І Н С Т Р У К Ц І Я

для медичного застосування препарату

ЕПІТРИЖИН^®

(EPITRIGINE^®)

Склад:

діюча речовина: ламотриджин;

1 таблетка містить ламотриджину 25 мг або 50 мг, або 100 мг;

допоміжні речовини: магній карбонат тяжкий, целюлоза мікрокристалічна, повідон, суміш забарвлююча жовта РВ-22867 (лактози моногідрат, заліза оксид жовтий Е 172), кросповідон, магнію стеарат.

Лікарська форма. Таблетки.

Фармакотерапевтична група.

Протиепілептичні засоби. Ламотриджин. Код АТС N03А Х09.

Клінічні характеристики.

Показання.

Епілепсія

Дорослі та діти віком старше 12 років: монотерапія та комбінована терапія епілепсії, зокрема парціальних і генералізованих  нападів, включаючи тоніко-клонічні напади, а також напади, пов’язані з синдромом Леннокса-Гасто.

Діти віком від 2 до 12 років: комбінована терапія епілепсії, зокрема парціальних і генералізованих нападів, включаючи тоніко-клонічні напади, а також напади, пов’язані із синдромом Леннокса-Гасто.

Після досягнення контролю над захворюванням при комбінованій терапії застосування супутніх протисудомних засобів можна відмінити і продовжувати лікування Епітрижином^® у вигляді монотерапії.

Протипоказання.

Епітрижин^® протипоказаний пацієнтам з відомою гіперчутливістю до ламотриджину або до будь-якого іншого компонента препарату.

Спосіб застосування та дози.

Епітрижин^® таблетки слід ковтати не розжовуючи та не розламуючи.

Якщо призначена доза Епітрижину^®, наприклад, для застосування дітям (тільки епілепсія) або пацієнтам із печінковою недостатністю, не відповідає кількості діючої речовини у таблиці, необхідно призначити найменшу дозу, яка відповідає цілій таблетці.

Повторний початок лікування

Коли пацієнту, який припинив лікування, призначають повторний початок лікування, потрібно чітко встановити необхідність збільшення підтримуючої дози, тому що існує ризик виникнення висипань через високу початкову дозу та перевищення рекомендованої схеми підвищення дози ламотриджину. Чим більший інтервал між часом прийому попередньої дози, тим більше уваги треба приділити режиму збільшення дози до рівня підтримуючої дози. Коли інтервал після припинення прийому ламотриджину перевищив у 5 разів час напіввиведення, дозу ламотриджину збільшують до підтримуючої дози відповідно до існуючої схеми.

Не рекомендується повторно розпочинати лікування ламотриджином, якщо лікування було припинено у зв’язку з появою висипань унаслідок попереднього лікування ламотриджином. У такому випадку при вирішенні питання щодо повторного призначення препарату необхідно зважити на очікувану користь від лікування та можливий ризик.

Епілепсія

При монотерапії

Дорослі та діти віком старше 12 років (див. табл. 1)

Початкова доза Епітрижину^® становить 25 мг 1 раз на добу протягом 2 тижнів, потім приймають 50 мг/добу протягом наступних 2 тижнів, у подальшому дозу підвищують на     50-100 мг кожні 1-2 тижні до досягнення оптимального ефекту. Зазвичай підтримуюча доза дорівнює  100-200  мг/добу  за  1-2  прийоми.  Для  деяких  пацієнтів  може знадобитися  доза

500 мг/добу.

При комбінованій терапії

Дорослі та діти віком старше 12 років (див. табл. 1)

Для пацієнтів, які приймають вальпроат (окремо або з іншими протиепілептичними препаратами), початкова доза Епітрижину^® становить 25 мг через день протягом 2 тижнів, потім – по 25 мг кожен день протягом наступних 2 тижнів. Після цього дозу слід збільшувати (максимально на 25-50 мг/добу) кожні 1-2 тижні до досягнення оптимального терапевтичного ефекту. Звичайна підтримуюча доза становить 100-200 мг/добу за                 1-2 прийоми.

Для пацієнтів, які приймають інші протиепілептичні препарати або інші препарати, індуктори глюкуронізації ламотриджину у поєднанні з іншими протиепілептичними препаратами або без них (за винятком вальпроату натрію), початкова доза Епітрижину^® становить 50 мг 1 раз на добу протягом 2 тижнів, у подальшому – 100 мг/добу за 2 прийоми протягом 2 тижнів. Потім дозу необхідно збільшувати (максимально на 100 мг) кожні           1-2 тижні до досягнення оптимального терапевтичного ефекту. Зазвичай підтримуюча доза становить 200-400 мг/добу за 2 прийоми. Для деяких пацієнтів може бути необхідною доза у 700 мг/добу.

Для пацієнтів, які приймають інші препарати, що суттєво не індукують або пригнічують глюкуронізацію ламотриджину (див. «Взаємодія з іншими лікарськими засобами»), початкова доза Епітрижину^® становить 25 мг 1 раз на добу протягом  2 тижнів, у подальшому – 50 мг 1 раз на добу протягом наступних 2 тижнів. Після цього дозу необхідно збільшувати (максимально на 50-100 мг/добу) кожні 1-2 тижні до досягнення оптимального терапевтичного ефекту. Звичайна підтримуюча доза становить 100-200 мг/добу за                 1-2 прийоми.

