І Н С Т Р У К Ц І Я
для медичного застосування препарату
АЛІМТА
(ALIMTAâ)
Склад:
діюча речовина: 1 флакон містить 500 мг пеметрекседу, у вигляді пеметрекседу динатрія гептагідрату;
допоміжні речовини: маніт (Е-421), кислота хлористоводнева розведена, натрію гідроксид, вода для ін’єкцій, азот.
Лікарська форма. Ліофілізат для приготування розчину для інфузій.
Фармакотерапевтична група. Антиметаболіти. Структурні аналоги фолієвої кислоти.
Код АТС L01В А04.
Клінічні характеристики.
Показання:
Злоякісна мезотеліома плеври:
Алімта в комбінації з цисплатином показана для лікування пацієнтів зі злоякісною нерезектабельною плевральною мезотеліомою.
Недрібноклітинний рак легенів:
Алімта в комбінації з цисплатином показана для лікування хворих на місцево розповсюджений або метастатичний недрібноклітинний неплоскоклітинний рак легенів в першій лінії хіміотерапії.
Алімта як монотерапія показана для лікування хворих на місцево розповсюджений або метастатичний недрібноклітинний неплоскоклітинний рак легенів у другій лінії хіміотерапії.
Протипоказання.
Пеметрексед протипоказаний пацієнтам з відомою підвищеною чутливістю до пеметрекседу або до будь-якого компонента препарату. Годування груддю рекомендовано припинити під час терапії пеметрекседом. Супутнє застосування вакцини проти жовтої лихоманки протипоказане.
Спосіб застосування та дози. Пеметрексед вводять у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 10 хвилин. Препарат необхідно застосовувати під контролем кваліфікованого спеціаліста з досвідом лікування протипухлинними препаратами.
Злоякісна плевральна мезотеліома
Застосування комбінації із цисплатином
Дорослі: рекомендована доза пеметрекседу становить 500 мг/м2 у вигляді внутрішньовенної інфузії у перший день кожного 21-денного циклу. Рекомендована доза цисплатину становить 75 мг/м2 у вигляді інфузії приблизно через 30 хвилин після завершення інфузії пеметрекседу у перший день кожного 21-денного циклу. Пацієнт повинен отримувати адекватну протиблювотну терапію. Гідратація пацієнта повинна проводитися до або/та після введення цисплатину.
Недрібноклітинний рак легенів (NSCLC)
Застосування у монотерапії
Дорослі: рекомендована доза пеметрекседу становить 500 мг/м2 у вигляді внутрішньовенної інфузії в перший день кожного 21-денного циклу.
Застосування комбінації із цисплатином
Дорослі: рекомендована доза пеметрекседу становить 500 мг/м2 у вигляді внутрішньовенної інфузії у перший день кожного 21-денного циклу. Рекомендована доза цисплатину становить 75 мг/м2 у вигляді інфузії приблизно через 30 хвилин після завершення інфузії пеметрекседу в перший день кожного 21-денного циклу. Пацієнт повинен отримувати адекватну протиблювотну терапію. Гідратація пацієнта повинна проводитися до або/та після введення цисплатину.
Режим премедикації
У пацієнтів, які не отримували попередньої терапії кортикостероїдами, відмічалися висипання на шкірі. Попередня терапія дексаметазоном (або його еквівалентом) знижує частоту та тяжкість шкірних реакцій. Під час клінічних дослідів дексаметазон застосовувався у дозі 4 мг перорально двічі на день за день до призначення пеметрекседу, в день його призначення та в день після його введення.
Для зменшення токсичності пацієнти повинні щоденно приймати препарати фолієвої кислоти або мультивітаміни, що містять фолієву кислоту. Протягом семиденного періоду перед першою дозою пеметрекседу необхідно прийняти не менше 5 добових доз фолієвої кислоти, прийом фолієвої кислоти повинен продовжуватися протягом усього курсу терапії та протягом 21 дня після введення останньої дози пеметрекседу. Пацієнти також повинні отримувати вітамін В12 внутрішньом’язово 1 раз на день протягом тижня перед першою дозою пеметрекседу та кожні 3 цикли після цього. Наступні ін’єкції вітаміну В12 можна проводити в день введення пеметрекседу. Під час клінічних дослідів застосовувалася фолієва кислота у дозі 350 – 1000 мкг, а доза вітаміну В12 дорівнювала 1 000 мкг. Звичайно застосовували фолієву кислоту в дозі 400 мкг.
Інструкції щодо застосування
Підготовка до внутрішньовенної інфузії
1. Користуйтеся відповідною асептичною технікою під час розчинення та подальшого розведення пеметрекседу для внутрішньовенної інфузії.
2. Розрахуйте дозу та необхідну кількість флаконів пеметрекседу. Кожен флакон містить 100 мг пеметрекседу. Флакон містить надлишок пеметрекседу для забезпечення необхідного об’єму.
3. Перед введенням розчиніть вміст 100 мг флакона за допомогою 4,2 мл 0,9 % розчину натрію хлориду для ін’єкцій (без консервантів) для отримання розчину, який містить 25 мг/мл пеметрекседу. Обережно струсніть кожен флакон до повного розчинення порошку. Отриманий розчин прозорий із кольором від безбарвного до жовтого або зелено-жовтого без сторонніх включень. НЕОБХІДНЕ ПОДАЛЬШЕ РОЗВЕДЕННЯ.
4. Необхідний об’єм розведеного розчину пеметрекседу далі повинен бути розведений до 100 мл за допомогою 0,9 % розчину натрію хлориду (без консервантів) і введений внутрішньовенно протягом 10 хвилин.
