ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ВЕЛКЕЙД®

(VELCADE®)

Склад:

діюча речовина: 1 флакон містить бортезомібу 3,5 мг;

допоміжні речовини: маніт (Е 421), азот.

Лікарська форма. Порошок ліофілізований для приготування розчину для внутрішньовенного введення.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Код АТС L01X X32.

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування множинної мієломи у складі комбінованої терапії з мелфаланом та преднізоном у пацієнтів, яким не можна проводити хіміотерапію з трансплантованим кістковим мозком (терапія першої лінії).

Лікування множинної мієломи у пацієнтів, які отримували щонайменше одну лінію терапії або які не підходять для хіміотерапії з трансплантованим кістковим мозком (терапія другої лінії).

Протипоказання.

Підвищена чутливість до бортезомібу, бору або будь-якого з допоміжних компонентів препарату.

Гостра печінкова недостатність.

Гострі дифузні інфільтративні легеневі та перикардіальні захворювання.

Спосіб застосування та дози.

Лікування слід розпочинати під наглядом кваліфікованого лікаря з досвідом застосування протипухлинних засобів.

Монотерапія.

Рекомендовані дози.

Рекомендована початкова доза бортезомібу для дорослих складає 1,3 мг/м² площі поверхні тіла 2 рази на тиждень протягом 2 тижнів (1-й, 4-й, 8-й та 11-й дні) з наступною 10-денною перервою (12–21-й дні). Цей 3-тижневий період вважається циклом лікування. Між введеннями послідуючих доз Велкейду® має пройти не менше 72-х годин.

У випадку досягнення повної клінічної відповіді рекомендується проведення 2-х додаткових циклів лікування. При досягненні часткової відповіді рекомендується продовження терапії Велкейдом®, але не більше 8 циклів.

Дотепер дані щодо повторного лікування препаратом Велкейд® обмежені.

Рекомендації щодо корекції дози та режиму введення Велкейду®.

У випадку розвитку будь-якого негематологічного токсичного ефекту III ступеня або гематологічної токсичності ІV ступеня, за винятком нейропатій, лікування Велкейдом® необхідно припинити. Після зникнення симптомів токсичності лікування Велкейдом® можна відновити в дозі, зниженій на 25 % (дозу 1,3 мг/м² знижують до 1 мг/м²; дозу 1 мг/м² знижують до 0,7 мг/м²). Якщо симптоми токсичності не зникають або проявляються знову при мінімальній дозі, то варто розглянути можливість відміни Велкейду®, якщо тільки переваги від його застосування не перевищують ризик.

При появі нейропатичних болів та/або периферичної нейропатії дозу препарату змінюють відповідно до таблиці 1. Хворим із тяжкою нейропатією в анамнезі Велкейд® варто застосовувати лише після ретельної оцінки співвідношення ризик/переваги.

Таблиця 1. Рекомендована зміна дози при розвитку спричиненого Велкейдом® невропатичного болю та/або периферичної сенсорної нейропатії.

Тяжкість периферичної нейропатії	Зміна дози та частоти введення
І ступінь (парестезія, слабкість та/або згасання рефлексів) без болю або втрати функцій	Доза та режим введення не потребують корекції
І ступінь з болем або ІІ ступінь (порушення функцій, але не повсякденної активності)	Знизити дозу до 1 мг/м2
ІІ ступінь з болем або ІІІ ступінь (порушення повсякденної активності)	Призупинити застосування Велкейду® до зникнення симптомів токсичності. Після цього відновити лікування, зменшивши дозу до 0,7 мг/м2 та зменшивши частоту введення до 1 разу на тиждень.
ІV ступінь (стійка втрата чутливості, що порушує функцію), та/або тяжка вегетативна нейропатія	Припинити застосування Велкейду®

Спосіб застосування.

Розчин безпосередньо після приготування вводять шляхом 3-5 секундної внутрішньовенної болюсної ін’єкції через периферичний або центральний венозний катетер, який після ін’єкції промивають 0,9 % розчином натрію хлориду для ін’єкцій.

Пацієнти літнього віку.

На цей час немає даних, що вказують на необхідність корекції дози для пацієнтів старше 65 років.

Пацієнти з порушеннями функції нирок.

На фармакокінетику бортезомібу не впливає ниркова недостатність від легкого до помірного ступеня (кліренс креатиніну > 20 мл/хв/1,73 м²), тому корекції доз не потрібні для цієї групи пацієнтів. Невідомо, чи впливає тяжкий ступінь ниркової недостатності на фармакокінетику бортезомібу (кліренс креатиніну < 20 мл/хв/1,73 м² ). Оскільки діаліз може зменшити концентрацію бортезомібу, препарат слід вводити після діалізу.

Пацієнти з порушеннями функції печінки.

Контрольованого досвіду застосування Велкейду® у пацієнтів з порушенням функції печінки немає. Тяжкі порушення функції печінки можуть впливати на процес виведення бортезомібу та підвищувати вірогідність лікарської взаємодії. Терапія пацієнтів з порушеннями функції печінки має проводитись з обережністю, також варто розглянути можливість корекції дози.

Комбінована терапія.

Рекомендовані дози.

Велкейд® (бортезоміб) вводять внутрішньовенно струминно протягом 3-5 секунд у комбінації з пероральним мелфаланом та пероральним преднізоном протягом дев’яти 6-тижневих циклів лікування (Таблиця 2). У циклах 1-4 Велкейд® вводять двічі на тиждень (1-й, 4-й, 8-й, 11-й, 22-й, 25-й, 29-й та 32-й дні). У циклах 5-9 Велкейд® вводять 1 раз на тиждень (1-й, 8-й, 22-й та 29-й дні).