Таблиця 1. Рекомендована схема лікування епілепсії для дорослих і дітей віком старше       12 років

Режим лікування	1-й та 2-й тижні	3-й та 4-й тижні	Підтримуюча доза
Монотерапія	25 мг/добу (1 прийом)	50 мг/добу (1 прийом)	100-200 мг/добу (за 1-2 прийоми) досягається поступовим збільшенням дози  до 50-100 мг кожні             1-2 тижні
Комбінована терапія з вальпроатом натрію (інгібітор глюкуронізації ламотриджину)
Цю схему дозування слід застосовувати з вальпроатом натрію, незважаючи на інші супутні препарати	прийом по 25 мг через день	25 мг/добу (1 прийом)	100-200 мг/добу (за 1-2 прийоми) досягається поступовим збільшенням дози на 25-50 мг кожні 1-2 тижні
Комбінована терапія без вальпроату натрію та з індукторами глюкуронізації ламотриджину
Цю схему лікування слід застосовувати: – з фенітоїном, – з карбамазепіном, – з фенобарбіталом, – з примідоном або з іншими індукторами глюкуронізації ламотриджину	50 мг/добу (1 прийом)	100 мг/добу ( 2 прийоми)	200-400 мг/добу (за 2 прийоми) досягається поступовим збільшенням дози на 100 мг кожні 1-2 тижні
Комбінована терапія без вальпроату натрію та без індукторів глюкуронізації ламотриджину
Цю схему лікування слід застосовувати щодо інших препаратів, які суттєво не індукують або пригнічують глюкуронізацію ламотриджину	25 мг/день (1 прийом)	50 мг/день (1 прийом)	100-200 мг/добу (за 1-2 прийоми) досягається поступовим збільшенням дози  до            50-100 мг кожні 1-2 тижні

Пацієнтам, які приймають протиепілептичні препарати, взаємодія яких з ламотриджином невідома, рекомендується застосовувати таку саму схему лікування, як і для пацієнтів, які застосовують ламотриджин з вальпроатом.

У зв’язку з ризиком виникнення висипань початкову дозу та темп подальшого збільшення дози не можна перевищувати.

Діти віком від 2 до 12 років (див. табл. 2)

Дітям, які отримують вальпроат натрію у поєднанні з іншими протиепілептичними препаратами або без них, початкова доза Епітрижину^® становить 0,15 мг/кг маси тіла на добу за 1 прийом протягом 2 тижнів, потім – 0,3 мг/кг маси тіла на добу за 1 прийом протягом наступних 2 тижнів. Далі дозу необхідно збільшувати (максимально на 0,3 мг/кг маси тіла) кожні 1-2 тижні до досягнення оптимального терапевтичного ефекту. Підтримуюча доза становить 1-5 мг/кг маси тіла за 1-2 прийоми (максимальна – 200 мг/добу).

Для дітей, які приймають інші протиепілептичні препарати або інші препарати, індуктори глюкуронізації ламотриджину у поєднанні з іншими протиепілептичними препаратами або без них (за винятком вальпроату натрію), початкова доза Епітрижину^® становить 0,6 мг/кг маси тіла на добу за 2 прийоми протягом 2 тижнів, потім – 1,2 мг/кг маси тіла на добу протягом наступних 2 тижнів. Далі дозу слід збільшувати (максимально на 1,2 мг/кг маси тіла) кожні 1-2 тижні до досягнення  оптимального терапевтичного ефекту. Середня підтримуюча   доза   дорівнює  5-15  мг/кг   маси  тіла  на  добу  за  2  прийоми  (максимально

400 мг/добу).

Для дітей, які приймають інші препарати, що суттєво не індукують або пригнічують глюкуронізацію ламотриджину (див. «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види  взаємодій»),  початкова  доза  Епітрижину^®  становить  0,3  мг/кг  маси  тіла  на  добу за

1-2 прийоми протягом  2 тижнів, у подальшому – 0,6 мг/кг маси тіла на добу за 1-2 прийоми протягом  наступних  2  тижнів.  Після  цього  дозу  необхідно  збільшувати  (максимально на

0,6 мг/кг) кожні 1-2 тижні до досягнення оптимального терапевтичного ефекту. Зазвичай підтримуюча   доза  становить  1-10  мг/кг  на   добу  за  1-2   прийоми.   Максимальна  доза  –

200 мг/добу.

Для правильного розрахунку підтримуючої дози слід контролювати масу тіла дитини.

Таблиця 2. Рекомендована схема лікування епілепсії для дітей віком від 2 до 12 років

(загальна добова доза в мг/кг маси тіла на добу)

Режим лікування	1-й та 2-й тижні	3-й та 4-й тижні	Підтримуюча доза
Комбінована терапія з вальпроатом натрію (інгібітор глюкуронізації ламотриджину)
Цю схему дозування слід застосовувати з вальпроатом натрію, незважаючи на інші супутні препарати	0,15 мг/кг* (1 прийом)	0,3 мг/кг (1 прийом)	1-5 мг/кг (за 1-2 прийоми) досягається поступовим збільшенням дози по 0,3 мг/кг кожні            1-2 тижні, максимум – 200 мг/добу
Комбінована терапія без вальпроату натрію з індукторами глюкуронізації ламотриджину
Цю схему лікування слід застосовувати: – з фенітоїном, – з карбамазепіном, – з фенобарбіталом, – з примідоном або з іншими індукторами глюкуронізації ламотриджину	0,6 мг/кг ( 2 прийоми)	1,2 мг/кг ( 2 прийоми)	5-15 мг/кг (за 2 прийоми) досягається поступовим збільшенням дози по 1,2 мг/кг кожні 1-2 тижні, максимум – 400 мг/добу
Комбінована терапія без вальпроату натрію та без індукторів глюкуронізації ламотриджину
Цю схему лікування слід застосовувати щодо інших препаратів, які суттєво не індукують або пригнічують глюкуронізацію ламотриджину	0,3 мг/кг (1-2 прийоми)	0,6 мг/кг (1-2 прийоми)	1-10 мг/кг (в 1-2 прийоми) досягається поступовим збільшенням дози по 0,6 мг/кг кожні 1-2 тижні, максимум – 200 мг/добу