5. Препарати для внутрішньовенного введення необхідно перевіряти візуально для виявлення твердих частинок і знебарвлення перед введенням.
6. Оскільки пеметрексед і рекомендований розчинник не містять протимікробних консервантів, розчинений розчин і розчин для інфузій повинні використовуватися негайно.
Хімічна та фізична стабільність розчиненого розчину та розчину для інфузій пеметрекседу спостерігалася протягом 24 годин після розчинення оригінального флакона за умови зберігання при контрольованій кімнатній температурі 20-25 °C. Невикористаний препарат підлягає знищенню.
Лабораторний моніторинг і рекомендації щодо зниження дози
Моніторинг: у пацієнтів, які отримують Алімту, перед кожною дозою рекомендовано перевіряти загальний аналіз крові та тромбоцити. Для оцінки функції печінки та нирок необхідно періодично проводити біохімічні аналізи крові.
Абсолютна кількість нейтрофілів (ANC) повинна становити ³1 500 клітин/мм3, а тромбоцитів –³100 000 клітин/мм3 перед запланованим проведенням будь-якого циклу. Кліренс креатиніну має бути ≥ 45 мл/хв, а рівень білірубіну–не більше ніж в 1,5 раза перевищувати нормальний. Рівень лужної фосфатази, АлАт та АсАт не повинен перевищувати норму більше ніж в 3 рази. Сприйнятливим вважається перевищення рівнів ферментів до 5 разів понад норму за умови наявності пухлини печінки.
Рекомендації щодо дозування
Корекція дози перед початком наступного циклу повинна грунтуватися на найменших значеннях гематологічних показників або на максимальній негематологічній токсичності після попереднього циклу терапії. Лікування можна припинити з урахуванням достатнього часу для відновлення. Після відновлення пацієнти повинні отримувати терапію відповідно до рекомендацій, наведених у таблицях 1-3, що відповідають застосуванню Алімти як монотерапії або у комбінації з цисплатином.
Таблиця 1
Модифікація дозування для пеметрекседу (комбінована або монотерапія) та цисплатину.
Гематологічна токсичність |
Найменше значення ANC < 500/мм3 та найменше значення тромбоцитів
³ 50 000/мм3
|
75 % від попередньої дози (для обох препаратів) |
Найменше значення тромбоцитів
< 50 000/мм3 без урахування найменшого значення ANC |
75 % від попередньої дози (для обох препаратів) |
Найменше значення тромбоцитів
< 50 000/мм3 з кровотечеюа, без урахування найменшого значення ANC |
50 % від попередньої дози (для обох препаратів) |
а Критерії за версією 2.0 CTC (NCI 1998) відповідають визначенню кровотечі ³ CTC 2 ступеня.
У разі виникнення у пацієнта ознак негематологічної токсичності (за винятком нейротоксичності) ³ 3 ступеня введення пеметрекседу необхідно припинити до досягнення більш низьких значень або таких значень, які б відповідали вихідним перед початком терапії у цього пацієнта. Продовжувати терапію необхідно відповідно до рекомендацій, викладених у таблиці 2.
Таблиця 2
Модифікація дозування для пеметрекседу (комбінована або монотерапія) та цисплатину.
Негематологічна токсичність a,b
|
|
Доза пеметрекседу (мг/м2) |
Доза цисплатину (мг/м2) |
| Будь-яка токсичність ступеня 3 або 4, окрім мукозиту |
75 % від попередньої дози |
75 % від попередньої дози |
Будь-яка діарея, що потребує госпіталізації (незалежно від ступеня) або діарея 3-го або
4-го ступеня |
75 % від попередньої дози |
75 % від попередньої дози |
| Мукозит 3-го чи 4-го ступеня |
50 % від попередньої дози |
100 % від попередньої дози |
aNCI Критерії загальної токсичності (CTC).
bОкрім нейротоксичності.
У випадку нейротоксичності рекомендована корекція доз пеметрекседу та цисплатину наведена у таблиці 3. При нейротоксичності 3-го або 4-го ступеня терапію слід припинити.
Таблиця 3
| Модифікація дозування для пеметрекседу (комбінована або монотерапія) та цисплатину. Нейротоксичність |
|
Ступінь CTCa
|
Доза пеметрекседу (мг/м2) |
Доза цисплатину (мг/м2) |
| 0-1 |
100 % від попередньої дози |
100 % від попередньої дози |
| 2 |
100 % від попередньої дози |
50 % від попередньої дози |
aNCI Критерії загальної токсичності (CTC).
Терапію Алімтою слід припинити, якщо у пацієнта спостерігається будь-яка гематологічна або негематологічна токсичність 3-го або 4-го ступеня після зниження 2 доз або негайно припинити, якщо спостерігається нейротоксичність 3-го або 4-го ступеня.
Пацієнти літнього віку. У клінічних дослідах не було жодних свідчень про те, що пацієнти у віці 65 років і старше мають більш високий ризик розвитку побічних ефектів, аніж пацієнти у віці до 65 років. Відсутня необхідність у зниженні доз, окрім рекомендованих для всіх пацієнтів.
Пацієнти з порушенням функції нирок. У клінічних дослідах не було необхідності коригувати дози для пацієнтів із кліренсом креатиніну не нижче 45 мл/хв, окрім рекомендованих для всіх пацієнтів. Кількість пацієнтів із кліренсом креатиніну нижче 45 мл/хв була недостатньою для рекомендацій щодо дозування окремо для цієї групи пацієнтів. Хоча пацієнти, в яких кліренс креатиніну <45 мл/хв (при використанні стандартної формули Кокрофта та Гальта або GFR, визначеного методом плазмового кліренсу Tc99m-DPTA), не повинні отримувати пеметрексед.