Мелфалан та преднізон слід застосовувати перорально у 1-й, 2-й, 3-й та 4-й день першого тижня кожного циклу.

Таблиця 2. Рекомендований дозовий режим для Велкейд® при комбінованому застосуванні з мелфаланом та преднізоном для пацієнтів з множинною мієломою, яку не лікували раніше.

Велкейд® двічі на тиждень (1-4 цикли)
Тиждень	1				2		3	4		5		6
Vc (1,3 мг/м2)	1 день	--	--	4 день	8 день	11 день	Перерва	22 день	25 день	29 день	32 день	Перерва
m (9 мг/м2) p (60 мг/м2)	1 день	2 день	3 день	4 день	--	--	Перерва	--	--	--	--	Перерва

Vc = Велкейд®, m = мелфалан, p = преднізон.

Велкейд® 1 раз на тиждень (5-9 цикли)
Тиждень	1				2	3	4	5	6
Vc (1,3 мг/м2)	1 день	--	--		8 день	Перерва	22 день	29 день	Перерва
m (9 мг/м2) p (60 мг/м2)	1 день	2 день	3 день	4 день	--	Перерва	--	--	Перерва

Рекомендації щодо дозування для комбінованої терапії

Зміна доз та відновлення терапії при комбінованому застосуванні Велкейд® з мелфаланом та преднізоном.

Перед початком нового циклу лікування:

• Кількість тромбоцитів має бути ≥ 70×10⁹/літр та ANC має бути ≥ 1,0×10⁹/літр.

• Негематологічна токсичність повертається до 1 ступеня або початкового рівня.

Таблиця 3. Зміна дози під час наступних циклів

Токсичність	Зміна дози або припинення
Гематологічна токсичність під час циклу: Якщо пролонгована нейтропенія або тромбоцитопенія, або тромбоцитопенія з кровотечею IV ступеня розвинулась у попередньому циклі	Розглядають зменшення дози мелфалану на  25 % у наступному циклі
Якщо кількість тромбоцитів ≤ 30 X109/літр або ANC ≤ 0,75 X109/літр у день прийому Велкейд® (крім 1-го дня)	Дозу Велкейд® слід пропустити
Якщо кілька доз Велкейд® у циклі пропущені (≥ 3 дози під час введення двічі на тиждень або ≥ 2 доз під час введення 1 раз на тиждень)	Дозу Велкейд® слід зменшити до дози          1 рівня (з 1,3 мг/м2 до 1 мг/м2 або з 1 мг/м2 до 0,7 мг/м2)
Ступінь ≥ 3 негематологічні токсичності	Лікування препаратом Велкейд® слід припинити до зниження симптомів до            І ступеня або початкової лінії. Потім Велкейд® можна знову вводити зі зменшенням до дози 1 рівня (з 1,3 мг/м2 до     1 мг/м2 або з 1 мг/м2 до 0,7 мг/м2). Для Велкейд®-залежного невропатичного болю та/або периферичної нейропатії утримують та/або змінюють дозу Велкейд®, як зазначено у Таблиці 1.

• 
  

Побічні реакції.

Небажані побічні ефекти згруповані за системами та частотою виникнення. Частоту визначали як: дуже часто (>1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥ /1000 до <1/100), рідко (≥1/10000 до <1/1000), дуже рідко (<1/10000), невідомо (не можна визначити з наявних даних). У кожній групі побічні реакції наведені у порядку зменшення серйозності.

Інфекції та інвазії:

дуже часто – Herpes zoster (включаючи дисеміновані);

часто – пневмонія, бронхіт, синусит, назофарингіт, Herpes simplex;

нечасто – сепсис, бактеріємія, пневмококова пневмонія, бронхопневмонія, інфекції верхніх та нижніх дихальних шляхів, катетеро-пов’язані інфекції, плевральна інфекція, інфекції, спричинені haemophilus, цитомегаловірусна інфекція, грип, інфекційний мононуклеоз, вітряна віспа, інфекції сечовивідних шляхів, гастроентерит, кандидозна інфекція, грибкова інфекція, постгерпетична невралгія, оральний кандидоз, блефарит.

Доброякісні новоутворення, злоякісні та невстановлені:

нечасто – синдром лізису пухлини.

З боку кровотворення та лімфатичної системи:

дуже часто – тромбоцитопенія, нейтропенія, анемія;

часто – лейкопенія, лімфопенія;

нечасто – панцитопенія, фебрильна нейтропенія, гемолітична анемія, тромбоцитопенічна пурпура, лімфаденопатія.

З боку імунної системи:

нечасто – гіперчутливість, імунокомплексна проміжна гіперчутливість, можливі реакції, пов’язані з утворенням імунних комплексів, такі як сироваткова хвороба, поліартрит з висипанням та проліферативним гломерулонефритом.

З боку ендокринної системи:

нечасто – порушення секреції антидіуретичного гормона (АДГ).

Метаболічні порушення:

дуже часто – зниження апетиту;

часто – зневоднення, гіпокаліємія, гіперглікемія;

нечасто – гіперкаліємія, кахексія, гіперкальціємія, гіпокальціємія, гіпернатріємія, гіпонатріємія, гіпоглікемія, гіперурикемія, нестача вітаміну В₁₂, підвищення апетиту, гіпомагніємія, гіпофосфатемія.