^*При необхідності прийому розрахованої дози у 2,5-5 мг дозволяється прийом 5 мг Епітрижину^® через день протягом перших двох тижнів. Якщо підрахована доза менше      2,5 мг, приймати Епітрижин^® не рекомендується.

Дітям,  які  приймають  проти епілептичні  препарати,  взаємодія  яких  з  ламотриджином

невідома, рекомендується застосовувати таку саму схему лікування, як і для пацієнтів, котрі приймають ламотриджин з вальпроатом.

Через ризик виникнення висипань початкову дозу та темп подальшого підвищення дози не слід перевищувати.

Діти віком молодше 2 років

Достатня інформація щодо застосування Епітрижину^® для лікування дітей віком до 2 років відсутня, тому препарат не рекомендується застосовувати у цій віковій категорії.

Загальні рекомендації для лікування епілепсії

При припиненні застосування супутніх протиепілептичних препаратів для досягнення монотерапії ламотриджином або при додатковому призначенні інших протиепілептичних препаратів при лікуванні ламотриджином слід зважити на ефект, що може виникнути при цьому на фармакокінетику ламотриджину.

Загальні рекомендації з дозування для особливих  груп пацієнтів

Жінки, які приймають гормональні контрацептиви

а) Початок лікування ламотриджином у пацієнтів, які вже приймають гормональні контрацептиви.

Хоча пероральні контрацептиви збільшують кліренс ламотриджину, вносити корективи до схеми збільшення дози ламотриджину у разі прийому лише  гормональних контрацептивів потреби немає. Дозу збільшують за рекомендованою схемою у випадках, коли ламотриджин додається до вальпроату (інгібітора глюкуронізації ламотриджину) або до індуктора глюкуронізації ламотриджину, або ламотриджин додається при відсутності вальпроату, або індуктора глюкуронізації ламотриджину (див. табл. 1 та 3).

б) Початок курсу лікування гормональними контрацептивами у пацієнтів, які вже приймають підтримуючі дози ламотриджину і не приймають індуктори глюкуронізації ламотриджину.

Підтримуючу дозу ламотриджину у більшості випадків треба буде збільшити у 2 рази. Рекомендується від початку лікування гормональними контрацептивами дозу ламотриджину збільшувати від 50 до 100 мг/день кожного тижня  відповідно до індивідуальної клінічної відповіді на лікування. Збільшення дози не має перевищувати зазначеного рівня, якщо тільки згідно з клінічною відповіддю на лікування таке збільшення дози не буде необхідним.

в) Припинення курсу лікування гормональними контрацептивами у пацієнтів, які вже приймають підтримуючі дози ламотриджину і не приймають індуктори глюкуронізації ламотриджину.

Підтримуючу дозу ламотриджину у більшості випадків треба буде зменшити до 50 %.  Рекомендується добову дозу ламотриджину зменшувати поступово від 50 до 100 мг кожного тижня (не більше 25 % загальної дози за тиждень) протягом 3 тижнів, якщо відповідно до індивідуальної клінічної відповіді на лікування не буде зазначено інакше.

Застосування разом з атазанавіром/ритонавіром

Хоча  застосування атазанавіру/ритонавіру зменшує концентрацію ламотриджину у плазмі крові, змінювати рекомендовані схеми збільшення дозування Епітрижину^® не потрібно, базуючись на застосуванні атазановіру/ритонавіру. Збільшення дози препарату має базуватися на рекомендаціях залежно від схем застосування Епітрижину^®: або Епітрижин® додається до вальпроату (інгібітора глюкуронізації ламотриджину), або до індуктора глюкуронізації ламотриджину, або Епітрижин^® додається при відсутності вальпроату або індуктора глюкуронізації ламотриджину.

У пацієнтів, які вже застосовують підтримуючі дози Епітрижину^® та не застосовують індуктори глюкуронізації, дозу Епітрижину^® можна збільшувати, якщо додається лікування атазанавіром/ритонавіром, або зменшувати, якщо лікування атазанавіром/ритонавіром припиняється.

Хворі літнього віку (старше 65 років)

Змінювати дозу не потрібно. Фармакокінетика ламотриджину у цій віковій групі не відрізняється від такої у пацієнтів середнього віку.

Печінкова недостатність

Початкову дозу, збільшення дози та підтримуючу дозу необхідно зменшити загалом на –     50 % у пацієнтів з помірною (шкала Чайльд-П’ю, ступінь В) та на 75 % – з тяжкою (шкала Чайльд-П’ю, ступінь С) печінковою недостатністю. Збільшення дози та підтримуюча доза коригуються згідно з клінічним ефектом.