Пацієнти з порушеннями функції печінки. Пеметрексед незначною мірою метаболізується печінкою. Однак пацієнти з порушеннями функції печінки, такими як підвищення білірубіну в > 1,5 раза від верхнього ліміту норми (ULN) або трансаміназ > 3 разів від ULN (відсутні метастази печінки), або > 5 разів від ULN (наявність метастазів печінки), спеціально не спостерігалися.
Побічні реакції. ДАНІ КЛІНІЧНИХ ДОСЛІДЖЕНЬ
Нижче наведена таблиця, що демонструє частоту та тяжкість побічних ефектів, які спостерігалися у > 5 % з 168 пацієнтів з мезотеліомою, відібраних випадковим шляхом для терапії цисплатином з пеметрекседом, та 163 пацієнтів з мезотеліомою, відібраних випадковим шляхом для монотерапії цисплатином. В обох терапевтичних групах пацієнти отримували фолієву кислоту та вітамін В12 у повному обсязі.
Таблиця 4
|
|
|
|
|
|
|
|
| Системи органів |
Частота
|
Симптоми*
|
Пеметрексед/ цисплатин (N=168) |
Цисплатин (N=163) |
Токсичність будь-якого ступеня
(%)
|
Токсичність 3-4-го ступеня
(%)
|
Токсичність будь-якого ступеня
(%) |
Токсичність 3-4-го ступеня
(%) |
Порушення з боку
кровоносної
і лімфатичної систем |
Дуже часто |
Нейтропенія/гра-нулоцитопенія |
56,0 |
23,2 |
13,5 |
3,1 |
| Лейкоцитопенія |
53,0 |
14,9 |
16,6 |
0,6 |
| Зниження рівня гемоглобіну |
26,2 |
4,2 |
10,4 |
0,0
|
| Зниження рівня тромбоцитів |
23,2 |
5,4 |
8,6 |
0,0 |
Офтальмологіч-
ні порушення |
Часто |
Кон’юнктивіт |
5,4 |
0,0 |
0,6 |
0,0 |
| Порушення з боку травного тракту |
Дуже часто |
Нудота |
82,1 |
11,9 |
76,7 |
5,5 |
| Блювання |
56,5 |
10,7 |
49,7 |
4,3 |
| Стоматит/фарингіт |
23,2 |
3,0 |
6,1 |
0,0 |
| Анорексія |
20,2 |
1,2 |
14,1 |
0,6 |
| Діарея |
16,7 |
3,6 |
8,0 |
0,0 |
| Запор |
11,9 |
0,6 |
7,4 |
0,6 |
| Часто |
Диспепсія |
5,4 |
0,6 |
0,6 |
0,0 |
| Загальні розлади |
Дуже часто |
Втома |
47,6 |
10,1 |
42,3 |
9,2 |
| Порушення метаболізму і харчування |
Часто |
Зневоднення |
6,5 |
4,2 |
0,6 |
0,6 |
| Порушення з боку нервової системи |
Дуже часто |
Сенсорна нейропатія |
10,1 |
0,0 |
9,8 |
0,6 |
| Часто |
Порушення смакових відчуттів |
7,7 |
0,0 |
6,1 |
0,0 |
| Ниркові розлади |
Дуже часто |
Підвищення креатиніну |
10,7 |
0,6 |
9,8 |
1,2 |
|
Зниження кліренсу креатиніну** |
16,1 |
0,6 |
17,8 |
1,8 |
| Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини |
Дуже часто |
Висипання |
16,1 |
0,6 |
4,9 |
0,0 |
| Алопеція |
11,3 |
0,0 |
5,5 |
0,0** |
* Посилання на критерії NCI CTC для кожного ступеня токсичності (версія 2.0), окрім критерію «зниження кліренсу креатиніну»**, який виведено з розділу CTC «нирковий/сечостатевий» - тощо.
** Відповідно до Критеріїв NCI CTC (версія 2.0), алопеція та порушення смакових відчуттів повинна зазначатися як ступінь 1 або 2
Дуже часто - ³ 10 %; часто > 5 % та < 10 % (у цій таблиці 5 % межа введена для включення всіх симптомів, які розглядалися як пов’язані з пеметрекседом і цисплатином).
Клінічно значуща CTC-токсичність, яка спостерігалася в >1 % та £ 5% (часто) пацієнтів, відібраних випадковим шляхом для терапії цисплатином і пеметрекседом, включає підвищення АСТ, АЛТ та ГГТ, інфекцію, фебрильну нейтропенію, ниркову недостатність, біль у грудях, пропасницю та кропив’янку. Клінічно значуща CTC-токсичність, яка спостерігалася в £ 1 % (рідко) пацієнтів, відібраних випадковим шляхом для терапії цисплатином і пеметрекседом, включає аритмію та рухову нейропатію.
Нижченаведена таблиця демонструє частоту та тяжкість побічних ефектів, які спостерігалися у > 5 % із 265 пацієнтів, відібраних випадковим шляхом для монотерапії пеметрекседом із застосуванням фолієвої кислоти та вітаміну В12, а також 276 пацієнтів, відібраних випадковим шляхом для монотерапії доцетакселем.
