ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ЕПІМІЛ

(EPIMIL^®)

Склад:

діюча речовина: ламотриджин; 1 таблетка містить ламотриджину 25 мг або 50 мг, або 100 мг;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, целюлоза мікрокристалічна, повідон, магнію стеарат,  

заліза оксид жовтий (E 172), кремнію діоксид колоїдний безводний, натрію кроскармелоза.  

Лікарська форма. Таблетки.

Фармакотерапевтична група. Протиепілептичні засоби. Код АТС N03A X09.

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування епілепсії у дорослих та дітей віком від 12 років: монотерапія та додаткова терапія епілепсії, зокрема парціальних і генералізованих нападів, включаючи тоніко-клонічні напади, а також напади, пов’язані із синдромом Ленокса-Гасто.

Лікування епілепсії у дітей віком від 2 до 12 років: додаткова терапія епілепсії, зокрема парціальних і генералізованих нападів; включаючи тоніко-клонічні напади, а також напади, пов’язані із синдромом Ленокса-Гасто.

Монотерапія типових абсансів.

Біполярні розлади (дорослі)

Для запобігання фазам емоційних порушень у хворих з біполярними розладами, переважно з метою попередження депресивних епізодів.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до ламотриджину або до будь-яких допоміжних речовин.

Спосіб застосування та дози.

Таблетки Епіміл ковтають цілими, не розжовують та не розламують, запивають невеликою кількістю води.

Якщо призначена доза ламотриджину, наприклад, для застосування дітям (тільки епілепсія) або пацієнтам із печінковою недостатністю, не відповідає кількості діючої речовини, зазначеної у таблиці, необхідно призначити дозу, яка відповідає цілій таблетці.

Повторний початок лікування

У випадку призначення хворому, який припинив лікування, повторного курсу терапії необхідно чітко встановити доцільність підвищення підтримуючої дози, оскільки існує ризик виникнення висипань внаслідок застосування високої початкової дози та перевищення рекомендацій щодо підвищення дози ламотриджину. Чим більший інтервал між прийомом попередньої та наступної доз, тим з більшою обережністю слід підвищувати дози до досягнення необхідної підтримуючої дози. Якщо час після припинення прийому ламотриджину у 5 разів більший за період напіввиведення, дозу ламотриджину підвищують до рівня підтримуючої відповідно до існуючої схеми.

Хворим, які припинили застосовувати препарат у зв’язку з появою висипань, рекомендовано розпочинати повторне лікування ламотриджином лише у випадках, коли терапевтична користь перевищує очікуваний ризик.

Епілепсія

При монотерапії

Дорослі та діти віком від 12 років (див. табл. 1)

Початкова доза ламотриджину становить 25 мг 1 раз на добу протягом 2 тижнів, потім приймають 50 мг/добу протягом наступних 2 тижнів, надалі дозу підвищують на 50-100 мг кожні 1-2 тижні до досягнення оптимального ефекту. Звичайна підтримуюча доза дорівнює                   100-200 мг/добу за 1-2 прийоми. Для деяких пацієнтів може знадобитися доза 500 мг/добу.

Діти віком від 2 до 12 років (див. табл. 2)

Початкова доза ламотриджину для лікування типових абсансів становить 0,3 мг/кг/маси тіла/добу за 1-2 прийоми протягом 2 тижнів, потім приймають 0,6 мг/кг/маси тіла/добу за                    1-2 прийоми протягом наступних 2 тижнів. У подальшому дозу підвищують на 0,6 мг/кг кожні 1-2   тижні   до   досягнення   оптимального   ефекту.   Звичайна   підтримуюча   доза   становить

1-15 мг/кг/добу за 1-2 прийоми. Для деяких пацієнтів може знадобитися більша доза.

Через ризик виникнення висипань початкову дозу та темп подальшого підвищення дози не слід перевищувати.

При комбінованій терапії

Дорослі та діти віком від 12 років (див. табл. 1)

Для пацієнтів, які приймають вальпроат (окремо або з іншими протиепілептичними препаратами), початкова доза ламотриджину становить 25 мг через день протягом 2 тижнів, потім – по 25 мг кожен день протягом наступних 2 тижнів. Після цього дозу слід збільшувати (максимально на 25-50 мг/добу) кожні 1-2 тижні до досягнення оптимального терапевтичного ефекту. Звичайна підтримуюча доза становить 100-200 мг/добу за 1-2 прийоми.