Ниркова недостатність

При призначенні хворим із нирковою недостатністю слід дотримуватися обережності. При лікуванні хворих із термінальною стадією ниркової недостатності початкова доза ламотриджину базується на індивідуальній схемі протиепілептичного лікування, при лікуванні хворих зі значною нирковою недостатністю слід зменшувати підтримуючу дозу ламотриджину.

Побічні реакції.

Для оцінки частоти виникнення побічної дії використовувалася така класифікація: дуже часто (>1/10), часто (>1/100, < 1/10), нечасто (>1/1000, < 1/100), рідко (>1/10000, < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000). До специфічних для епілепсії побічних дій додано інформацію стосовно післяліцензійного фармаконагляду.

З боку шкіри та підшкірної клітковини:

дуже часто: шкірні висипання;

рідко: синдром Стівенса-Джонсона;

дуже рідко: токсичний епідермальний некроліз;

частота невідома: алопеція.

Шкірні висипання спостерігалися у 10 % хворих, які приймали ламотриджин, та у 5 % хворих, котрі приймали плацебо. Висипання були причиною припинення прийому препарату у 2 % хворих. Шкірні висипання мали макуло-папульозний характер, частіше виникали протягом 8 тижнів від початку лікування та зникали після припинення прийому ламотриджину.

Зрідка повідомлялося про виникнення тяжких життєвонебезпечних шкірних реакцій, включаючи синдром Стівенса-Джонсона та токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла). Хоча більшість пацієнтів одужує після припинення прийому препарату, у деяких з них залишаються необоротні рубці; у поодиноких випадках ці симптоми призводили до летального кінця.

Загальний ризик виникнення шкірних висипань, очевидно, тісно пов`язаний з високими початковими дозами ламотриджину та перевищенням рекомендованої схеми збільшення доз при терапії ламотриджином, а також із супутнім застосуванням вальпроату.

Також повідомлялося, що шкірні висипання є частиною синдрому гіперчутливості, який супроводжується різноманітними системними симптомами (див. «Імунна система»).

З боку крові та лімфатичної системи:

Дуже рідко: гематологічні відхилення (що включають нейтропенію, лейкопенію, анемію, тромбоцитопенію, панцитопенію, апластичну анемію та агранулоцитоз), лімфаденопатію.

Гематологічні відхилення можуть бути як пов’язані, так і не пов’язані із синдромом гіперчутливості.

З боку імунної системи:

Дуже рідко: синдром гіперчутливості, включаючи такі симптоми як гарячка, лімфоденопатія, набряк обличчя, зміни крові та порушення функції печінки, дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові та поліорганної недостатності.  

Також повідомлялося про висипання як частину синдрому гіперчутливості, який супроводжувався різноманітними системними симптомами, включаючи гарячку, лімфоденопатію, набряк обличчя, зміни крові та порушення функції печінки. Синдром може мати різні ступені тяжкості і зрідка може призводити до дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові та поліорганної недостатності. Важливо відзначити, що ранні ознаки гіперчутливості (наприклад, гарячка та лімфоденопатія) можуть виникати навіть при відсутності шкірних висипань. При наявності таких симптомів пацієнта слід негайно оглянути та, при відсутності інших причин, припинити застосування Епітрижину^®.

Психічні порушення:

Часто: агресивність, дратівливість.

Дуже рідко: тик, галюцинації та сплутаність свідомості.

З боку нервової системи:

Під час монотерапії:

дуже часто: головний біль;

часто: сонливість, безсоння, запаморочення, тремор;

нечасто: атаксія.

рідко: ністагм.

За іншими даними:

дуже часто: сонливість, атаксія, головний біль, запаморочення;

часто: ністагм, тремор, безсоння;

дуже рідко: асептичний менінгіт, тривожне збудження, втрата рівноваги, рухові розлади, загострення  хвороби Паркінсона, екстрапірамідні ефекти, хореоатетоз, збільшення частоти нападів.

Описано, що ламотриджин може погіршувати симптоми паркінсонізму у пацієнтів, які мають цю хворобу. Є окремі повідомлення про екстрапірамідні ефекти та хореоатетоз у хворих на цю патологію.

З боку органа зору:

Монотерапія ламотриджином:

нечасто: диплопія, пелена перед очима.

За іншими клінічними даними:

дуже часто: диплопія, пелена перед очима.

рідко: кон’юнктивіт.

З боку травного тракту:

Під час монотерапії:

часто: нудота, блювання та діарея.

За іншими даними:

дуже часто: нудота, блювання.

Часто: діарея.

З боку гепатобіліарної системи:

Дуже рідко: підвищення показників функціональних печінкових тестів, порушення функції печінки, печінкова недостатність.

Порушення функції печінки зазвичай виникає у зв’язку з реакціями гіперчутливості, але існують окремі випадки без видимих ознак гіперчутливості.

З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини:

Дуже рідко: вовчакоподібні реакції.

Загальні порушення:

Часто: підвищена втомлюваність.

Передозування.

При передозуванні (при прийомі доз, що у 10-20 разів перевищували максимальні терапевтичні дози) спостерігаються такі симптоми як ністагм, атаксія, порушення свідомості та кома. При появі цих симптомів необхідно госпіталізувати хворого та забезпечити симптоматичне лікування. Якщо необхідно – провести промивання шлунка та застосовувати активоване вугілля.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Були отримані дані дослідження, у якому брали участь жінки, які отримували монотерапію ламотриджином у І триместрі вагітності. Загалом за цими даними не було наведено свідчень вагомого збільшення ризику виникнення більшості вроджених вад розвитку, однак за даними обмеженої кількості реєстрів повідомлялося про збільшений ризик виникнення такої вродженої вади як ізольована розщелина у порожнині рота. За даними контрольного дослідження випадків захворювання, не було продемонстровано збільшення ризику розвитку ізольованої розщелини у порожнині рота порівняно з іншим вадами після застосування ламотриджину.