Психічні розлади:

часто – сплутаність свідомості, депресія, безсоння, стурбованість;

нечасто – збудження, делірій, галюцинації, відчуття втоми, порушення настрою, зміни ментального стану, порушення сну, дратівливість, анормальні сновидіння.

З боку нервової системи:

дуже часто – периферична нейропатія, периферична сенсорна нейропатія, парестезія, головний біль;

часто – полінейропатія, гостра периферична нейропатія, запаморочення (крім вертиго), порушення смаку, дизестезія, гіпестезія, тремор;

нечасто – параплегія, внутрішньочерепна кровотеча, субарахноїдальна конвульсивна кровотеча, периферична моторна нейропатія, синкопе, парези, розлади уваги, підвищена активність, агевзія (втрата смакової чутливості), сонливість, мігрень, когнітивні розлади, невпевнені рухи, постуральне запаморочення, ішіас, мононейропатія, розлади мовлення, синдром «втомлених ніг».

З боку органа зору:

часто – зниження різкості зору, біль в очах;

нечасто – очні кровотечі, порушення зорового сприйняття, сухість очей, кон’юнктивіт, виділення з очей, фотофобія, подразнення, сльозотеча, кон’юнктивальна гіперемія, припухлість очей.

З боку органа слуху та вестибулярного апарату:

часто – запаморочення (вертиго);

нечасто – глухота, тиніт, гіпокаузія, послаблення слуху.

З боку серця:

нечасто – зупинка серця, кардіогенний шок, інфаркт міокарда, стенокардія, нестабільна стенокардія, розвиток або загострення застійної серцевої недостатності, серцева недостатність, вентрикулярна гіпокінезія, набряк легень та гострий набряк легень, зупинка синусного вузла, повна атріовентрикулярна блокада, тахікардія, синусова тахікардія, суправентрикулярна тахікардія, аритмія, фібриляція передсердя, посилене серцебиття;

рідко – зменшення об’єму викиду лівого шлуночка.

З боку судинної системи:

часто – артеріальна гіпотензія, ортостатична та постуральна гіпотензія, флебіт, гематома, артеріальна гіпертензія;

нечасто – церебральні крововиливи, васкуліти, інсульт, легенева гіпертензія, петехії, екхімози, пурпура, знебарвлення судин, розширення судин, ранові кровотечі, припливи крові.

З боку дихальної системи:

дуже часто – задишка;

часто – задишка під час навантажень, носові кровотечі, кашель, ринорея;

нечасто – зупинка дихання, гіпоксія, закупорка легень, плевральний випіт, астма, респіраторний алкалоз, тахіпное, хрипи, закладеність носа, риніт, гіпервентиляція, ортопное, біль у грудях, синусовий біль, відчуття стиснення горла, продуктивний кашель.

З боку шлунково-кишкового тракту:

дуже часто – нудота, блювання, діарея, запор;

часто – черевний біль, стоматит, диспепсія, рідкі випорожнення, біль у верхній частині черева, метеоризм, здуття живота, гикавка, виразки у роті, фаринголарингеальний біль, сухість у роті;

нечасто – гострий панкреатит, паралітичний ілеус, антибіотико-асоційований коліт, коліт, блювання з кров’ю, геморагічна діарея, гастроінтестинальні кровотечі, ректальні кровотечі, ентерит, дисфагія, дискомфорт у черевній ділянці, відрижка, порушення моторики шлунково-кишкового тракту, біль у роті, блювання, зміни моторики кишечнику, біль у селезінці, езофагіт, гастрит, гастро-езофагеальний рефлюкс, шлунково-кишковий біль, кровотечі з ясен, біль ясен, грижа стравохідного отвору діафрагми, синдром подразнення кишечнику, петехія слизової рота, гіперсекреція слини, обкладення язика, зміна кольору язика, непрохідність кишечнику.

З боку гепатобіліарної системи:

нечасто – гепатит, печінкова кровотеча, гіпопротеїнемія, гіпербілірубінемія.

З боку шкіри та шкірних придатків:

дуже часто – шкірні висипання;

часто – набряклість навколо очей, кропив’янка, свербіж, в тому числі шкірний, еритема, підвищення потовиділення, сухість шкіри, екзема;

нечасто – еритематозні висипання, реакції фоточутливості, забиття, генералізований свербіж, макулярні висипання, папульозні висипання, псоріаз, генералізовані висипання, набряклість повік, набряклість обличчя, дерматит, алопеція, порушення росту нігтів, зміни кольору шкіри, атопічний дерматит, порушення текстури волосся, потниця, нічне потовиділення, пролежні, іхтіоз, утворення вузлів на шкірі.

З боку опорно-рухового апарату:

дуже часто – міалгія;

часто – м’язова слабкість, скелетно-м’язовий біль, біль у кінцівках, м’язові судоми, артралгія, біль у кістках, біль у попереку, периферичні набряки;

нечасто – м’язові спазми, відчуття важкості у м’язах, скутість м’язів, скутість суглобів, біль у сідницях, набряклість суглобів, посмикування м’язів, припухлість та біль у щелепі.

З боку ниркової та сечовивідільної системи:

часто – порушення функції нирок, дизурія;

нечасто – гостра ниркова недостатність, ниркова недостатність, олігурія, ниркова коліка, гематурія, протеїнурія, затримка сечі, часте сечовипускання, труднощі при сечовипусканні, біль у попереку, енурез, раптова необхідність сечовипускання.

З боку репродуктивної системи:

нечасто – біль у яєчках, порушення еректильної функції.

