклад, вроджене розщеплення губи/піднебіння, гіпоспадія та аномалії різних систем тіла). Ці дані отримано при монотерапії топіраматом та лікуванні топіраматом як частини політерапії. Їх потрібно інтерпретувати з обережністю, оскільки для визначення підвищених ризиків утворення вроджених вад розвитку необхідно більше даних.
Крім того, дані з цих реєстрів та інших досліджень вказують на те, що порівняно з монотерапією, може існувати підвищений ризик тератогенних ефектів, які пов’язані із застосуванням протиепілептичних ліків у комбінованій терапії.
Жінкам репродуктивного віку рекомендовано використовувати адекватні методи контрацепції.
Дослідження на тваринах показали виділення топірамату в молоко. Виділення топірамату у грудне молоко не було вивчено в контрольованих дослідженнях. Обмежені дослідження на пацієнтах показали присутність топірамату в грудному молоці. Оскільки більшість лікарських засобів виділяється у молоко, необхідно вирішити питання про доцільність припинення годування груддю або припинення прийому препарату, враховуючи ступінь його важливості для матері.
Визначення епілепсії. Проте в період вагітності Топамакс® слід застосовувати лише після інформування жінки про відомі ризики неконтрольованої епілепсії для вагітності, коли його потенційний позитивний ефект перевищує потенційний ризик для плода.
Визначення профілактики мігрені. Топірамат протипоказаний під час вагітності та жінкам дітородного віку, якщо вони не застосовують ефективні методи контрацепції (див. «Взаємодія з пероральними контрацептивами»).
Діти.
Монотерапія епілепсії.
Лікування дітей старше 6 років слід починати з прийому 0,5-1 мг/кг на ніч протягом першого тижня. У подальшому дозу можна збільшувати на 0,5-1 мг/кг на добу з тижневим або двотижневим інтервалом; денну дозу можна розділяти на два прийоми. Якщо дитина не може пристосуватись до режиму підбору дози, можна застосувати менш значне збільшення дози або більш тривалі інтервали між збільшенням. При доборі дози слід керуватись терапевтичною ефективністю.
Рекомендований рівень початкової цільової дози Топамаксу® при монотерапії у дітей старше 6 років становить 100 мг на добу, залежно від клінічної відповіді (це близько 2,0 мг/кг маси тіла на добу для дітей 6-16 років).
Додаткова терапія (парціальні напади з наявністю або відсутністю вторинної генералізації, первинні генералізовані тоніко-клонічні напади чи напади, асоційовані з синдромом Lennox-Gastaut).
Діти старше 2 років.
Рекомендована загальна денна доза Топамаксу® (топірамату) для додаткової терапії становить, у середньому, 5-9 мг/кг маси тіла на день, розподілена на два прийоми. Лікування починається з добору дози шляхом прийому 25 мг (або менше, беручи за основу дозування 1-3 мг/кг маси тіла на день) на ніч протягом тижня. У подальшому з тижневим або двотижневим інтервалом дозу можна збільшувати на 1-3 мг/кг маси тіла на день та приймати її у два прийоми до досягнення терапевтичного ефекту. При доборі дози слід керуватись терапевтичним ефектом.
У клінічних дослідженнях добре зарекомендувала себе доза по 30 мг/кг маси тіла на день.
Мігрень.
Топамакс® (топірамат) не рекомендовано для лікування чи профілактики мігрені у дітей через недостатність даних з безпеки та ефективності.
Особливості застосування.
У випадках, коли швидка відміна топірамату є медично обґрунтованою, рекомендовано здійснювати відповідний моніторинг стану пацієнта (див. «Особливості застосування»).
Як і при застосуванні інших протиепілептичних ліків, у деяких пацієнтів може спостерігатися зростання частоти нападів або виникнення нових типів нападів при застосуванні топірамату. Ці явища можуть бути наслідком передозування, зниження концентрацій у плазмі крові протиепілептичних препаратів, які застосовуються як супутня терапія, прогресування захворювання чи парадоксального ефекту.
Протиепілептичні препарати, зокрема Топамакс®, слід відміняти поступово, щоб звести до мінімуму можливість підвищення частоти нападів. У клінічних випробуваннях дози зменшували на 100 мг з тижневими інтервалами. У деяких хворих відміна препарату була прискорена й пройшла без ускладнень.