Даних про застосування ламотриджину при комбінованій терапії недостатньо, щоб зробити висновок, чи має ламотриджин вплив на ризик виникнення вад розвитку, асоційованих з іншими препаратами.

Епітрижин^® призначається у період вагітності тільки у випадку, якщо очікувана користь для матері переважає можливий ризик для плода.

Фізіологічні зміни під час вагітності можуть впливати на рівень ламотриждину та/або його терапевтичний ефект. Були випадки зменшення рівня ламотриджину під час вагітності. Тому вагітні, які приймають ламотриджин, повинні постійно перебувати під наглядом лікаря.

Період годування груддю

Повідомлялося, що ламотриджин екскретується у грудне молоко у варіабельних концентраціях, спричиняючи до рівня ламотриджину у немовляти, що може досягати 50 % від відповідного рівня матері. Тому у деяких дітей, які знаходилися на грудному вигодовуванні, рівень ламотриджину у сироватці крові міг досягати рівнів, при яких був можливий фармакологічний ефект.

Тому при застосуванні препарату у період годування груддю слід враховувати можливість виникнення побічних реакцій у дитини.

Діти.

Відсутня достатня інформація щодо застосування Епітрижину^®  дітям віком молодше 2 років, тому застосовувати препарат не рекомендується цій віковій категорії.

Особливості застосування.

Спеціальні застереження

Шкірні висипання

Протягом перших 8 тижнів від початку лікування ламотриджином може виникати побічна дія з боку шкіри у вигляді висипань. У більшості випадків висипання є помірні і минають без лікування, однак повідомлялося про виникнення тяжких шкірних реакцій, що потребували госпіталізації та припинення лікування Епітрижином^®. До них належали випадки висипань, що потенційно загрожують життю, такого як синдром Стівенса-Джонсона і токсичний епідермальний некроліз.

У дорослих частота тяжких шкірних висипань становить приблизно 1 на 500 хворих на епілепсію. Приблизно у половини цих випадків діагностувався синдром Стівенса-Джонсона (1 на 1000).

У дітей ризик виникнення серйозних шкірних висипань вищий, ніж у дорослих.

Частота випадків висипань, що призводили до госпіталізації, у дітей варіює від 1 на 300 до   1 на 100 хворих.

У дітей перші ознаки шкірних висипань можуть бути помилково сприйняті за інфекцію, тому лікарям слід приділити увагу можливості розвитку побічної реакції на препарат у дітей, у яких виникають висипання і гарячка протягом перших 8 тижнів терапії.

Загальний ризик виникнення шкірних висипань, очевидно, тісно пов`язаний з високими початковими дозами ламотриджину та перевищенням рекомендованої схеми збільшення доз при терапії ламотриджином, а також із супутнім застосуванням вальпроату.

З обережністю слід застосовувати ламотриджин для лікування хворих, які мали алергію або висипання при застосуванні інших протиепілептичних препаратів в анамнезі, оскільки частота появи помірних висипань після лікування ламотриджином у цієї групи пацієнтів була у 3 рази вищою, ніж у групі без такого анамнезу.  

При появі висипань на шкірі слід негайно оглянути пацієнта (як дорослого, так і дитину) та припинити прийом Епітрижину^®, якщо немає доказів, що шкірні висипання не пов`язані з прийомом препарату. Не рекомендується повторно розпочинати лікування ламотриджином, коли воно було припинено через появу висипань унаслідок попереднього лікування ламотриджином. У такому випадку при вирішенні питання щодо повторного призначення препарату необхідно зважити очікувану користь від лікування та можливий ризик.

Також повідомлялося, що шкірні висипання є частиною синдрому гіперчутливості, який супроводжується різноманітними системними симптомами, що включають гарячку, лімфоденопатію, набряк обличчя, зміни крові та порушення функції печінки. Синдром може мати різні ступені тяжкості і зрідка може призводити до дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові та поліорганної недостатності. Важливо відзначити, що ранні ознаки гіперчутливості (наприклад, гарячка та лімфоденопатія) можуть виникати навіть при відсутності шкірних висипань. При наявності таких симптомів пацієнта слід негайно оглянути та, при відсутності інших причин, припинити прийом Епітрижину^®.

Суїцидальний ризик

У хворих на епілепсію можуть виникати симптоми депресії та/або біполярного розладу і існують свідоцтва, що хворі на епілепсію мають підвищений суїцидальний ризик.

При лікуванні хворих із різними показаннями, включаючи епілепсію, протиепілептичними препаратами повідомлялося про суїцидальні наміри та поведінку. За даними метааналізу рандомізованих плацебо контрольованих клінічних досліджень із застосуванням протиепілептичних препаратів, включаючи ламотриджин, було продемонстровано незначне збільшення ризику суїцидальних намірів та поведінки. Механізм цього ризику невідомий, але наявні дані не виключають можливості збільшення цього ризику через застосування ламотриджину. Тому хворих необхідно ретельно контролювати на наявність у них ознак суїцидальних намірів та поведінки. У разі появи таких ознак хворі та ті, хто доглядають за ними, повинні звернутися за медичною допомогою.