Для пацієнтів, які приймають інші протиепілептичні препарати або інші препарати, індуктори глюкуронізації ламотриджину, у поєднанні з іншими протиепілептичними препаратами або без них (за винятком вальпроату натрію), початкова доза ламотриджину становить 50 мг 1 раз на добу протягом 2 тижнів, у подальшому – 100 мг/добу за 2 прийоми протягом 2 тижнів. Потім дозу необхідно збільшувати (максимально на 100 мг) кожні 1-2 тижні до досягнення оптимального терапевтичного ефекту. Звичайна підтримуюча доза становить 200-400 мг/добу за 2 прийоми. Для деяких пацієнтів може бути необхідною доза 700 мг/добу.

Для пацієнтів, які приймають інші препарати, що суттєво не індукують або пригнічують глюкуронізацію ламотриджину (див. «Взаємодія з іншими лікарськими засобами»), початкова доза ламотриджину становить 25 мг 1 раз на добу протягом  2 тижнів, надалі – 50 мг 1 раз на добу протягом наступних 2 тижнів. Після цього дозу необхідно збільшувати (максимально на 50-100 мг/добу) кожні 1-2 тижні до досягнення оптимального терапевтичного ефекту. Звичайна підтримуюча доза становить 100-200 мг/ добу за 1-2 прийоми.

Рекомендований режим дозування при епілепсії у дорослих та дітей віком від 12 років  

                                                                                                                                  Таблиця 1

Режим лікування		1-й та 2-й тижні	3-й та 4-й тижні	Підтримуюча доза
Монотерапія		25 мг/добу (1 прийом)	50 мг/добу (1 прийом)	100-200 мг/добу (за 1-2 прийоми) досягається поступовим збільшенням дози до 50-100 мг кожні 1-2 тижні
Комбінована терапія з вальпроатом натрію, незважаючи на інші супутні препарати		прийом по        25 мг через день	25 мг/добу (1 прийом)	100-200 мг/добу (за 1-2 прийоми) досягається поступовим збільшенням дози на 25-50 мг кожні 1-2 тижні
Комбінована терапія без вальпроату натрію	Цю схему лікування слід застосовувати з: – фенітоїном, – карбамазепіном, – фенобарбіталом, – примідоном або іншими індукторами глюкуронізації ламотриджину	50 мг/добу (1 прийом)	100 мг/добу       (2 прийоми)	200-400 мг/добу (за 2 прийоми) досягається поступовим збільшенням дози на 100 мг кожні             1-2 тижні
	Цю схему лікування слід застосовувати щодо інших препаратів, які суттєво не індукують або пригнічують глюкуронізацію ламотриджину	25 мг/добу (1 прийом)	50 мг/добу (1 прийом)	100-200 мг/добу (за 1-2 прийоми), досягається поступовим збільшенням дози до           50-100 мг кожні 1-2 тижні

Пацієнтам, які приймають протисудомні препарати з невідомим впливом на фармакокінетику ламотриджину, слід застосовувати схему підвищення дози, рекомендовану для одночасного застосування з вальпроатом.

У зв’язку з ризиком виникнення висипань початкову дозу та темп подальшого збільшення дози не можна перевищувати.

Діти віком від 2 до 12 років (див. табл. 2)

Для дітей, які отримують вальпроат натрію у поєднанні з іншими протиепілептичними препаратами або без них, початкова доза ламотриджину становить 0,15 мг/кг маси тіла на добу за 1 прийом протягом 2 тижнів, потім – 0,3 мг/кг маси тіла на добу за 1 прийом протягом наступних 2 тижнів. Далі дозу необхідно збільшувати (максимально на 0,3 мг/кг маси тіла) кожні 1-2 тижні до досягнення оптимального терапевтичного ефекту. Підтримуюча доза дорівнює 1-5 мг/кг маси тіла за 1-2 прийоми (максимальна – 200 мг/добу).

Для дітей, які приймають інші протиепілептичні препарати або інші препарати, індуктори глюкуронізації ламотриджину, у поєднанні з іншими протиепілептичними препаратами або без них (за винятком вальпроату натрію), початкова доза ламотриджину становить 0,6 мг/кг маси тіла на добу за 2 прийоми протягом 2 тижнів, потім – 1,2 мг/кг маси тіла на добу протягом наступних 2 тижнів. Далі дозу слід збільшувати (максимально на 1,2 мг/кг маси тіла) кожні             1-2 тижні до досягнення  оптимального терапевтичного ефекту. Середня підтримуюча доза дорівнює 5-15 мг/кг маси тіла на добу за 2 прийоми (максимально 400 мг/добу).