Головним шляхом виведення топірамату та його метаболітів у незміненому стані є екскреція нирками. Швидкість виведення з нирками залежить від функції нирок і не залежить від віку. У хворих з помірно або сильно вираженими вадами нирок для досягнення сталих концентрацій у плазмі може знадобитися від 10 до 15 днів, порівняно з 4 - 8 днями у хворих з нормальною функцією нирок.
Як і при будь-якому захворюванні, схема добору дози повинна орієнтуватись на терапевтичну ефективність (тобто ступінь зниження частоти нападів, відсутність побічних ефектів) і враховувати те, що у хворих з вадами функції нирок для встановлення стабільної концентрації топірамату в плазмі крові для кожної дози може знадобитись більш тривалий час.
Під час терапії топіраматом дуже важливе адекватне збільшення об’єму вживаної рідини, що може знизити ризик розвитку нефролітіазу, а також побічних ефектів, пов’язаних з дією фізичних навантажень і підвищених температур.
Розлади настрою/депресія.
Під час лікування топіраматом спостерігається підвищена частота виникнення розладів настрою та депресії.
Суїцид/суїцидальні думки.
Були повідомлення про випадки суїцидальних думок та поведінки у пацієнтів, які лікувалися протиепілептичними препаратами з декількома показаннями. У мета-аналізі плацебо-контрольованих досліджень протиепілептичних ліків показано невеликий підвищений ризик суїцидальних думок та поведінки. Механізм виникнення цього ризику невідомий, також наявні дані не виключають можливості підвищеного ризику для топірамату.
У подвійних сліпих контрольованих дослідженнях події, пов’язані з суїцидом (суїцидальні думки, спроби самогубства та випадки самогубства), траплялися з частотою 0,5 % у пацієнтів, які лікувалися топіраматом (46 з 8652 пацієнтів) і близько в 3 рази вищою частотою виникнення таких подій, ніж у пацієнтів, які застосовували плацебо (0,2 %; 8 з 4045 пацієнтів).
Тому потрібно проводити моніторинг ознак суїцидальних думок та поведінки пацієнтів з призначенням відповідного лікування. Пацієнтам (та доглядальникам пацієнтів) має бути рекомендовано звертатись за консультацією до лікаря при першій появі ознак суїцидальних думок та поведінки.
Нефролітіаз.
У деяких хворих, особливо у тих, які мають схильність до нефролітіазу, може підвищитись ризик утворення каменів у нирках і пов’язані з ним симптоми, такі як ниркова коліка, нирковий біль чи біль у боці. Факторами ризику розвитку нефролітіазу є схильність до утворення каменів у минулому, нефролітіаз у сімейному анамнезі, гіперкальціурія. Жоден із цих факторів ризику не може достатньою мірою передбачати виникнення каменів під час прийому топірамату. Крім того, ризик може бути підвищений у хворих, які приймають супутні препарати, що спричиняють розвиток нефролітіазу.
Пацієнти із захворюваннями печінки.
Пацієнтам з ушкодженнями печінки Топамакс® повинен призначатися з обережністю, оскільки кліренс топірамату може зменшитись.
Гостра міопія та вторинна закритокутова глаукома.
При застосуванні Топамаксу® був зареєстрований прояв синдрому, що складався з гострої міопії, асоційованої із вторинною закритокутовою глаукомою. Синдром включав гострий напад зниження гостроти зору та/або очний біль. Офтальмологічні прояви можуть включати міопію, зменшення глибини передньої камери, гіперемію (почервоніння очей) та підвищений внутрішньоочний тиск. Також може спостерігатися мідріаз. Описаний синдром може бути пов’язаний із супрациліарним випотом, що спричиняє зсув кришталика та райдужної оболонки і розвиток вторинної закритокутової глаукоми. Як правило, симптоми виникали після місяця первинної терапії Топамаксом®. На відміну від первинної відкритокутової глаукоми, що рідко спостерігається у пацієнтів віком до 40 років, вторинна закритокутова глаукома, по’язана із застосуванням топірамату, спостерігалась як у дітей, так і у дорослих. Лікування передбачає відміну Топамаксу®, якщо лікар вважатиме це за доцільне та вжиття відповідних заходів для зниження внутрішньоочного тиску. Такі заходи загалом призводять до зниження внутрішньоочного тиску.
Підвищений внутрішньоочний тиск будь-якої етіології за відсутності адекватного лікування може призвести до серйозних ускладнень або навіть до втрати зору.