У всіх пацієнтів був діагностований місцево розповсюджений або метастатичний недрібноклітинний рак легенів, і всі вони отримували попередню хіміотерапію.
Таблиця 5
| Групи систем органів |
Час-
тота |
Симптом* |
Пеметрексед (N=265) |
Доцетаксел (N=276) |
|
|
|
Токсичність будь-якого ступеня (%) |
Токсичність 3-4-го ступеня (%) |
Токсичність будь-якого ступеня (%) |
Токсичність 3-4-го ступеня (%) |
Порушення
з боку кровоносної та лімфатичної систем |
Дуже часто
|
Нейтропенія/гранулоци-топенія |
10,9 |
5,3 |
45,3 |
40,2 |
| Лейкоцито-пенія |
12,1 |
4,2 |
34,1 |
27,2 |
| Зниження рівня гемоглобіну |
19,2 |
4,2 |
22,1 |
4,3 |
| Часто |
Зниження рівня тромбоцитів |
8,3 |
1,9 |
1,1 |
0,4 |
| Порушення з боку травного тракту |
Дуже часто
|
Нудота |
30,9 |
2,6 |
16,7 |
1,8 |
| Анорексія |
21,9 |
1,9 |
23,9 |
2,5 |
| Блювання |
16,2 |
1,5 |
12,0 |
1,1 |
| Стоматит/ фарингіт |
14,7 |
1,1 |
17,4 |
1,1 |
| Діарея |
12,8 |
0,4 |
24,3 |
2,5 |
| Часто |
Запор |
5,7 |
0,0 |
4,0 |
0,0 |
| Загальні розлади |
Дуже часто |
Втома |
34,0 |
5,3 |
35,9 |
5,4 |
| Часто |
Пропасниця |
8,3 |
0,0 |
7,6 |
0,0 |
Порушення з боку гепатобіліарної системи
|
Часто
|
АЛАТ(SGPT) |
7,9 |
1,9 |
1,4 |
0,0 |
| АСАТ(SGOT) |
6,8 |
1,1 |
0,7 |
0,0 |
| Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини |
Дуже часто |
Висипання/ десквамація |
14,0 |
0,0 |
6.2 |
0,0 |
| Часто |
Свербіж |
6,8 |
0,4 |
1,8 |
0,0 |
|
Алопеція |
6,4 |
0,4** |
37,7 |
2,2** |
* Посилання на критерії NCI CTC за лабораторними значеннями для кожного ступеня токсичності (версія 2.0).
** Відповідно до Критеріїв NCI CTC (версія 2.0), алопеція повинна зазначатися як ступінь 1 або 2
Дуже часто - ³ 10 %; часто > 5 % та < 10 % (у цій таблиці 5 % межа введена для включення всіх симптомів, які розглядалися як пов’язані з пеметрекседом).
Клінічно значуща CTC-токсичність, яка спостерігалася в ³1 % та £ 5% (часто) пацієнтів, відібраних випадковим шляхом для терапії пеметрекседом, включає сенсорну нейропатію, рухову нейропатію, біль у животі, підвищений креатинін, фебрильну нейтропенію, інфекцію без нейтропенії, алергічну реакцію/гіперчутливість і мультиформну еритему.
Клінічно значуща CTC-токсичність, яка спостерігалася в < 1 % (рідко) пацієнтів, відібраних випадковим шляхом для терапії пеметрекседом, включає надшлуночкові аритмії.
Клінічно значущі лабораторні токсичності 3-го та 4-го ступеня були однакові згідно з інтегрованими результатами фази 2 у дослідженнях монотерапії пеметрекседом (n=164) та фази 3 у ході дослідження, яке було описано вище, за винятком нейтропенії (12,8 % проти 5,3 % відповідно) та підйому аланінтрансамінази (15,2 % проти 1,9 % відповідно). Ці розбіжності, ймовірно, були результатом розбіжностей у популяціях пацієнтів, оскільки дослідження фази 2 включали пацієнтів, які не отримували хіміотерапії, та тих, які отримували масивну попередню терапію раку молочної залози з раніше існуючими метастазами в печінку та/або вихідними відхиленнями печінкових тестів.
Нижченаведена таблиця демонструє частоту та тяжкість побічних ефектів, які спостерігалися у > 5% із 839 пацієнтів із недрібноклітинним раком легенів, відібраних випадковим шляхом для терапії пеметрекседом і цисплатином, а також 830 пацієнтів, відібраних випадковим шляхом для терапії цисплатином і гемцитабіном. У всіх пацієнтів був діагностований місцево розповсюджений або метастатичний недрібноклітинний рак легенів, і всі вони отримували фолієву кислоту та вітамін В12 у повному обсязі.