Для дітей, які приймають інші препарати, що суттєво не індукують або пригнічують глюкуронізацію ламотриджину (див. «Взаємодія з іншими лікарськими засобами»), початкова доза ламотриджину становить 0,3 мг/кг маси тіла на добу за 1-2 прийоми протягом  2 тижнів, надалі – 0,6 мг/кг маси тіла на добу за 1-2 прийоми протягом наступних 2 тижнів. Після цього дозу необхідно збільшувати (максимально на 0,6 мг/кг) кожні 1-2 тижні до досягнення оптимального терапевтичного ефекту. Звичайна підтримуюча доза дорівнює 1-10 мг/кг на добу за 1-2 прийоми. Максимальна доза – 200 мг/ добу.

Для правильного розрахунку підтримуючої дози слід контролювати масу тіла дитини.

Рекомендований режим дозування при епілепсії у дітей віком від 2 до 12 років

                                                                                                                                         Таблиця 2

Режим лікування		1-й та 2-й тижні	3-й та 4-й тижні	Підтримуюча доза
Монотерапія типових абсансів		0,3 мг/кг/добу (1-2 прийоми)	0,6 мг/кг     (1-2    прийоми)	1-10 мг/кг/добу (за 1-2 прийоми) досягається поступовим збільшенням дози по                        0,6 мг/кг через кожні 1-2 тижні, максимум – 200 мг/добу
Комбінована терапія з вальпроатом натрію, незважаючи на інші супутні препарати		0,15 мг/кг* (1 прийом)	0,3 мг/кг (1 прийом)	1-5 мг/кг (за 1-2 прийоми) досягається поступовим збільшенням дози по 0,3 мг/кг  кожні 1-2 тижні, максимум –           200 мг/добу
Комбінована терапія без вальпроату натрію	Цю схему лікування слід застосовувати з: – фенітоїном, – карбамазепіном, – фенобарбіталом, – примідоном або іншими індукторами глюкуронізації ламотриджину	0,6 мг/кг (2 прийоми)	1,2 мг/кг (2 прийоми)	5-15 мг/кг/добу (за 2 прийоми) досягається поступовим збільшенням дози по 1,2 мг/кг кожні 1-2 тижні, максимум –        400 мг/добу
	Цю схему лікування слід застосовувати щодо інших препаратів, які суттєво не індукують або пригнічують глюкуронізацію ламотриджину	0,3 мг/кг (1-2 прийоми)	0,6 мг/кг (1-2 прийоми)	1-10 мг/кг (за 1-2 прийоми) досягається поступовим збільшенням дози по 0,6 мг/кг кожні 1-2 тижні, максимум –        200 мг/добу

*При необхідності прийому розрахованої дози 2,5-5 мг дозволяється прийом 5 мг ламотриджину через день протягом перших двох тижнів. Якщо розрахована доза менше             2,5 мг, приймати ламотриджин не рекомендується.

Дітям, які приймають протиепілептичні препарати, взаємодія яких з ламотриджином невідома, рекомендується застосовувати таку саму схему лікування, як для пацієнтів, які приймають ламотриджин з вальпроатом.

У зв’язку з ризиком виникнення висипань початкову дозу та темп подальшого збільшення дози не можна перевищувати.

Слід мати на увазі, що у разі відсутності таблеток Епімілу у дозі 2 мг правильно розпочати лікування дітям з масою тіла менше 17 кг неможливо.

Загальні рекомендації для лікування епілепсії

При припиненні застосування супутніх протиепілептичних препаратів для досягнення монотерапії ламотриджином або при додатковому призначенні інших протиепілептичних препаратів при лікуванні ламотриджином слід зважити на вплив, що може виникнути при цьому, на фармакокінетику ламотриджину.

Біполярні розлади

Дорослі

Через ризик виникнення висипань початкову дозу та темп подальшого підвищення дози не слід перевищувати.

Ламотриджин рекомендується приймати пацієнтам із біполярними розладами з підвищеним ризиком депресивних епізодів у майбутньому.