Гормональні контрацептиви

Вплив гормональних контрацептивів на ефективність ламотриджину

Комбінація «етинілестрадіол 30 мкг/левоноргестрель 150 мкг» збільшує виведення ламотриджину приблизно у 2 рази, що, у свою чергу, зменшує рівень ламотриджину.  Для отримання максимального терапевтичного ефекту у більшості випадків необхідно збільшити (шляхом титрації) підтримуючу дозу ламотриджину (у 2 рази). У жінок, які ще не приймають препарати-індуктори глюкуронізації ламотриджину і вже приймають гормональні контрацептиви (з тижневою перервою між курсами), може спостерігатися поступове тимчасове підвищення рівня ламотриджину під час тижневої перерви. Це підвищення буде більшим, якщо дозу ламотриджину збільшити за день до або протягом тижневої перерви. Тому жінки, які розпочинають приймати пероральні контрацептиви або закінчують курс застосування пероральних контрацептивів, мають постійно перебувати під наглядом лікаря і у більшості випадків їм потрібна буде корекція дози ламотриджину.

Інші пероральні контрацептиви та гормонозамісні препарати не були вивчені, але вони можуть аналогічно впливати на фармакокінетичні властивості ламотриджину.

Вплив ламотриджину на ефективність гормональних контрацептивів

Було виявлено незначне збільшення виведення левоноргестрелю та зміни рівня фолікулостимулюючого та лютеїнізуючого гормонів у сироватці крові у випадку, коли ламотриджин застосовували разом із гормональними контрацептивами (комбінація

«етинілестрадіол 30 мкг /левоноргестрель 150 мкг»). Вплив цих змін на овуляцію яєчників невідомий. Але не можна відкидати можливості, що у деяких пацієнтів, які одночасно приймають ламотриджин і гормональні контрацептиви, ці зміни призводять до зниження ефективності останніх. Тому пацієнтам слід своєчасно повідомляти про зміни у менструальному циклі, наприклад, про появу раптової кровотечі.

Дигідрофолатредуктаза

Епітрижин^® є слабким інгібітором дигідрофолатредуктази, тому при тривалому застосуванні можливий його вплив на метаболізм фолатів. Однак при тривалому застосуванні Епітрижином^® не відбувалося будь-яких істотних змін кількості гемоглобіну, середнього об`єму еритроцитів, концентрації фолатів у сироватці крові та еритроцитах протягом             1 року та концентрації фолатів в еритроцитах протягом 5 років.

Ниркова недостатність

У дослідженнях одноразової дози у пацієнтів із термінальними стадіями ниркової недостатності концентрації ламотриджину у плазмі крові суттєво не змінювалися. Однак можлива акумуляція глюкуронідного метаболіту. Тому при лікуванні пацієнтів із ураженнями нирок необхідно дотримуватися обережності.

Пацієнти, які приймають інші препарати, що містять ламотриджин

Епітрижин^® не призначають пацієнтам, які вже лікуються будь-яким іншим препаратом, що містить ламотриджин.

Епілепсія

Раптове припинення прийому Епітрижину^®, як і інших протиепілептичних засобів, може спровокувати збільшення частоти нападів. За винятком тих випадків, коли стан пацієнта вимагає раптового припинення прийому препарату (як, наприклад, при появі висипань), дозу Епітрижину^® слід зменшувати поступово, не менше  2 тижнів.

За даними літератури, тяжкі епілептичні напади можуть спричиняти рабдоміоліз, поліорганну недостатність і синдром дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові, інколи з летальним наслідком. Аналогічні випадки можливі і на фоні лікування Епітрижином^®.

Фертильність

Застосування Епітрижину^® у репродуктивних дослідженнях на тваринах не порушувало фертильності. Даних про вплив Епітрижину^®  на фертильність у людей немає.

Тератогенність

Епітрижин^® є слабким інгібітором дигідрофолат-редуктази. Теоретично існує ризик вроджених вад плода людини, якщо жінка під час вагітності лікується інгібіторами фолатів. Однак репродуктивні токсикологічні дослідження Епітрижину^®  на тваринах у дозах, що перевищували терапевтичні дози для людей, не виявили тератогенного ефекту.

Препарат містить лактозу, тому пацієнтам з рідкісними спадковими формами непереносимості галактози, недостатністю лактази або синдромом глюкозо-галактозної мальабсорбції не слід застосовувати препарат.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Було виявлено, що ефект ламотриджину, пов’язаний з координацією зору, руху очей, управління тілом, і суб’єктивний седативний ефект  не відрізняються від такого у плацебо. При прийомі ламотриджину повідомлялося про випадки запаморочення та диплопії, тому пацієнтам слід спочатку оцінити власну реакцію на лікування ламотриджином, перед тим як сісти за кермо автомобіля або працювати з іншими механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Було встановлено, що глюкуронілтрансфераза – це фермент, який відповідає за метаболізм ламотриджину. Немає доказів того, що ламотриджин може спричинити клінічно значущу стимуляцію або пригнічення окисних ферментів печінки, що беруть участь у метаболізмі ліків, і малоймовірно, що може виникнути взаємодія між ламотриджином і ліками, які метаболізуються цитохромними Р450 ферментами. Ламотриджин може індукувати власний метаболізм, але цей ефект помірний і не має значних клінічних наслідків.