Таблиця 6
| Групи систем органів |
Час-
тота |
Симптом** |
Пеметрексед/цисплатин (N=839) |
Гемцитабін/цисплатин (N=830) |
|
|
|
Токсичність будь-якого ступеня (%) |
Токсичність 3-4-го ступеня (%) |
Токсичність будь-якого ступеня (%) |
Токсичність 3-4-го ступеня (%) |
| Порушення з боку кровоносної та лімфатичної систем |
Дуже часто
|
Зниження рівня гемоглобіну |
33,0* |
5.6* |
45,7* |
9,9* |
| Нейтропенія/гра-нулоцитопенія |
29,0* |
15,1* |
38,4* |
26,7* |
| Лейкоцитопенія |
17,8 |
4,8* |
20,6 |
7,6* |
| Зниження рівня тромбоцитів |
10,1* |
4,1* |
26,6* |
12,7* |
| Порушення з боку травного тракту |
Дуже часто
|
Нудота |
56,1 |
7,2* |
53,4 |
3,9* |
| Блювання |
39,7 |
6,1 |
35,5 |
6,1 |
| Анорексія |
26,6 |
2,4* |
24,2 |
0,7* |
| Запор |
21,0 |
0,8 |
19,5 |
0,4 |
Стоматит/фарин-гіт
|
13,5 |
0,8 |
12,4 |
0,1 |
| Діарея без колостоми |
12,4 |
1,3 |
12,8 |
1,6 |
| Часто |
Диспепсія/печія |
5,2 |
0,1 |
5,9 |
0,0 |
| Загальні розлади |
Дуже часто |
Втома |
42,7 |
6,7 |
44,9 |
4,9 |
Розлади нервової системи
|
Часто
|
Сенсорна нейропатія |
8,5* |
0,0* |
12,4* |
0,6* |
| Порушення смакових відчуттів |
8,1 |
0,0*** |
8,9 |
0,0*** |
| Ниркові розлади |
Дуже часто |
Підвищення креатиніну |
10,1* |
0,8 |
6.9* |
0,5 |
Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини
|
Дуже часто |
Алопеція |
11,9* |
0*** |
21,4* |
0,5*** |
Часто
|
Висипання/ десквамація |
6,6 |
0,1 |
8,0 |
0,5 |
*Р-значення≤ 0.05 при порівнянні комбінацій пеметрексед/цисплатин та гемцитабін/цисплатін, отримане з використанням Точного тесту Фішера.
** Відповідно до Національного Інституту Раку СТС (версія 2.0; NCI 1998) для кожного ступеня токсичності.
*** Відповідно до Національного Інституту Раку Раку СТС (версія 2.0; NCI 1998), порушення смакових відчуттів та алопеція повинні зазначатися як ступінь 1 або 2.
Дуже часто - ³ 10%; часто > 5% та < 10% (у цій таблиці 5 % межа введена для включення всіх симптомів, які розглядалися як пов’язані з пеметрекседом).
Клінічно значуща токсичність, яка спостерігалася в ³ 1 % та £ 5% (часто) пацієнтів, відібраних випадковим шляхом для терапії цисплатином і пеметрекседом, включає підвищення АСАТ, підвищення АЛАТ, інфекцію, фебрильну нейтропенію, підвищений креатинін, пірексію, дегідратацію, кон’юнктивіт.
Клінічно значуща токсичність, яка спостерігалася в < 1 % (рідко) пацієнтів, відібраних випадковим шляхом для терапії цисплатином і пеметрекседом, включає підвищення ГГТ, загруднинний біль, аритмію, рухову нейропатію.
Клінічно значуща токсичність стосовно статі була однакова у всіх популяціях пацієнтів, які приймали пеметрексед із цисплатином.
Нижченаведена таблиця демонструє частоту та тяжкість побічних ефектів, які спостерігалися у > 5% із 441 пацієнтів, відібраних випадковим шляхом для терапії пеметрекседом, а також 222 пацієнтів, відібраних випадковим шляхом для терапії плацебо в ході підтримуючого дослідження з застосуванням виключно пеметрекседу (дослідження JMEN). У всіх пацієнтів був діагностований недрібноклітинний рак легенів IIIB або IV ступеня, їм попередньо застосовувалася хіміотерапія препаратами платини. Пацієнти отримували фолієву кислоту та вітамін В12 у повному обсязі.
Таблиця 7
| Групи систем органів |
Часто-та* |
Симптом** |
Пеметрексед (N=441) |
Плацебо (N=222) |
|
|
|
Токсичність будь-якого ступеня (%) |
Токсичність 3-4-го ступеня (%) |
Токсичність будь-якого ступеня (%) |
Токсичність 3-4-го ступеня (%) |
| Інфекції та інвазії |
Часто |
Інфекції |
5,2 |
1,6 |
1,8 |
0,0 |
| Порушення з боку кровоносної та лімфатичної систем |
Дуже часто |
Зниження рівня гемоглобіну |
15,2 |
2,7 |
5,4 |
0,5 |
| Часто |
Лейкоцито-пенія |
6,1 |
1,6 |
1,4 |
0,5 |
| Нейтропенія |
5,9 |
2,9 |
0,0 |
0,0 |
Розлади нервової системи
|
Часто
|
Сенсорна нейропатія |
8,8 |
0,7 |
4,1 |
0,0 |
| Порушення з боку травного тракту |
Дуже часто |
Нудота |
18,8 |
0,9 |
5,4 |
0,5 |
| Анорексія |
18,6 |
1,8 |
5,0 |
0,0 |
| Часто |
Блювання |
8,6 |
0,2 |
1,4 |
0,0 |
| Стоматит/муко-зит |
7,0 |
0,7 |
1,8 |
0,0 |
| Гепатобіліарні розлади |
Часто |
АЛАТ(SGPT) |
9,5 |
0,2 |
3,6 |
0,0 |
| АСАТ(SGOT) |
8,2 |
0,0 |
3,6 |
0,0 |
Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини
|
Дуже часто |
Висипання/ десквамація |
10,0 |
0,0 |
3,2 |
0,0 |
| Загальні розлади |
Дуже часто |
Втома |
24,5 |
5,0 |
10,4 |
0,5 |
* Дуже часто - ³ 10 %; часто > 5 % та < 10 % (у даній таблиці 5 % межа введена для включення всіх симптомів, які розглядалися як пов’язані з пеметрекседом).