Загальні ускладнення та місце введення:

дуже часто – слабкість, підвищення температури тіла;

часто – астенія, підвищена втомлюваність, летаргія, озноб, нездужання, грипозний стан, периферичний набряк, біль у грудях, біль, набряк;

нечасто – падіння, кровотечі слизових оболонок, запалення слизових оболонок, невралгія, постін’єкційний флебіт, екстравазаційні запалення, постін’єкційна еритема, відчуття холоду, відчуття тиску у грудині, дискомфорт у грудях, паховий біль, відчуття стиснення у грудині.

Зміни лабораторних показників:

часто – зниження маси тіла, підвищення рівня лактатдегідрогенази крові;

нечасто – підвищення рівня аланінамінотрансферази, аспартатамінотрансферази, білірубіну, лужної фосфатази крові, креатиніну крові, сечовини крові, гамма-глутамілтрансферази, амілази крові, анормальні результати печінкової проби, зниження кількості червоних кров’яних тілець, зниження кількості лейкоцитів, зниження рівня бікарбонатів крові, нерегулярний серцевий ритм, підвищення рівня С-реактивного білка, зниження рівня фосфатів крові, збільшення маси тіла.

Процедурні ускладнення:

нечасто – ускладнення, пов’язані з встановленням катетерів: післяпроцедурний біль, кровотечі; хімічні опіки препаратом.

Огляд даних з безпеки у пацієнтів з множинною мієломою, які раніше не лікувались.

Наступна таблиця містить опис даних з безпеки 340 пацієнтів з множинною мієломою, які раніше не лікувались, та які застосовували Велкейд® (1,3 мг/м²) у комбінації з мелфаланом (9 мг/м²) та преднізоном (60 мг/м²) у проспективному дослідженні ІІІ фази.

Профіль безпеки пацієнтів, які застосовували монотерапію Велкейдом® був подібний до профілю безпеки при застосуванні комбінації Велкейду® з мелфаланом та преднізоном.

Таблиця 4. Побічні реакції, що спостерігались у ≥ 10 % пацієнтів, які застосовували комбінацію Велкейду® з мелфаланом та преднізоном.

Система органів	Vc + M + Р (n = 340)			M + Р (n = 337)
	Загальна кількість	Ступінь токсичності, n (%)		Загальна кількість	Ступінь токсичності, n (%)
	n (%)	3	≥ 4	n (%)	3	≥ 4
Інфекції та інвазії
Herpes zoster	39 (11)	11 (3)	0	9 (3)	4 (1)	0
З боку кровотворення та лімфатичної сис-теми
Тромбоцитопенія	164 (48 )	60 (18)	57 (17)	140 (42)	48 (14)	39 (12)
Нейтропенія	160 (47 )	101 (30)	33 (10)	143 (42)	77 (23)	42 (12)
Анемія	109 (32 )	41 (12)	4 (1)	156 (46)	61 (18)	18 (5)
Лейкопенія	108 (32 )	64 (19)	8 (2)	93 (28)	53 (16)	11 (3)
Лімфопенія	78 (23 )	46 (14)	17 (5)	51 (15)	26 (8)	7 (2)
Метаболічні порушення
Анорексія	64 (19)	6 (2)	0	19 (6)	0	0
Психічні порушення
Безсоння	35 (10)	1 (< 1)	0	21 (6)	0	0
З боку нервової системи
Периферична нейропатія	156 (46)	42 (12)	2 (1)	4 (1)	0	0
Невралгія	117 (34)	27 (8)	2 (1)	1 (< 1)	0	0
Парестезія	42 (12)	6 (2)	0	4 (1)	0	0
З боку шлунково-кишкового тракту
Нудота	134 (39)	10 (3)	0	70 (21)	1 (< 1)	0
Діарея	119 (35)	19 (6)	2 (1)	20 (6)	1 (< 1)	0
Блювання	87 (26)	13 (4)	0	41 (12)	2 (1)	0
Запор	77 (23)	2 (1)	0	14 (4)	0	0
Верхній абдомінальний біль	34 (10)	1 (< 1)	0	20 (6)	0	0
З боку шкіри та шкірних придатків
Висип	38 (11)	2 (1)	0	7 (2)	0	0
Загальні ускладнення
Стомленість	85 (25)	19 (6)	2 (1)	48 (14)	4 (1)	0
Астенія	54 (16)	18 (5)	0	23 (7)	3 (1)	0
Пірексія	53 (16)	4 (1)	0	19 (6)	1 (< 1)	1 (< 1)

Vc = Велкейд®, M = мелфалан, P = преднізон.

Реактивація вірусу Herpes zoster.

Слід проводити противірусну профілактику пацієнтам, які застосовують Велкейд®. У фазі ІІІ досліджень у пацієнтів з множинною мієломою, які раніше не лікувались, загальна частота реактивації herpes zoster була вищою у пацієнтів, які застосовували комбінацію Велкейд® + мелфалан + преднізон порівняно з комбінацією мелфалан + преднізон (14 %  та 4 % відповідно). Противірусна профілактика здійснювалась для 26 % пацієнтів, які застосовували комбінацію Велкейду® з мелфаланом та преднізоном. Частота herpes zoster у цій групі була 17 % пацієнтів, які не застосовували противірусні засоби порівняно з 3 % пацієнтів, які застосовували противірусні засоби.

Постмаркетинговий досвід.

Клінічно важливі побічні реакції наведені нижче, якщо вони спостерігалися у постмаркетинговий період при застосуванні препарату Велкейд® і спостерігались або не спостерігались у клінічних дослідженнях. Їх частота невідома.