 Таблиця 6. Вплив інших ліків на глюкуронізацію ламотриджину

Ліки, які значно пригнічують глюкуронізацію ламотриджину	Ліки, які значно індукують глюкуронізацію ламотриджину	Ліки, які не пригнічують та не індукують глюкуронізацію ламотриджину
Вальпроат	Карбамазепін Фенітоїн Примідон Фенобарбітал Рифампіцин Лопінавір/ритонавір Атазановір/ритонавір* Комбінація* «етинілестрадіол/левоноргестрель»	Літій Бупропіон Оланзапін Окскарбазепін Фелбамат Габапентин Леветирацетам Прегабалін Топірамат Зонізамід

* Інші пероральні контрацептиви та гормонозамісні препарати не вивчалися, але вони

можуть аналогічно впливати на фармакокінетичні властивості ламотриджину.

Взаємодія з протиепілептичними препаратами

Вальпроат, який гальмує глюкуронізацію ламотриджину, знижує метаболізм ламотриджину і збільшує середній період напіввиведення приблизно у 2 рази.

Деякі протиепілептичні препарати (такі як фенітоїн, карбамазепін, фенобарбітал і примідон), що індукують печінкові ферменти, індукують метаболізм глюкуронізації ламотриджину та прискорюють метаболізм ламотриджину.

Є повідомлення про побічні явища з боку центральної нервової системи, що включали запаморочення, атаксію, диплопію, помутніння зору і нудоту у пацієнтів, які отримували карбамазепін одночасно з ламотриджином. Ці явища зазвичай зникають при зменшенні дози карбамазепіну. Подібний ефект було виявлено при дослідженні ламотриджину та окскарбазепіну на здорових дорослих добровольцях, але зменшення дози вивчено не було.

При прийомі дози ламотриджину 200 мг та дози окскарбазепіну 1200 мг було виявлено, що окскарбазепін не змінював метаболізм ламотриджину, а ламотриджин, у свою чергу, не змінював метаболізм окскарбазепіну.

Сумісне застосування фелбамату у дозі 1200 мг 2 рази на добу і  ламотриджину у дозі 100 мг 2 рази на добу протягом 10 днів не мало клінічно значущого впливу на фармакокінетику останнього.

Відповідно до даних ретроспективного аналізу плазмових рівнів у пацієнтів, які застосовували ламотриджин із  або без габапентину, було виявлено, що габапентин не змінює наявний рівень кліренсу ламотриджину.

Потенційна медикаментозна взаємодія між леветирацином та ламотриджином була вивчена шляхом оцінювання рівня концентрацій обох препаратів у сироватці крові. Відповідно до цих даних, речовини не змінюють фармакокінетику один одного.

Стійка концентрація ламотриджину у плазмі крові не змінюється при сумісному застосуванні з прегабаліном (200 мг 3 рази на добу). Фармакокінетичної взаємодії між ламотриджином та прегабаліном немає.

Топірамат не впливає на плазмову концентрацію ламотриджину. Застосування ламотриджину на 15 % збільшує концентрацію топірамату.

Застосування зонісаміду (200-400 мг/добу) разом з ламотриджином (150-500 мг/добу) протягом 35 днів для лікування епілепсії не мало суттєвого впливу на фармакокінетику ламотриджину.

Хоча описані випадки зміни концентрації інших протиепілептичних препаратів у плазмі крові, контрольні дослідження показали, що ламотриджин не впливає на концентрацію у

плазмі крові супутніх протиепілептичних засобів. Ламотриджин не витісняє інші протиепілептичні препарати з їхніх зв’язків з білками.

Взаємодія з іншими психотропними речовинами

При одночасному прийомі 100 мг/день ламотриджину та 2 г глюконату літію, що застосовувався 2 рази на добу протягом 6 днів, фармакокінетика літію не змінилася.

Багаторазові пероральні дози бупропіону не мали статистично значушого впливу на  фармакокінетику ламотриджину, а лише призвели до слабкого підвищення рівня глюкуроніду ламотриджину.

200 мг ламотриджину не впливає на фармакокінетику оланзапіну.

Багаторазові пероральні дози ламотриджину 400 мг на добу не спричиняли клінічно значущого впливу на фармакокінетику  рисперидону при прийомі разової дози 2 мг. При сумісному застосуванні 2 мг рисперидону разом з ламотриджином повідомлялося про виникнення сонливості порівняно при застосуванні лише рисперидону. Не виявлено жодного випадку сонливості при застосуванні тільки ламотриджину.

На формування первинного метаболіту ламотриджину,   N-глюкуроніду, лише мінімальною мірою може мати вплив амітриптилін, бупропіон, хлоназепам, флюоксетин, галоперидол або лоразепам. За даними вивчення метаболізму буфуралолу у мікросомах печінки людини можна визначити, що ламотриджин не зменшує кліренс препаратів, які метаболізуються головним чином за допомогою CYP2D6. Кліренс ламотриджину навряд чи можуть вплинути клозапін, фенелзин, рисперидон, серталін або тразодон.

Взаємодія з гормональними контрацептивами

Вплив гормональних контрацептивів на фармакокінетику ламотриджину

У  жінок  при  прийомі  таблетки  з  комбінацією   «етинілестрадіол  30   мкг/левоноргестрель

150 мкг», було відзначено збільшення виведення ламотриджину приблизно у 2 рази. Концентрація ламотриджину у сироватці крові поступово зростала протягом тижневої перерви, досягаючи концентрації ближче до кінця тижневої перерви у середньому приблизно у 2 рази вищої, ніж при сумісному застосуванні препаратів.