** Посилання на критерії NCI CTC за лабораторними значеннями для кожного ступеня токсичності (версія 3.0).
Клінічно значуща токсичність, яка спостерігалася в ³1 % та £ 5% (часто) пацієнтів, відібраних випадковим шляхом для терапії пеметрекседом, включає зниження кількості тромбоцитів, зниження кліренсу креатиніну, запор, набряк, алопецію, підвищений креатинін, висипання/свербіж, лихоманку (без нейтропенії), захворювання ока (включаючи кон’юнктивіт), підвищену сльозотечу та знижений рівень клубочкової фільтрації.
Клінічно значуща токсичність, яка спостерігалася в < 1 % (рідко) пацієнтів, відібраних випадковим шляхом для терапії пеметрекседом, включає фебрильну нейтропенію, алергічні реакції/гіперчутливість, рухову нейропатію, мультиформну еритему, ниркову недостатність та надшлуночкову аритмію.
Частота виникнення побічних реакцій оцінювалась у пацієнтів, які отримали ≤ 6 циклів лікування пеметрекседом порівняно з пацієнтами, які отримали ≥ 6 циклів лікування пеметрекседом. Підвищення частоти виникнення побічних реакцій (всіх ступенів тяжкості) спостерігалося з збільшенням тривалості застосування, тоді як статистично значущої різниці в частоті виникнення побічних явищ 3 та 4 степенів не спостерігалося.
Про серйозні серцево-судинні випадки, включаючи інфаркт міокарда, стенокардію, транзиторну ішемічну атаку повідомлялося нечасто протягом клінічних досліджень пеметрекседу, звичайно у випадках комбінації з іншими цитотоксичними агентами. Більшість пацієнтів, у яких дані випадки були зареєстровані, мали попередні кардіоваскулярні фактори ризику.
Про випадки потенційно серйозних гепатитів повідомлялося рідко.
Про випадки панцитопенії повідомлялося нечасто протягом клінічних досліджень пеметрекседу.
Протягом клінічних досліджень про випадки колітів (включаючи кишкові та ректальні кровотечі, іноді летальні, кишкові перфорації, кишкові некрози та запалення сліпої кишки) повідомлялося нечасто у пацієнтів, які лікувалися пеметрекседом.
Протягом клінічних досліджень про випадки інтерстиціональної пневмонії з респіраторною недостатністю, іноді летальною, у пацієнтів, які лікувалися пеметрекседом, повідомлялося нечасто.
Про випадки набряків повідомлялося рідко.
Про випадки езофагіту/радіаційного езофагіту повідомлялося нечасто протягом клінічних досліджнень.
Протягом постмаркетингових досліджень пеметрекседу було повідомлено про такі побічні реакції.
Про випадки гострої ниркової недостатності повідомлялося як при монотерапії пеметрекседом, так і в комбінації з іншими хіміотерапевтичними агентами.
Випадки радіаційної пневмонії були зареєстровані у пацієнтів, які отримували раніше радіаційну терапію.
Випадки відміни радіаційної терапії були зареєстровані у пацієнтів, які раніше її отримували.
Були зареєстровані випадки периферичної ішемії, що часом призводила до некрозу кінцівки.
Передозування. Симптоми: нейтропенія, анемія, тромбоцитопенія, мукозит і висипання. Передбачувані ускладнення при передозуванні включають пригнічення функції кісткового мозку, що виявляється як нейтропенія, тромбоцитопенія та анемія. Більше того, може зустрічатись інфекція з пропасницею та без неї, діарея та мукозит.
Лікування: необхідно вживати допоміжних заходів за вибором лікаря. Для уникнення передозування пеметрекседу слід зважено застосовувати лейковорин або стимулятори тимідину.
Застосування у період вагітності або годування груддю. Необхідно уникати призначення пеметрекседу вагітним жінкам через потенційний ризик для плода. Експериментальні досліди на тваринах продемонстрували репродуктивну токсичність у вигляді уроджених дефектів та інших впливів на розвиток плода, хід гестації або пери- та постнатальний розвиток. Невідомо, чи виділяється пеметрексед у грудне молоко, тому слід припинити годування груддю.
Діти. Пеметрексед не рекомендований для застосування в дитячій практиці, оскільки його ефективність і безпека у цій групі пацієнтів не визначені.
Особливі заходи безпеки. Як і з іншими потенційно отруйними протипухлинними агентами, слід приділяти велику увагу приготуванню та застосуванню розчину пеметрекседу для інфузій. Рекомендується використовувати рукавички. У випадку, якщо розчин пеметрекседу потрапив на шкіру, негайно промийте шкіру водою з милом. Якщо розчин пеметрекседу потрапив на слизову оболонку, промийте водою. Пеметрексед не викликає пухирів. Не існує специфічного антидоту для усунення крововиливів у результаті застосування пеметрекседу. Було зареєстровано декілька випадків крововиливів, спричинених пеметрекседом, які не були віднесені дослідниками до серйозних. Крововиливи повинні лікуватися згідно з локальними стандартами.
Особливості застосування.