Слід дотримуватися наведеного нижче перехідного режиму застосування. Цей режим включає підвищення дози ламотриджину до досягнення підтримуючої стабілізаційної дози протягом             6 тижнів (див. табл. 3), після чого прийом інших психотропних та/або протиепілептичних препаратів може бути припинений у разі клінічної доцільності (див. табл. 4).

Слід розглянути необхідність додаткової терапії з метою попередження маніакальних епізодів, оскільки ефективність застосування ламотриджину при маніакальному синдромі достеменно не встановлена.

Рекомендована схема збільшення дози ламотриджину для досягнення підтримуючої стабілізаційної добової дози при лікуванні дорослих з біполярними розладами

                                                                                                                                           Таблиця 3

Режим лікування	1-2-й тижні	3-4-й тижні	5-й тижні	Стабілізаційна доза* (6-й тиждень)
Додаткова терапія з інгібіторами  глюкуронізації ламотриджину, наприклад з вальпроатом	12,5 мг (25 мг через день)	25 мг (1 раз на добу)	50 мг (1 раз на добу або за 2 прийоми)	100 мг (1 раз на добу або за 2 прийоми) (максимальна добова доза  200 мг)
Додаткова терапія з індукторами глюкуронізації ламотриджину у пацієнтів, які не приймають інгібітори, такі як вальпроат. Цю схему лікування слід застосовувати з: – фенітоїном, – карбамазепіном, – фенобарбіталом, – примідоном або  іншими індукторами глюкуронізації ламотриджину	50 мг (1 раз на добу)	100 мг ( за 2 прийоми)	200 мг ( за 2 прийоми)	300 мг на                            6-й тиждень, підвищуючи    до 400 мг/день у разі необхідності на                7-й тиждень (за  2 прийоми)
Монотерапія ламотриджином або додаткова терапія у пацієнтів, які застосовують інші препарати, що суттєво не пригнічують або індукують глюкуронізацію ламотриджину	25 мг (1 раз на добу)	50 мг   (1 раз на добу або за 2 прийоми)	100 мг (1 раз на добу або за 2 прийоми)	200 мг (від 100 до 400 мг) (1 раз на добу або за           2 прийоми)

*Стабілізаційна доза може бути змінена залежно від клінічної відповіді.

Примітка. Пацієнтам, які приймають протиепілептичні препарати з невідомим впливом на фармакокінетику ламотриджину, слід застосовувати схему нарощування дози, яка рекомендується для супутнього застосування вальпроату.

Додаткова терапія з інгібіторами  глюкуронізації ламотриджину, наприклад з  вальпроатом.

Початковою дозою для пацієнтів, які приймають як супутню терапію такий інгібітор глюкуронізації,  як вальпроат, є 25 мг через день протягом 2 тижнів, потім − 25 мг 1 раз на добу наступні 2 тижні. Дозу необхідно збільшити до 50 мг на добу (за 1-2 прийоми) на 5-й тиждень. Звичайною дозою для досягнення оптимальної відповіді є 100 мг на добу (за 1-2 прийоми).  Однак дозу можна збільшити до максимальної 200 мг/добу залежно від клінічної відповіді.

Додаткова терапія з індукторами глюкуронізації ламотриджину у пацієнтів, які не приймають інгібітори, такі як вальпроат. Цю схему лікування слід застосовувати з фенітоїном, карбамазепіном, фенобарбіталом, примідоном або з іншими індукторами глюкуронізації ламотриджину.

Початковою дозою для пацієнтів, які приймають препарати, що індукують глюкуронізацію ламотриджину і не приймають вальпроат, є 50 мг 1 раз на добу протягом 2 тижнів, потім  −             100 мг/добу (розподілених на 2 прийоми) наступні 2 тижні. Дозу слід збільшити до 200 мг/добу (за 2 прийоми) на 5-й  тиждень. Дозу можна збільшити до 300 мг/добу на 6-й тиждень, однак звичайною дозою для досягнення оптимальної відповіді є 400 мг/добу (за 2  прийоми), що може бути призначена з 7-го тижня.

Монотерапія ламотриджином або додаткова терапія у пацієнтів, які застосовують інші препарати, що суттєво не індукують або пригнічують глюкуронізацію ламотриджинну (див. «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Початковою дозою для таких пацієнтів є 25 мг 1 раз на добу протягом 2 тижнів, потім −                  50 мг/добу (за 1-2 прийоми) наступні 2 тижні. Дозу слід збільшити до 100 мг/добу на 5-й тиждень.   Звичайною   дозою   для   досягнення   оптимальної    відповіді   є   200   мг/добу    (за

1-2 прийоми). Однак під час клінічних досліджень застосовували дози у межах 100-400 мг.