Вплив ламотриджину на фармакокінетику гормональних контрацептивів

Незмінна доза ламотриджину 300 мг не впливала на фармакокінетику етинілестрадіолу, який є частиною комбінованої таблетки перорального контрацептива. Спостерігалося постійне невелике збільшення виведення левоноргестрелю. Виміри сироваткового рівня фолікулостимулюючого гормона та лютеїнізуючого гормона та естрадіолу протягом дослідження показало пригнічення яєчникової гормональної активності у деяких жінок, хоча виміри рівня прогестерону у сироватці крові виявили, що немає ніяких гормональних симптомів овуляції у жодної із жінок. Вплив змін рівня сироваткових фолікулостимулюючого та лютеїнізуючого гормонів та незначного збільшення виведення левоноргестрелю на активність яєчникової овуляції невідомий. Вплив ламотриджину у добовій дозі понад 300 мг не досліджувався. Дослідження інших гормональних контрацептивів також не проводилися.

Взаємодія з іншими ліками

У чоловіків, які приймали рифампіцин, збільшувався рівень виведення та зменшувався період напіввиведення ламотриджину внаслідок індукції  печінкових ферментів, відповідальних за глюкуронізацію. У пацієнтів, які отримують супутню терапію рифампіцином, слід застосовувати режим лікування, рекомендований для лікування ламотриджином і відповідними індукторами глюкуронізації.

Лопінавір/ритонавір приблизно вдвічі знижують плазмову концентрацію ламотриджину шляхом індукції глюкуронізації. Для лікування пацієнтів, які вже застосовують лопінавір/ритонавір, слід дотримуватись режиму терапії, рекомендованого при застосуванні ламотриджину та індукторів глюкуронізації.  

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Ламотриджин – це протисудомний препарат, механізм дії якого пов`язаний з блокуванням потенціалзалежних натрієвих каналів пресинаптичних мембран нейронів у фазі повільної інактивації та пригніченням надлишкового вивільнення глутамату (амінокислоти, яка відіграє значну роль у розвитку епілептичного нападу).

Фармакокінетика.

Після перорального прийому препарат швидко та повністю абсорбується з травного тракту. Максимальна концентрація у плазмі крові досягається приблизно через 2,5 години.

Ламотриджин активно метаболізується, головним метаболітом є N-глюкоронід. У середньому період напіввиведення у дорослих становить 29 годин. Епітрижин®  має лінійний фармакологічний профіль. Виводиться головним чином у вигляді метаболітів та частково у незміненому вигляді, переважно з сечею. У дітей період напіввиведення менший, ніж у дорослих.

Спеціальні групи пацієнтів

Діти

Кліренс залежно від маси тіла у дітей є вищим, ніж у дорослих, з найвищими показниками у дітей віком молодше 5 років. Період напіввиведення ламотрижину у дітей є зазвичай коротшим, ніж у дорослих, із середнім значенням приблизно 7 годин, при одночасному застосуванні з такими індукторами ензимів як карбамазепін та фенітоїн, та підвищенням середнього значення до періоду від 45 до 50 годин при одночасному застосуванні винятково з вальпроатом.

Пацієнти літнього віку

Результати фармакокінетичного аналізу у групах пацієнтів, який включав як пацієнтів літнього віку, так і молодих пацієнтів з епілепсією, виявили, що кліренс ламотриджину не змінився до клінічно значущого показника.

Пацієнти з нирковою недостатністю

Середній період напіввиведення з плазми крові становить 42,9 години (хронічна ниркова недостатність), 57,4 години (період між гемодіалізом) та 13 години (під час гемодіалізу), порівняно з 26,2 години у здорових пацієнтів. У середньому приблизно 20 % від присутньої у організмі кількості ламотриджину знижувалося протягом чотиригодинної сесії гемодіалізу. Для данної групи пацієнтів визначення початкової дози Епітрижин^® має базуватися на режимі прийому протиепілептичних препаратів пацієнтом; зниження підтримуючої дози може бути ефективним для пацієнтів зі значною функціональною нирковою недостатністю.

Пацієнти з печінковою недостатністю

Зазвичай початкову, підвищену та підтримуючу дози слід зменшити приблизно на 50 % у пацієнтів з помірним ступенем печінкової (за класифікацією Чайлд-П’ю ступінь В) недостатності та на 75 % у пацієнтів із тяжким ступенем (за класифікацією Чайлд-П’ю ступінь С) печінкової недостатності. Підвищену та підтримуючу дозу необхідно коригувати залежно від реакції на лікування.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки 25 мг – світло-жовтого кольору, 6 мм, круглі з плоскою поверхнею таблетки без оболонки; з маркуванням 25;

таблетки 50 мг – світло-жовтого кольору, 8 мм, круглі з плоскою поверхнею таблетки без оболонки; з маркуванням 50;

таблетки 100 мг – світло-жовтого кольору, 10 мм, круглі з плоскою поверхнею таблетки без оболонки; з маркуванням 100.

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 30 ºС у місцях, недоступних для дітей.

Не застосовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Упаковка.

По 10 таблеток у блістері, по 3 блістери у картонній пачці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

Балканфарма-Дупниця АТ.

Місцезнаходження. Источник

2600, Болгарія, Дупниця, вул. Самоковське шосе, 3.