Пеметрексед може пригнічувати функцію кісткового мозку, що проявляється у вигляді нейтропенії, тромбоцитопенії, анемії (або панцитопенії); мієлосупресія звичайно є токсичністю, яка лімітує дозу. Мієлосупресія у пацієнтів повинна контролюватися протягом лікування. Пеметрексед не повинен застосовуватися пацієнтам до повернення абсолютного числа нейтрофілів (ACN) до значення ≥ 1500 кл/мм3,а числа тромбоцитів до значення ≥ 100000 кл/мм3. Зменшення дози в наступних циклах базується на таких даних, отриманих з попереднього лікування: мінімальне значення ACN, кількості тромбоцитів та максимально сильних проявів негематологічної токсичності. У дослідженні мезотеліоми фази 3 спостерігалися менша загальна токсичність і зниження гематологічної і негематологічної токсичності 3/4-го ступеня, такої як нейтропенія, фебрильна нейтропенія та інфекція з нейтропенією 3/4–го ступеня, якщо попередньо застосовувалися фолієва кислота та вітамін В12. Тому пацієнти, які отримують терапію пеметрекседом, повинні бути поінформованими про необхідність прийому фолієвої кислоти та вітаміну В12 як профілактичного заходу для зменшення токсичності, пов’язаної з терапією.
Реакції з боку шкіри спостерігалися у пацієнтів, які не отримували кортикостероїдів. Попереднє лікування дексаметазоном (або еквівалентом) може зменшувати кількість випадків і серйозність шкірних реакцій.
Пеметрексед переважно виводиться нирками у незміненому вигляді. Клінічний досвід застосування препарату серед пацієнтів із кліренсом креатиніну нижче 45 мл/хв обмежений, тому таким пацієнтам не слід застосовувати пеметрексед.
Пацієнтам з нирковою недостатністю легкого та середнього ступеня тяжкості рекомендовано уникати прийому нестероїдних протизапальних препаратів, таких як ібупрофен та аспірин (>1,3 г/добу) протягом 2 днів перед застосуванням пеметрекседу, в день його застосування та протягом 2 днів після цього. Всім пацієнтам, яким призначена терапія пеметрекседом, слід уникати прийому нестероїдних протизапальних засобів з тривалим періодом напіввиведення, протягом 5 днів до лікування, в день його застосування та протягом 2 днів після призначення пеметрекседу.
Серйозні ниркові розлади, у тому числі гостра ниркова недостатність, спостерігалися як при монотерапії пеметрекседом, так і в комбінації з іншими хіміотерапевтичними агентами. Більшість пацієнтів, у яких виникали такі розлади, мали підвищений фактор ризику щодо виникнення ниркових розладів, у тому числі зневоднення, артеріальної гіпертензії або діабету.
Вплив на пеметрексед порожнинних рідин, таких як плевральний випіт та асцит, невідомий. Перед призначенням пеметрекседу пацієнтам зі значним об’ємом порожнинної рідини необхідно розглянути питання про дренування.
Спостерігалося серйозне зневоднення, пов’язане зі шлунково-кишковою токсичністю пеметрекседу у комбінації з цисплатином. Тому пацієнти повинні отримати адекватну протиблювотну терапію та відповідну гідратацію до та/або після лікування.
Серйозні кардіоваскулярні випадки, включаючи інфаркт міокарда, та цереброваскулярні порушення нечасто спостерігали протягом клінічних досліджень пеметрекседу, звичайно коли призначалася комбінація пеметрекседу з іншими цитотоксичними агентами. Більшість пацієнтів, у яких такі випадки були зареєстровані, мали попередні кардіоваскулярні фактори ризику.
Більшість онкохворих пацієнтів мають імунодепресивний статус, тому сумісне застосування ослаблених вакцин не рекомендовано.
Пеметрексед може спричинити генетичні порушення. Статево зрілим чоловікам не рекомендується планувати народження дітей протягом лікування пеметрекседом та протягом 6 місяців після терапії. Рекомендується вживати заходи контрацепції або утриматись від статевих контактів. Зважаючи на властивість пеметрекседу спричиняти незворотне безпліддя, чоловікам рекомендується вжити заходів щодо зберігання сперми перед початком лікування.
Жінки, які можуть завагітніти, повинні вживати ефективні заходи контрацепції протягом лікування пеметрекседом.
Випадки радіаційних пневмонітів спостерігалися у пацієнтів, які отримували радіаційну терапію перед, протягом або після застосування пеметрекседу. Таким пацієнтам слід приділити увагу та з обережністю використовувати радіочутливі агенти. Іноді спостерігалась необхідність відміни радіаційної терапії у пацієнтів, які отримували її раніше.
Лікарський засіб містить приблизно 54 мг натрію на флакон, що потрібно враховувати для пацієнтів, які перебувають на натрій-контрольованій дієті.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами. Жодних досліджень щодо вивчення здатності впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами не проводилось. Однак повідомлялося, що пеметрексед може спричиняти втому, тому пацієнти повинні бути уважними під час керування автомобілем або іншими механізмами.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Пеметрексед виводиться переважно нирками в незміненому вигляді як наслідок тубулярної секреції або, рідше, клубочкової фільтрації. Супутнє застосування нефротоксичних препаратів (наприклад, аміноглікозидів, петльових діуретинів, препаратів платини, циклоспорину) призводити до зниження кліренсу пеметрекседу. Подібні комбінації повинні застосовуватись з обережністю. За потреби кліренс креатиніну повинен чітко контролюватися. Супутнє застосування речовин, які виводяться по типу тубулярної секреції (пробеніцид, пеніцилін) може призводити до зниження кліренсу пеметрекседу. Необхідно з обережністю комбінувати дані лікарські засоби з пеметрекседом. За потреби кліренс креатиніну повинен чітко контролюватися.