Потрібно визначити, чи можна призначати топірамат пацієнтам з порушеннями зору в історії хвороби.
Метаболічний ацидоз.
При застосуванні топірамату може виникати гіперхолеремічний, не пов’язаний із дефіцитом аніонів, метаболічний ацидоз (наприклад, зниження концентрації бікарбонатів у плазмі нижче нормального рівня за відсутності респіраторного алкалозу). Зниження концентрації бікарбонатів сироватки крові є наслідком інгібування топіраматом печінкової карбоангідрази. У більшості випадків зниження концентрації бікарбонатів відбувається на початку прийому препарату, хоча даний ефект може виявлятись у будь-який період лікування топіраматом. Рівень зниження концентрації, як правило, невеликий або помірний (середнє значення становить 4 ммоль/л при застосуванні дорослими пацієнтами в дозі 100 мг на день і близько 6 мг на день на кілограм маси тіла при застосуванні в педіатричній практиці). У деяких випадках у пацієнтів відмічалося зниження концентрації нижче рівня 10 ммоль/л. Деякі захворювання або заходи лікування, що призводять до розвитку ацидозу (наприклад, захворювання нирок, тяжкі респіраторні захворювання, епілептичний статус, діарея, хірургічні втручання, кетогенна дієта, прийом деяких лікарських засобів), можуть бути додатковими факторами, що посилюють бікарбонатзнижуючий ефект топірамату.
Хронічний метаболічний ацидоз підвищує ризик утворення ниркових каменів та потенційно може призвести до виникнення остеопенії.
У дітей хронічний метаболічний ацидоз може призвести до уповільнення росту.
У зв’язку з цим при лікуванні топіраматом рекомендується здійснювати необхідні дослідження, в тому числі визначення концентрації бікарбонатів у сироватці. При виникненні метаболічного ацидозу та його персистуванні рекомендується знизити дозу або припинити застосування топірамату (використовуючи прийом звуження дози).
Особливості дієти.
Коли у пацієнта зменшується маса тіла під час прийому Топамаксу®, може бути рекомендована підтримуюча дієта або посилене харчування.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.
Як і всі інші протиепілептичні препарати, Топамакс® діє на центральну нервову систему та може спричиняти виникнення сонливості, запаморочення та інші подібні симптоми. Він також може викликати зорові порушення та/або помутніння зору. Зазначені побічні ефекти в основному досить слабо або помірно виражені, але можуть бути потенційно небезпечними для хворих, які керують автомобілем, або для тих, хто працює з технікою, особливо в тому випадку, коли хворий ще не має індивідуального досвіду застосування препарату.
Дослідження впливу на здатність керувати автотранспортом або іншими механізмами не проводились.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Вплив Топамаксу® на інші протиепілептичні препарати.
Поєднання прийому Топамаксу® з лікуванням іншими протиепілептичними препаратами (фенітоїном, карбамазепіном, вальпроєвою кислотою, фенобарбіталом, примідоном) не впливає на значення їх сталих концентрацій у плазмі крові, за винятком такого в окремих хворих, у яких додавання Топамаксу® до фенітоїну може спричинити підвищення концентрації фенітоїну в плазмі крові. Це може бути пов’язано з пригніченням специфічної поліморфної ізоформи ферменту (CYP2C19). Таким чином, у кожного хворого, який приймає фенітоїн і в якого розвиваються клінічні ознаки або симптоми інтоксикації, необхідно контролювати рівень фенітоїну у плазмі крові.
Дослідження фармакокінетичних взаємодій у пацієнтів, хворих на епілепсію, показало, що додавання топірамату до ламотрижину не має впливу на значення сталої концентрації ламотрижину в плазмі крові при дозах топірамату від 100 до 400 мг на добу. Крім того, не було виявлено змін у значенні сталої концентрації топірамату в плазмі крові протягом або після відміни лікування ламотрижином (середня доза – 327 мг на добу).
Топірамат інгібує фермент CYP2C19 та може інтерферувати з іншими речовинами, які метаболізуються цим ферментом (наприклад, діазепам, іміпрамін, моклобемід, прогуаніл, омепразол).
Вплив інших протиепілептичних препаратів на Топамакс®.
Фенітоїн і карбамазепін знижують концентрації Топамаксу® в плазмі. Додавання (або відміна) фенітоїну або карбамазепіну до лікування Топамаксом® може вимагати зміни доз останнього. Дозу слід підбирати, орієнтуючись на досягнення необхідного терапевтичного ефекту.