Інфекції та інвазії: невідомо – герпесний менінгоенцефаліт, септичний шок.

З боку імунної системи: невідомо – ангіоневротичний набряк.

З боку нервової системи: не відомо – енцефалопатія, автономна нейропатія, зворотний лейкоенцефалопатичний синдром з ураженням задніх відділів мозку.

З боку органа зору: невідомо – очний герпес.

З боку серцевої системи: невідомо – серцева тампонада, перикардит, зупинка серця та кардіопульмональний шок, вентрикулярна аритмія, повна атріовентрикулярна блокада, мерехтіння передсердь, тахікардія, синусова та вентрикулярна тахікардія.

З боку дихальної системи: невідомо – пневмоніт, пневмонія, інтерстиціальна пневмонія, гострий респіраторний дистрес-синдром (ГРДС), гостре дифузне інфільтративне захворювання легень, легенева гіпертензія, дихальна недостатність, легеневий альвеолярний крововилив, гострий легеневий набряк, легеневий набряк, емболія легеневої артерії, периферична емболія.

З боку шлунково-кишкового тракту: невідомо – ішемічний коліт.

З боку гепатобіліарної системи: невідомо – печінкова недостатність.

З боку шкіри та шкірних придатків: невідомо – синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, гострий фебрильний нейтрофільний дерматоз (синдром Світа), васкулярні висипання (включаючи лейкоцитокластичний васкуліт).

Передозування.

У пацієнтів перевищення рекомендованої дози більш ніж удвічі супроводжувалось гострим зниженням артеріального тиску та тромбоцитопенією з летальним наслідком.

Специфічний антидот до препарату Велкейд® невідомий. У разі передозування рекомендується ретельно контролювати показники гемодинаміки (інфузійна терапія, вазопресорні препарати та/або ізотропні препарати) і температури тіла.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Немає клінічних даних щодо застосування Велкейду® вагітним. Тератогенні властивості бортезомібу цілком не досліджені. У доклінічних дослідженнях бортезоміб не виявляв впливу на ембріональний розвиток у щурів та кролів у максимально переносимих дозах. Дослідження пре- та постнатального розвитку у тварин не проводилось. Велкейд® не рекомендується застосовувати під час вагітності, окрім випадків, коли клінічний стан жінки передбачає лікування Велкейдом®. Пацієнтів інформують про необхідність застосування ефективної контрацепції під час лікування і три місяці після терапії Велкейдом®. Якщо Велкейд® застосовують під час вагітності або при настанні вагітності, пацієнти мають бути поінформовані про можливу небезпеку для плода.

Невідомо, чи проникає Велкейд® у грудне молоко, але для запобігання розвитку тяжких небажаних ефектів у дитини не рекомендується годувати груддю під час лікування Велкейдом®.

Діти.

Велкейд® не призначений для застосування дітям внаслідок недостатності даних відносно його безпеки та ефективності.

Особливі заходи безпеки.

Інструкція щодо застосування. Велкейд® – це цитотоксичний препарат. Тому слід дотримуватися обережності при його приготуванні та застосуванні. Відповідні методи асептики мають бути використані. Рекомендується використовувати рукавички та захисний одяг для запобігання контактів зі шкірою. Перед застосуванням вміст кожного флакона розчиняють у 3,5 мл 0,9 % розчину натрію хлориду для ін’єкцій. Розчинення відбувається менш ніж за 2 хвилини. Після розчинення 1 мл розчину містить 1 мг бортезомібу. Отриманий розчин має бути прозорий та безбарвний з рН розчину 4-7. Парентеральні лікарські засоби перевіряють візуально на відсутність часточок та безбарвність перед застосуванням. Якщо присутні часточки або змінився колір, розчин не застосовують.

Процедура належної утилізації. Лише для одноразового застосування. Невикористаний препарат або залишок утилізують відповідно до локальних вимог.

Особливості застосування.

Лікування Велкейдом® слід проводити лише під наглядом лікаря, який має досвід застосування протипухлинної хіміотерапії.

Шлунково-кишкові ускладнення. Лікування Велкейдом® може спричинити шлунково-кишкову токсичність, включаючи нудоту, діарею, запор та блювання. Спостерігалися випадки непрохідності кишечнику, тому пацієнти із запором мають перебувати під медичним спостереженням.

Гематологічні ускладнення. Частіше за все при терапії препаратом Велкейд® спостерігається гематологічна токсичність (тромбоцитопенія, нейтропенія та анемія). Найчастіша гематологічна токсичність – оборотна тромбоцитопенія. При цьому найменша кількість тромбоцитів, як правило, спостерігається на 11-й день циклу. Середня виміряна кількість тромбоцитів була близько 40 % початкового рівня. У пацієнтів з прогресивною мієломою тяжкість тромбоцитопенії була пов’язана з кількістю тромбоцитів перед лікуванням: при початковому рівні кількості тромбоцитів <75000/мкл 90 % з 21 пацієнтів мали кількість ≤25000/мкл під час досліджень, включаючи 14 % <10000/мкл, порівняно з початковим рівнем кількості тромбоцитів >75000/мкл, тільки 14% із 309 пацієнтів мали кількість тромбоцитів ≤25х10²/літр під час дослідження. Кількість тромбоцитів слід моніторувати перед кожною дозою препарату Велкейд®. У разі зниження кількості тромбоцитів <25·10⁹/літр терапію препаратом необхідно припинити. При відновленні кількості тромбоцитів лікування слід продовжити зменшеними дозами з ретельним співставленням відношення можливих переваг та ризиків лікування.