У пацієнтів з непорушеною нирковою функцією (кліренс креатиніну ≥ 80 мл/хв), високі дози нестероїдних протизапальних препаратів (таких як ібупрофен >1600 мг/добу) та аспірину у великих дозах (≥ 1,3 г/добу) можуть знижувати виведення пеметрекседу та, відповідно, підвищувати виникнення побічних реакцій. Тому слід уважно призначати високі дози нестероїдних протизапальних препаратів або аспірину разом з пеметрекседом пацієнтам з непорушеною нирковою функцією (кліренс креатиніну ≥ 80 мл/хв). Пацієнтам з нирковою недостатністю легкого та середнього ступеня тяжкості (кліренс креатиніну 45-79 мл/хв) супутнє призначення пеметрекседу з нестероїдними протизапальними препаратами (як ібупрофен) або аспірином у високих дозах слід уникати протягом 2 днів перед застосуванням пеметрекседу, в день його застосування та протягом 2 днів після цього.
Якщо відсутні дані відносно потенційної взаємодії з нестероїдними протизапальними препаратами, які мають довгий період напіврозпаду, наприклад, таких як піроксикам або рофекоксиб, треба уникати супутнього призначення з пеметрекседом протягом 5 днів перед застосуванням пеметрекседу, в день його застосування та протягом 2 днів після цього.
Пеметрексед піддається незначному метаболізму в печінці. Результати досліджень in vitro з мікросомами печінки людини дають можливість припустити, що пеметрексед не здійснює клінічно значуще інгібування кліренсу препаратів, які метаболізуються за допомогою CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 і CYP1A2.
Взаємодії, притаманні усім цитотоксинам. Через підвищений ризик тромбоутворення у онкохворих часто застосовується антикоагулянтна терапія. Висока індивідуальна варіабельність коагуляційного статусу протягом хвороби та можливість взаємодії між оральними антикоагулянтами та протипухлинною хіміотерапією вимагають підвищення частоти INR (Інтернаціональний нормалізований коефіцієнт) контролю у разі, якщо було прийнято рішення лікувати пацієнта оральними антикоагулянтами.
Сумісне застосування протипоказане: вакцина проти жовтої лихоманки – через ризик розвитку фатальної генералізованої вакцинної хвороби.
Сумісне застосування не рекомендується: живі ослаблені вакцини (крім вакцини проти жовтої лихоманки, для якої сумісне застосування протипоказане): ризик системного, можливо фатального, захворювання. Ризик підвищується у випадку, якщо пацієнт вже має імуносупресію через наявне захворювання. У такому випадку використовуйте інактивовану вакцину, якщо така існує (поліомієліт).
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка. Досліди in vitro продемонстрували, що пеметрексед є антифолатом різноспрямованої дії, оскільки він пригнічує тимідилатсинтетазу (TS), дегідрофолатредуктазу (DHFR) і гліцинамід-рибонуклеотид-формілтрансферазу (GARFT), які є основними фолатзалежними ферментами для біосинтезу тимідину та пуринових нуклеотидів de novo. Транспорт пеметрекседу до клітини відбувається за рахунок як редукованого переносника фолатів, так і транспортних систем мебранного протеїну, що зв’язує фолати.
Потрапивши до клітини, пеметрексед швидко трансформується в поліглютаматні форми за допомогою ензиму фолілполіглютаматсинтетази. Поліглютаматні форми акумулюються в клітинах і є навіть більш сильними інгібіторами TS і GARFT. Поліглютамація є процесом, що залежить від часу та концентрації і відбувається в пухлинних клітинах, меншою мірою – у нормальних тканинах. Метаболіти поліглютамату мають більш тривалий внутрішньоклітинний період напіввиведення, що приводить до більш тривалої дії препарату в малігнізованих клітинах.
Досліди з клітинною лінією мезотеліоми MSTO-211H продемонстрували синергічні ефекти при комбінуванні пеметрекседу з цисплатином.
Фармакокінетика. Абсорбція: пеметрексед призначений лише для внутрішньовенного введення.
Розподіл: пеметрексед має сталий об’єм розподілу, що дорівнює 6,1 л. Досліди in vitro показали, що приблизно 81 % пеметрекседу зв’язується протеїнами плазми. Ступінь ниркової недостатності не впливає на зв’язування.
Метаболізм: пеметрексед підлягає обмеженому печінковому метаболізму.
Виведення: пеметрексед переважно виводиться із сечею в незміненому вигляді на 70 – 90 % протягом 24 годин після введення. Загальний плазмовий кліренс пеметрекседу становить 92 мл/хв, а період напіввиведення з плазми – 3,5 години у пацієнтів з нормальною функцією нирок.
Фармацевтичні характеристики.
Основні фізико-хімічні властивості: ліофілізат від білого до світло-жовтого або зелено-жовтого кольору.
Несумісність. Пеметрексед несумісний з розчинниками, що містять кальцій, наприклад
розчин Рінгера. Дослідження щодо несумісності пеметрекседу відсутні, тому його не можна змішувати з будь-яким іншим препаратом.
Термін придатності. 3 роки.
Умови зберігання. Зберігати при температурі 15 - 25 °C у недоступному для дітей місці.
Приготовлений розчин зберігати при температурі 2 - 8 °C або 15 - 25 °C не більше 24 годин.
Упаковка. По 500 мг порошку у скляному флаконі; по 1 флакону в картонній упаковці.
Категорія відпуску. За рецептом.
Виробники.
Ліллі Франс С. А. С., Франція.
Місцезнаходження.
Ф-67640 Фегершайм, Франція. Источник
Пакувальник. Ліллі Франс С. А. С., Франція.