Додавання (або відміна) вальпроєвої кислоти не спричинює терапевтично значущих змін концентрації Топамаксу® у плазмі крові і, відповідно, не потребує зміни доз Топамаксу®.
Результати зазначених взаємодій наведені нижче.
| ПЕП , що додається |
Концентрація ПЕП |
Концентрація Топамаксу® |
| Фенітоїн |
«** |
¯ |
| Карбамазепін |
« |
¯ |
| Вальпроєва кислота |
« |
« |
| Фенобарбітал |
« |
НД |
| Примідон |
« |
НД |
« = відсутність ефекту;
** = підвищення концентрації у поодиноких хворих;
= зниження концентрації в плазмі крові;
НД = не досліджувалась;
ПЕП = протиепілептичний препарат.
Інші лікарські взаємодії.
Дигоксин. У дослідженнях з використанням одноразової дози площа під кривою «концентраціїя-час» дигоксину в плазмі крові (AUC) при одночасному прийомі Топамаксу® зменшувалась на 12 %. Терапевтична значущість цього спостереження не з’ясована. При призначенні (або відміні) Топамаксу® хворим, які приймають дигоксин, особливу увагу необхідно приділяти рутинному моніторуванню концентрації дигоксину в сироватці крові.
Засоби, що пригнічують ЦНС. У межах клінічних досліджень наслідки сумісного введення Топамаксу® з алкоголем або іншими речовинами, що пригнічують функції ЦНС, не вивчались. Не рекомендується приймати Топамакс® разом із вживанням алкоголю або іншими препаратами, що спричиняють пригнічення функції ЦНС.
Звіробій продірявлений (Hypericum perforatum). При одночасному застосуванні топірамату та звіробою продірявленого існує ймовірність виникнення ризику знижених концентрацій у плазмі крові, які є результатом втрати ефективності. Клінічних досліджень з оцінки цієї потенційної взаємодії немає.
Пероральні контрацептиви. У дослідженнях лікарської взаємодії з пероральними контрацептивами, в яких використовується комбінований препарат, що містить норетиндрон (1 мг) та етинілестрадіол (35 мг), застосування Топамаксу® у дозах 50–200 мг на добу не асоційоване із статистично значущими змінами в середньому впливові (AUC) кожного з компонентів перорального контрацептиву. В іншому дослідженні суттєве дозозалежне зниження ефективності етинілестрадіолу спостерігалося при дозуванні Топамаксу® 200, 400 та 800 мг на добу (18 %, 21 % та 30 % відповідно), коли як і супровідна терапія застосовувалась вальпроєва кислота. В обох дослідженнях Топамакс® (50-200 мг на добу, що застосовувався здоровими добровольцями, та 200-800 мг на добу, який приймали пацієнти, хворі на епілепсію) суттєво не впливав на норетиндрон. Хоча спостерігалось дозозалежне зниження в ефективності етинілестрадіолу у дозах 200 - 800 мг на добу (у пацієнтів з епілепсією), не виявлено суттєвої дозозалежної зміни в ефективності етинілестрадіолу у дозах 50–200 мг на добу (у здорових добровольців). Клінічна значущість наведених змін не відома. Ризик зниження ефективності контрацептивів і посилення проривних кровотеч повинен враховуватись у пацієнток, які приймають пероральні контрацептиви разом із Топамаксом®. Пацієнток, які приймали пероральні контрацептиви, необхідно просити повідомляти про будь-які зміни у строках та характері менструацій. Навіть за відсутності проривних кровотеч ефективність контрацептивів може бути знижена.
Препарати літію. У здорових добровольців спостерігалося зниження (до 18 %) AUC літію під час прийому топірамату в дозі 200 мг на добу. У пацієнтів із біполярними розладами фармакокінетика літію залишалась незміненою при лікуванні топіраматом у дозах 200 мг на добу, тоді як при застосуванні топірамату в дозах 600 мг на добу спостерігалося збільшення AUC літію (до 26 %). Зважаючи на це, рекомендується проводити моніторинг рівня літію при одночасному застосуванні разом із топіраматом.