Під час терапії препаратом Велкейд® необхідно проводити повний аналіз крові з підрахунком лейкоцитарної формули та вмісту тромбоцитів.

Периферична нейропатія. Лікування препаратом Велкейд® спричиняє периферичну нейропатію, яка є особливо відчутною. Однак були відзначені випадки гострої рухової нейропатії з або без сенсорної периферичної нейропатії. Як правило, частота розвитку периферичної нейропатії досягає максимуму на 5-му циклі лікування препаратом Велкейд®.

Рекомендується ретельно моніторувати пацієнтів на симптоми нейропатії, такі як відчуття печіння, гіперестезія, гіпестезія, парестезія, дискомфорт, невропатичний біль або слабкість. При виявленні нових або посиленні існуючих симптомів периферичної нейропатії може знадобитися зниження дози та зміна режиму введення Велкейду®.

Після корекції дози покращання стану або корекція периферичної нейропатії відзначалося у 51 % пацієнтів з ≥ ІІ ступенем периферичної нейропатії при монотерапії у фазі ІІІ множинної мієломи та 71 % пацієнтів із ІІІ або IV ступенем периферичної нейропатії або периферичної нейропатії, що зумовило до припинення лікування у фазі ІІ досліджень відповідно.

Крім периферичної нейропатії, може бути вплив вегетативної нейропатії на деякі небажані реакції, такі як постуральна гіпотензія та гострий запор з кишковою непрохідністю. Інформація щодо вегетативної нейропатії та її впливу на ці побічні ефекти обмежена.

Судоми. У пацієнтів із судомами або хворих на епілепсію в анамнезі відомі нечасті випадки розвитку судом. При лікуванні пацієнтів, які мають будь-які фактори розвитку судом, необхідна особлива обережність.

Гіпотензія. Терапія Велкейдом® часто супроводжується поступальною/ортостатичною гіпотензією. У більшості випадків вона буває слабкого або помірного ступеня тяжкості та спостерігається у ході всього лікування. Пацієнти, у яких розвивається ортостатична гіпотензія при застосуванні Велкейд®, не мали симптомів ортостатичної гіпотензії перед лікуванням Велкейдом®. Деякі пацієнти потребують лікування ортостатичної гіпотензії. У меншої кількості пацієнтів з ортостатичною гіпотензією спостерігалися випадки непритомнення. Ортостатична/постуральна гіпотензія не була чітко пов’язана з болюсною інфузією препарату Велкейд®. Механізм розвитку ортостатичної гіпотензії невідомий. Можливо, він пов’язаний з вегетативною нейропатією. Вегетативна нейропатія може бути пов’язана із застосуванням бортезомібу або бортезоміб може погіршувати основний стан, в т.ч. діабетичну або амілоїдну нейропатію. Для лікування пацієнтів, які мають в анамнезі непритомність, діабетичну нейропатію, застосування гіпотензивних препаратів, а також при зневодненні на тлі діареї або блювання, необхідно проводити з обережністю. При розвитку ортостатичної гіпотензії рекомендується гідратація, введення глюкокортикоїдів та/або симпатоміметиків; при необхідності слід зменшити дозу гіпотензивних препаратів. Пацієнтів необхідно проінструктувати про необхідність звернення до лікаря у разі виникнення запаморочення, відчуття «легкості у голові» або знепритомнення.

Зворотний лейкоенцефалопатичний синдром з ураженням задніх відділів мозку (RPLS). Повідомлялос про випадки захворювання на RPLS пацієнтів, які лікуються Велкейдом®. RPLS є рідкісним оборотним неврологічним порушенням, симптомами якого є судоми, артеріальна гіпертензія, головний біль, летаргія, сплутаність свідомості, сліпота та інші неврологічні порушення та порушення з боку органа зору. Для підтвердження діагнозу проводять сканування мозку, бажано з використанням магнітно-резонансної томографії (МРТ). При появі RPLS лікування Велкейдом® потрібно припинити. Безпека повторного застосування терапії Велкейдом® пацієнтів, у яких раніше був RPLS, невідома.

Серцева недостатність. При застосуванні бортезомібу описаний розвиток або підсилення існуючої гострої та застійної серцевої недостатності та/або зменшення об’єму викиду лівого шлуночка. У фазі ІІІ рандомізованого порівняльного дослідження частота випадків серцевої недостатності у пацієнтів групи, які застосовували Велкейд®, була подібна до групи, яка застосовувала дексаметазон. Розвитку ознак та симптомів серцевої недостатності може сприяти затримка рідини в організмі. Пацієнтам з факторами ризику або які мають захворювання серця, слід перебувати під спостереженням.

Дослідження ЕКГ. Спостерігались окремі випадки подовження інтервалу QT у клінічних дослідженнях; причина не була встановлена.

Порушення функції легень. У пацієнтів, які приймали Велкейд®, спостерігалися поодинокі випадки гострих дифузних інфільтративних легеневих захворювань невідомої етіології, такі як пневмоніт, легенева інфільтрація та синдром гострої дихальної недостатності (СГДН). Деякі з цих випадків були фатальними. Рекомендується робити рентген для визначення потреби додаткових діагностичних заходів та слугувати початковим рівнем для потенційних легеневих змін після терапії. У випадку виникнення нових або погіршення легеневих симптомів (наприклад, кашель, диспное) слід виконати швидку діагностичну оцінку та провести відповідне лікування пацієнта. Слід розглянути переваги/ризики перед тривалим лікуванням препаратом Велкейд®.