Рисперидон. Дослідження взаємодії, що проводилися на здорових добровольцях і пацієнтах з біполярними розладами із застосуванням однієї та багатьох доз препарату, показали схожі результати. При одночасному застосуванні разом із топіраматом у зростаючих дозуваннях з 100, 250 та 400 мг на добу спостерігалося зниження AUC рисперидону, призначеного в дозах 1-6 мг на добу, до 16 % та 33 % для дозувань 250 і 400 мг на добу відповідно. Однак відмінності в AUC для загальних активних метаболітів між лікуванням тільки рисперидоном та комбінованим лікуванням з топіраматом не були статистично значущими. Спостерігались мінімальні зміни у фармакокінетиці активних метаболітів (рисперидон + 9-гідроксирисперидон), і жодних змін не спостерігалося щодо 9-гідроксирисперидону. Також не спостерігались клінічно значущі зміни в фармакокінетиці активних метаболітів як рисперидону, так і топірамату. При включенні топірамату (250–400 мг на добу) до терапії рисперидоном (1-6 мг на добу) спостерігалась підвищена частота появи побічних реакцій, порівняно з періодом лікування до включення топірамату (90 % та 54 % відповідно). Найбільш частими побічними реакціями після включення топірамату до лікування рисперидоном були: сонливість (27 % та 12 %), парестезія (22 % та 0 %) та нудота (18 % та 9 % відповідно).
Гідрохлортіазид. Лікарська взаємодія оцінювалася на здорових добровольцях при роздільному та одночасному застосуванні гідрохлортіазиду (25 мг) і топірамату (96 мг). Результати досліджень показали, що при одночасному прийомі топірамату та гідрохлортіазиду відбувається збільшення Cmax топірамату на 27 % та AUC топірамату на 29 %. Клінічна значущість цих досліджень не відома. Призначення гідрохлортіазиду пацієнтам, які приймають топірамат, може вимагати коригування дози топірамату. Фармакокінетичні параметри гідрохлортіазиду не піддавалися значним змінам при супутній терапії топіраматом. Клінічні лабораторні дослідження показали зниження рівня калію в сироватці крові при застосуванні топірамату або гідрохлортіазиду, яке було більш суттєвим при застосуванні топірамату та гідрохлортіазиду у комбінації.
Метформін. У дослідженні взаємодії, що проводилось на здорових добровольцях, оцінювались сталі значення фармакокінетичних параметрів метформіну та топірамату у плазмі крові у випадку, коли застосовувався лише метформін та коли метформін та топірамат застосовувались одночасно. Результати цього дослідження показали, що середні Cmax та AUC0-12h метформіну зросли на 18 % та 25 % відповідно, в той час як середній CL/F зменшився на 20 %, коли метформін застосовувався разом з топіраматом. Топірамат не впливав на tmax метформіну. Клінічна значущість дії метформіну на фармакокінетику топірамату не відома. Ймовірно, що пероральний кліренс плазми крові топірамату знижується при застосуванні разом з метформіном. Рівень зміни кліренсу невідомий. У випадку призначення або відміни Топамаксу® пацієнтам, яким призначений метформін, необхідно приділяти значну увагу ретельному дослідженню їх діабетичного статусу.
Піоглітазон. У дослідженні взаємодії, що проводилось на здорових добровольцях, оцінювались сталі значення фармакокінетичних параметрів піоглітазону та топірамату у плазмі крові при застосуванні окремо та одночасно. Показано зниження AUCτ,ss піоглітазону на 15 %, яке не пов’язане з Cmax,ss, однак результат не статистично значущий. Крім того, було показано зниження Cmax,ss та AUCτ,ss активного гідроксиметаболіту на 13 % та 16 % відповідно та зниження Cmax,ss та AUCτ,ss активного кетометаболіту на 60 %. Клінічна значущість цих результатів не встановлена. При одночасному призначенні пацієнтам Топамаксу® та піоглітазону необхідно приділяти особливу увагу ретельному дослідженню діабетичного статусу цих пацієнтів.
Глібурид. У дослідженні взаємодії, що проводилось на пацієнтах, хворих на діабет типу ІІ, оцінювались сталі значення фармакокінетичних характеристик глібуриду та топірамату у плазмі крові, у випадку, коли застосовувався лише глібурид (5 мг на добу) та коли глібурид та топірамат застосовувались одночасно (150 мг на добу). Спостерігалось зниження AUC24 глібуриду на 25 % під час застосування топірамату. Системний вплив активних метаболітів, 4-трансгідроксиглібуриду та 3-цисгідроксиглібуриду, був також знижений на 13 % та 15 % відповідно. Супровідне лікування глібуридом не мало впливу на сталі значення фармакокінетичних параметрів топірамату.