У клінічних дослідженнях два пацієнти, які приймали високу дозу цитарабіну (2 г/м² на день) неперервною інфузією з даунорубіцином та препаратом Велкейд® при рецидивній гострій мієломній лейкемії померли від СГДН на початку курсу лікування. Тому цей специфічний режим одночасного застосування з високими дозами цитарабіну (2 г/м² на день) неперервною інфузією протягом 24 годин не рекомендується.

Порушення функції нирок. У пацієнтів з множинною мієломою часто спостерігаються розлади функції нирок. Такі пацієнти мають ретельно моніторуватись.

Порушення функції печінки. Терапія пацієнтів з порушеннями функції печінки має проводитися з обережністю, також варто розглянути можливість корекції дози.

Реакції з боку печінки. Відомі випадки проявів гострої печінкової недостатності та у пацієнтів, яким одночасно з бортезомібом призначалися ще кілька лікарських засобів та серйозні медичні стани. Також повідомлялося про випадки підвищення рівня печінкових ферментів, гіпербілірубінемію та гепатит, що минали після відміни бортезомібу.

Синдром лізису пухлини. У зв’язку з тим, що бортезоміб є цитотоксичним агентом, що може швидко вбивати пухлинні плазматичні клітини, виникає можливість розвитку ускладнень, пов’язаних із синдромом лізису пухлини. До групи ризику у першу чергу входять пацієнти з високою пухлинною масою до початку лікування. Такі пацієнти мають ретельно моніторуватись та мають бути вжиті необхідні заходи.

Застереження щодо одночасного застосування ліків. Пацієнти мають знаходитися під пильним наглядом лікаря при комбінації бортезомібу із потужні CYP3A4-інгібіторами. Слід дотримуватись обережності при комбінації бортезомібу з CYP3A4- або CYP2С9-субстратами.

Перед початком лікування препаратом слід відкоригувати функцію печінки у разі її порушення. При застосуванні препарату пацієнтам, які застосовують пероральні гіпоглікемічні засоби, слід дотримуватись обережності.

Потенційно імунокомплексно-опосередковані реакції. Потенційно імунокомплексно-опосередковані реакції, такі як сироваткова хвороба, поліартрит з висипанням і проліферативним гломерулонефритом спостерігалися нечасто. Бортезоміб слід відмінити при розвитку серйозних реакцій.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі

з іншими механізмами.

Велкейд® має помірний вплив на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами. Застосування препарату Велкейд® може бути пов’язане із втомою – дуже часто, запамороченням – часто, непритомністю – нечасто, ортостатичною/ постуральною гіпотензією та порушенням зору – часто. Тому пацієнти мають бути уважні при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

У дослідженнях in vitro бортезоміб виявляв слабкі властивості інгібітора ізоферментів цитохрому Р450 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 та 3А4. Виходячи з незначного вкладу CYP2D6 у метаболізм бортезомібу (7 %), у людей з низькою активністю цього ферменту не очікується зміна загального розподілу препарату.

Дослідження лікарських взаємодій оцінки впливу кетоконазолу, потужного CYP3A-інгібітора, показали середній приріст 35 % AUC бортезамібу (основаних на даних від 12 пацієнтів). Тому пацієнти мають бути під наглядом під час прийому бортезомібу у комбінації з сильними CYP3A-інгібіторами (кетоконазолом, ритонавіром).

У дослідженнях лікарської взаємодії оцінка впливу омепразолу, потужного інгібітора CYP2C19, не показала значного впливу на фармакокінетику бортезомібу (на основі даних від 17 пацієнтів).

У разі відсутності досліджень лікарської взаємодії щодо вивчення впливу CYP3А4 індукторів на фармакокінетику бортезомібу, пацієнтів слід ретельно моніторувати при застосуванні бортезомібу у комбінації з потужними індукторами (наприклад, рифампіцин).

Дослідження лікарської взаємодії оцінки впливу мелфалан-преднізон на Велкейд® показали 17 % збільшення AUC бортезамібу (на основі даних від 21 пацієнта), що обґрунтовано клінічною значимістю.

У клінічних дослідженнях у хворих на цукровий діабет, які застосовували перероральні гіпоглікемічні засоби, зареєстровані випадки гіпо- та гіперглікемії. Пацієнти, які приймають пероральні антидіабетичні препарати, під час лікування Велкейдом® мають контролювати рівень глюкози крові та корегувати дозу антидіабетичних засобів.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії. Бортезоміб є інгібітором протеасом, що пригнічує хімотрипсиноподібну дію протеасоми 26S у клітинах ссавців. Протеасома 26S є великим протеїновим комплексом, який бере участь у розщепленні основних білків. Цей шлях відіграє основну роль у регуляції обігу специфічних білків, тим самим підтримуючи гомеостаз всередині клітини. Пригнічення протеасоми 26S спричиняє гальмування протеолізу і викликає каскад реакції, що призводить до апоптозу. Бортезоміб є високоселективним до протеасоми. При концентрації 10 µМ бортезоміб не пригнічує жоден із великої кількості перевірених рецепторів та протеаз, і є більше ніж у 1500 разів селективним до протеасоми, ніж для наступних переважних ензимів. Кінетика пригнічення протеасоми була вирахована in vitro; бортезоміб дисоціював протеасому з t½ 20 хвилин і таким чином показав, що пригнічення протеасоми бортезомібом є оборотним. Бортезоміб, викликаючи пригнічення протеасоми, впливає на ракові клітини багатьма шляхами, включаючи, але не обмежуючись, зміну регуляторного білка, що контролює розвиток циклу клітини та активацію фактору ядра NF-kB. Пригнічення протеасоми призводить до зупинки циклу клітини та апоптозу. NF-kB – це фактор транскрипції, активація якого необхідна для багатьох аспектів розвитку пухлини, включаючи ріст та виживання клітини, ангіогенез, взаємодію клітина-клітина та метастазування. При мієломі бортезоміб впливає на здатність клітин мієломи взаємодіяти з мікросередовищем кісткового мозку. Експерименти показали, що бортезоміб є цитотоксичним до багатьох типів ракових клітин і що ракові клітини більш схильні до апоптозу, спричиненого бортезомібом, ніж нормальні клітини. In vivo бортезоміб викликає уповільнення росту багатьох експериментальних людських пухлин, включаючи множинну мієлому.