При одночасному призначенні пацієнтам Топамаксу® та глібуриду необхідно приділяти особливу увагу ретельному дослідженню діабетичного статусу цих пацієнтів.
Інші препарати. Одночасне застосування Топамаксу® та інших препаратів, що спричинюють виникнення нефролітіазу, може підвищувати ризик утворення конкрементів у нирках. Під час лікування Топамаксом® слід уникати застосування таких препаратів, оскільки вони можуть спричинювати фізіологічні зміни, які призводять до нефролітіазу.
Вальпроєва кислота. Одночасне застосування топірамату разом з вальпроєвою кислотою спричинювало гіперамоніємію з або без енцефалопатії у пацієнтів, які добре переносили терапію зазначеними препаратами окремо. У більшості випадків симптоми та ознаки зникали після припинення прийому одного з препаратів. Зазначена побічна дія не пов’язана із фармакокінетичною взаємодією. Зв’язок розвитку гіперамоніємії з монотерапією топіраматом або з одночасним застосуванням інших протиепілептичних препаратів не встановлений.
Додаткові дослідження лікарської взаємодії.
Для оцінки потенційно можливих варіантів лікарської взаємодії між топіраматом та іншими лікарськими засобами були проведені додаткові клінічні дослідження. Зміни в Cmax,ss та AUC як результат взаємодії наведено нижче. У першій колонці вказано лікарський засіб, що застосовується під час супровідної терапії. Друга колонка (концентрація лікарського засобу, що застосовується під час супровідної терапії) описує зміни в концентрації лікарського засобу, що застосовується під час супровідної терапії, при додаванні топірамату. У третій колонці (концентрація топірамату) вказано вплив одночасного застосування лікарського засобу на концентрацію топірамату.
Сумарні результати додаткових клінічних фармакокінетичних досліджень взаємодій лікарських засобів.
| ЛЗ , що додається |
Концентрація ЛЗа
|
Концентрація Топамаксу®а
|
| Амітриптилін |
«
20% збільшення Cmax та AUC для метаболіту нортрипталіну |
НД |
Дигідроерготамін
(перорально та підшкірно) |
« |
« |
| Галоперидол |
«
31% збільшення AUC для метаболіту |
НД |
| Пропранолол |
«
17% збільшення Cmax для 4-ОН пропранололу (топірамат 50 мг) |
9 % та 16% збільшення Cmax і 9 % та 17% збільшення AUC (пропранолол 40 мг та 80 мг) |
Суматриптан
(перорально та підшкірно) |
« |
НД |
Пізотифен
|
« |
« |
| Дилтіазем |
25 % 20 % зменшення AUC для дилтіазему та 18% зменшення DEA*, « для DEM* |
20% збільшення AUC |
| Венлафаксин |
« |
« |
| Флунаризин |
16 % збільшення AUC (топірамат 50 мг)b |
«
|
а виражена у відсотках від значення Cmax в плазмі крові та AUC при монотерапії.
« = відсутність змін Cmax в плазмі крові та AUC (не більше 15% від вихідних даних);
НД = не досліджувалась;
*DEA = дезацетилдилтіазем, *DEM = N-диметилдилтіазем;
b AUC флунаризину зросла на 14 % в осіб, які приймали тільки флунаризин. Зростання впливу може бути пов’язане з його накопиченням під час досягнення стійкого стану.
Клінічні дослідження показали, що прийом топірамату може призвести до зниження рівня бікарбонату крові в середньому на 4 ммоль/л (див. “Особливості застосування”).
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Топірамат належить до класу сульфаматзаміщених моносахаридів. Точний механізм, за яким топірамат спричинює протинападову та профілактичну дію проти мігрені, невідомий. Електрофізіологічні та біохімічні дослідження на культурах нейронів виявили три властивості, які можуть бути пов’язані з протиепілептичною ефективністю топірамату. Топірамат блокує натрієві канали і пригнічує виникнення повторних потенціалів дії на фоні тривалої деполяризації мембрани нейрона. Топірамат підвищує активність g-амінобутирату (ГАБА) у деяких підтипів ГАБА-рецепторів (у тому числі ГАБА-рецепторів), а також модулює активність самих ГАБА-рецепторів індукувати потік іонів хлору в нейрони, що свідчить про те, що топірамат посилює активність цього інгібіторного нейротрансмітера. Ця дія не блокується флумазенілом, антагоністом бензодіазепіну. До того ж, топірамат не збільшує тривалості часу, за якого іонні канали є відкритими, що відрізняє топірамат від барбітуратів, які модулюють ГАБА-рецептори.