Дані досліджень впливу бортезомібу in vitro, ex-vivo та моделей на тваринах вказують на те, що він підвищує диференціацію та активність остеобластів та пригнічує функцію остеокластів. Ці ефекти спостерігали у пацієнтів з множинною мієломою, які одночасно хворіли на остеолітичну хворобу на пізній стадії та застосовували бортезоміб.

Фармакокінетика.

Після внутрішньовенного болюсного введення доз 1,0 мг/м² та 1,3 мг/м² 11 пацієнтам з множинною мієломою та значенням кліренсу креатиніну понад 50 мл/хв середній максимум концентрації першої дози бортезомібу у плазмі крові становив 57 та 112 нг/мл відповідно. При наступних дозах середній максимум концентрації бортезомібу у плазмі крові спостерігався у межах від 67 до 106 нг/мл для дози 1,0 мг/м² та від 89 до 120 нг/мл для дози 1,3 мг/м².

Розподіл. Середній об’єм розподілу бортезомібу знаходиться у межах від 1659 літрів до      3294 літрів при одно- або багаторазовому введенні 0,1 мг/м² або 1,3 мг/м² пацієнтам з множинною мієломою. Це говорить про те, що бортезоміб розподіляється значною мірою у периферичних тканинах. При концентраціях бортезомібу 0,01-1,0 мкг/мкл зв’язування препарату з білками крові становить 82,9 %. Фракція бортезомібу, пов’язаного з білком плазми крові, не залежала від концентрації.

Метаболізм. В умовах in vitro метаболізм бортезомібу відбувався в основному ферментами цитохрому Р450, 3A4, 2C19 та 1А2. Головним шляхом метаболізму є деборонація до двох деборованих метаболітів, які потім піддаються гідроксилюванню до інших метаболітів. Бортезоміб-деборовані метаболіти інактивуються як 26S інгібітори протеасоми.

Виведення. Середній період напіввиведення (Т_1/2) бортезомібу після багаторазового введення становить від 40 до 193 годин. Бортезоміб виводиться швидше після застосування першої дози порівняно з наступними дозами. Середній загальний кліренс становив 102 та 112 л/год після першої дози 1,0 мг/м² та 1,3 мг/м² відповідно та знаходився у межах від 15 до 32 л/год та від 18 до 32 л/год – після наступних доз 1,0 мг/м² та 1,3 мг/м² відповідно.

Особливі групи хворих.

Печінкова недостатність. Офіційні дослідження у пацієнтів із тяжким ураженням функції печінки не проводилися. У разі відсутності даних препарат Велкейд® протипоказаний пацієнтам з тяжким ступенем печінкової недостатності.

Ниркова недостатність. Фармакокінетичні дослідження проводилися серед пацієнтів з різним ступенем ниркової недостатності, які були класифіковані за їхньою величиною кліренсу креатиніну (CrCL) на наступні групи: нормальний (CrCL≥60 мл/хв/1,73м², n=12), середній (CrCL= 40-59 мл/хв/1,73м², n=10), помірний (CrCL=20-39 мл/хв/1,73м², n=9) та тяжкий (CrCL<20 мл/хв/1,73м², n=3). Пацієнти, які перебували на діалізі та отримували дозу після діалізу, також були включені у дослідження (n=8). Пацієнтам внутрішньовенно вводили дозу бортезомібу 0,7-1,3 мг/м² двічі на тиждень. Дія бортезомібу (стандартизована доза AUC та C_max) була порівнянна серед усіх груп.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: білого або майже білого кольору ліофілізована маса або порошок.

Несумісність. Дані відсутні.

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 30 °С в оригінальній упаковці для захисту від дії світла, в недоступному для дітей місці.

Після розчинення Велкейд® можна зберігати при температурі 25 °С у приміщенні з нормальним освітленням в оригінальному флаконі або шприці протягом не більше 8 годин.

Упаковка.

Скляний флакон місткістю 10 мл з пробкою з бромбутилового каучуку та алюмінієвою кришкою у блістерній упаковці та картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

Янссен Фармацевтика Н.В., Бельгія/Janssen Pharmaceutica N.V., Belgium.

Бен Веню Лабораториз Інк., США/Ben Venue Laboratories Inc., USA.

П’єр Фабр Медикамент Продакшн, Франція/Pierre Fabre Medicament Production, France.

Місцезнаходження.

Турнхоутсевег 30, В-2340 Беерсе, Бельгія/Turnhoutseweg, 30, В-2340 Beerse, Belgium.

300 Носфілд Роуд, Бедфорд, Огайо 44146, США/Northfield Road 300, Bedford, OH 44146, USA. Источник

45 пл. Абел Ганс 92100 Булонь, Франція/45 Place Abel Gance 92100 Boulogne, France.