Оскільки протиепілептичні властивості топірамату суттєво відрізняються від бензодіазепіну, він може модулювати підтип ГАБА-рецепторів, нечутливих до бензодіазепіну. Топірамат перешкоджає активації каїнатом чуттєвості підтипу каїнат/АМПК (α-аміно-3-гідрокси-5-метилізоксазол-4-пропіонова кислота)-рецепторів до глутамату, не впливає на активність N-метил-D-аспартату (NMDA) відносно підтипу NMDA-рецепторів. Ці ефекти топірамату є дозазалежними при концентрації препарату в плазмі крові від 1 мкмоль до 200 мкмоль, з мінімальною активністю в межах від 1 мкмоль до 10 мкмоль. Крім того, топірамат пригнічує активність деяких ізоферментів карбоангідрази. За вираженістю цей фармакологічний ефект топірамату значно поступається ацетазоламіду – відомому інгібітору вугільної ангідрази, тому ця активність топірамату не вважається основним компонентом його протиепілептичної активності.
У дослідженнях на тваринах показано, що топірамат чинить протиконвульсивну дію у щурів та мишей у тестах максимальних електрошокових нападів та є ефективним у моделях епілепсій гризунів, які включають тонічні та absence-like напади у епілептичних щурів та тонічні і клонічні напади, спровоковані у щурів шляхом збудження мозочкового мигдалика чи загальною ішемією. Топірамат лише слабко ефективний при блокуванні клонічних нападів, спричинених пентилентетразолом, антагоністом ГАБА-рецептора.
Дослідження на мишах, які отримували супутню терапію топіраматом та карбамазепіном чи фенобарбіталом, показали синергічну протиконвульсійну дію, а комбінація з фенітоїном виявила додаткову протиконвульсійну дію. У добре контрольованих додаткових дослідженнях не було показано кореляцій між концентраціями топірамату в плазмі крові та його клінічною ефективністю. Немає даних щодо толерантності у людини.
Фармакокінетика.
Фармакокінетичний профіль топірамату порівняно з іншими протиепілептичними ліками характеризується тривалим періодом напівжиття в плазмі крові, лінійним характером фармакокінетики, переважно нирковим кліренсом, відсутністю суттєвого зв’язування з білками та відсутністю клінічно значущих активних метаболітів.
Топірамат не є потенційним індуктором ферментів, які метаболізують ліки, його можна застосовувати незалежно від прийому їжі, не потрібний звичайний моніторинг концентрацій топірамату в плазмі крові. У клінічних дослідженнях не було показано узгодженого зв’язку між концентраціями в плазмі крові та ефективністю чи побічними реакціями.
Всмоктування. Топірамат всмоктується швидко і ефективно. При пероральному застосуванні 100 мг топірамату здоровими особами середньої пікової концентрації в плазмі крові (Cmax) 1,5 мг/мл було досягнуто за період від 2 до 3 годин (Тmax). За даними радіоактивних міток, отриманих із сечі, середній рівень всмоктування пероральної дози 100 мг 14С-топірамату становить щонайменше 81 %. Вживання їжі не спричиняє клінічно вагомої дії на біодоступність топірамату.
Розподіл в організмі. З білками плазми зв’язується 13-17% топірамату. Показано, що ділянка зі слабкою здатністю зв’язуватись із топіраматом в/на еритроцитах досягає порога насичення при концентраціях у плазмі крові понад 4 мкг/мл. Величина об’єму розподілу варіює в обернено пропорційній залежності від дози. Після одноразового прийому дози від 100 до 1200 мг середній об’єм розподілу становить 0,55–0,8 л/кг. Величина об’єму розподілу залежить від статі: у жінок вона становить приблизно 50% від значень, що спостерігаються у чоловіків, що пов’язують з більш високим вмістом жирової тканини в організмі жінок, тобто дана різниця не є клінічно зумовленою.
Метаболізм. Після перорального застосування метаболізується близько 20% від прийнятої дози. Але у хворих, які отримують супутню терапію протиепілептичними препаратами, що індукують ферменти, які відповідають за метаболізм лікарських засобів, метаболізм топірамату підвищувався до 50%. Із плазми крові, сечі і фекалій людини були виділені та ідентифіковані шість практично неактивних метаболітів, які утворені шляхом гідроксилювання, гідролізу та глюкуронідації. Кожен з цих метаболітів складає менш ніж 3 % від загальної кількості мічених метаболітів, які виділяються після застосування 14С-топірамату. При дослідженні двох метаболітів, які складають більшу структурну частину топірамату, виявили, що вони мають невелику або зовсім не мають протиконвульсивної дії.
Виведення з організму. Основним шляхом виведення незміненого топірамату (щонайменше 81 % від дози) і його метаболітів у людини є нирки. Близько 66 % від дози 14С-топірамату виділяється у незміненому вигляді із сечею протягом 3 днів. При застосуванні 50 мг та 100 мг топірамату двічі на добу середній нирковий кліренс становить близько 18 мл/хв та 17 мл/хв відповідно. Ці дані узгоджуються з дослідженнями на щурах, у яких топірамат застосовувався одночасно з пробенецидом, і показано суттєве підвищення ниркового кліренсу топірамату. Після перорального введення плазматичний кліренс препарату становить 20-30 мл/хв.
Топірамат має низьку індивідуальну варіабельність концентрацій у плазмі крові, тому його фармакокінетичні властивості є передбачуваними. Фармакокінетика топірамату має лінійний характер, плазматичний кліренс залишається постійним, а AUC у діапазоні доз від 100 до 400 мг зростає пропорційно дозі. У хворих з нормальною функцією нирок для досягнення сталої концентрації у плазмі крові може знадобитись від 4 до 8 днів. Величина Сmax після багаторазового перорального застосування 100 мг препарату двічі на день становить 6,76 мкг/мл. Після багаторазового прийому доз по 50 і 100 мг двічі на день середній період напіввиведення топірамату з плазми крові дорівнював приблизно 21 годині.
Супровідне багатодозове застосування топірамату, 100 та 400 мг двічі на добу, з фенітоїном чи карбамазепіном свідчить про зростання концентрації топірамату в плазмі крові пропорційно до дози.
У хворих з порушеннями функції нирок плазматичний та нирковий кліренс топірамату знижується (СLCR £ 60 мл/хв). У хворих з останньою стадією ниркової хвороби плазматичний кліренс також знижений. Як наслідок, для заданої дози препарату очікуються вищі постійні концентрації топірамату у плазмі крові у хворих з порушенням функції нирок порівняно з особами, які не мають захворювань нирок. У людей літнього віку, які не мають захворювань нирок, плазматичний кліренс топірамату не змінюється. Топірамат ефективно виводиться з плазми крові шляхом гемодіалізу. У хворих з порушенням функції печінки від помірно виражених до тяжких плазматичний кліренс топірамату знижується.
Фармакокінетика у дітей віком до 12 років. Фармакокінетичні властивості топірамату у дітей, як і в дорослих, що виявлені при вивченні додаткової терапії, мають лінійний характер з дозонезалежним кліренсом та сталими рівнями концентрації в плазмі крові, що підвищуються пропорційно дозі. Однак діти мають більш високий рівень кліренсу та більш короткий період напіввиведення. Отже, рівні концентрації топірамату в плазмі крові для одних і тих же доз в міліграмах на кілограм маси тіла можуть бути нижчими для дітей порівняно з такими у дорослих. Як і в дорослих, протиепілептичні лікарські засоби, що індукуються печінковими ферментами, зменшують сталі рівні концентрації в плазмі крові.
Фармацевтичні характеристики.
Основні фізико-хімічні властивості:
тверді желатинові капсули з корпусом білого кольору та прозорою безкольоровою кришечкою, з відповідними написами, вміст капсул – гранули білого або майже білого кольору:
25 мг - капсули № 1 з написом “Top” на кришечці та “25” – на корпусі;
50 мг - капсули № 0 з написом “Top” на кришечці та “50” – на корпусі.
Термін придатності. 2 роки.
Умови зберігання.
Зберігати при температурі до 25 °С в сухому, недоступному для дітей місці.
Упаковка.
По 28 капсул у флаконі і в картонній пачці.
Категорія відпуску. За рецептом.
Виробник.
Cilag AG, Switzerland.
Сілаг АГ, Швейцарія.
Місцезнаходження.
Cilag AG, Hochstrasse 201, 8200, Schaffhausen, Switzerland. Источник
Сілаг АГ, Хохштрассе 201, 8200, Шаффхаузен, Швейцарія.