Після досягнення необхідної підтримуючої стабілізаційної дози прийом інших психотропних препаратів можна припинити згідно з наведеною нижче схемою (див. табл. 4).

Підтримуюча стабілізаційна доза при біполярних розладах з подальшим припиненням прийому супутніх психотропних або протиепілептичних засобів

                                                                                                                                                                          Таблиця 4    

Режим лікування	1-й тиждень	2-й тиждень	з 3-го тижня*
З подальшим припиненням прийому інгібіторів глюкуронізації ламотриджину, наприклад вальпроату	Подвоїти стабілізаційну дозу, не перевищуючи    100 мг/тиждень, наприклад, стабілізаційну дозу 100 мг на добу збільшити протягом 1-го тижня до 200 мг/добу	Підтримувати цю дозу                            200 мг/добу (розподілену на 2 прийоми)
З подальшою відміною індукторів глюкуронізації ламотриджину залежно від початкової дози Цю схему лікування слід застосовувати з: – фенітоїном, – карбамазепіном, – фенобарбіталом, – примідоном або іншими індукторами глюкуронізації ламотриджину	400 мг	300 мг	200 мг
	300 мг	225 мг	150 мг
	200 мг	150 мг	100 мг
З подальшим припиненням прийому інших  препаратів, що суттєво не пригнічують або  індукують глюкуронізацію ламотриджину	Підтримувати дозу, отриману при підвищенні дози (200 мг/добу), розподілену на 2 прийоми (100-400 мг)

*Дозу можна збільшити при необхідності до 400 мг/добу.

Примітка. Пацієнтам, які приймають протиепілептичні препарати з невідомим впливом на фармакокінетику ламотриджину, слід застосовувати режим лікування, при якому зберігається існуюча доза ламотриджину, а її корекцію проводять на основі клінічного стану.

З подальшим припиненням прийому інгібіторів глюкуронізації  ламотриджину наприклад вальпроату

Стабілізаційну дозу ламотриджину необхідно подвоїти і тримати на цьому рівні після припинення прийому вальпроату;

З подальшим припиненням прийому індукторів глюкуронізації  ламотриджину залежно від початкової підтримуючої дози. Цю схему лікування слід застосовувати з фенітоїном, карбамазепіном, фенобарбіталом, примідоном або з іншими індукторами глюкуронізації  ламотриджину.

Дозу ламотриджину необхідно поступово зменшити протягом 3 тижнів після припинення прийому препаратів, що індукують глюкуронізацію.

З подальшим припиненням прийому інших препаратів, що суттєво не пригнічують або індукують глюкуронізацію ламотриджину (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Необхідно зберігати рівень дози, досягнутої після режиму її підвищення.

Зміна дозування ламотриджину для пацієнтів з біполярними розладами при додатковому призначенні інших препаратів

Клінічного досвіду зміни дозування ламотриджину при призначенні інших препаратів немає, але, базуючись на даних щодо взаємодії лікарських засобів, можна рекомендувати нижченаведену схему (табл. 5).

Зміна добового дозування ламотриджину для пацієнтів з біполярними розладами при додатковому призначенні інших препаратів

                                                                                                                                       Таблиця 5

Режим лікування	Стабілізаційна доза ламотриджину (мг/добу)	1-й тиждень	2-й тиждень	з 3-го тижня
Додаткове призначення інгібіторів глюкуронізації  ламотриджину, наприклад вальпроату, залежно від початкової дози ламотриджину	200 мг	100 мг	Підримувати цю дозу (100 мг/добу)
	300 мг	150 мг	Підримувати цю дозу (150 мг/добу)
	400 мг	200 мг	Підримувати цю дозу (200 мг/добу)
Додаткове призначення індукторів глюкуронізації  ламотриджину  хворим, які не приймають вальпроат, та залежно від початкової дози ламотриджину. Цю схему лікування слід застосовувати з: – фенітоїном, – карбамазепіном, – фенобарбіталом, – примідоном або іншими індукторами глюкуронізації ламотриджину	200 мг	200 мг	300 мг	400 мг
	150 мг	150 мг	225 мг	300 мг
	100 мг	100 мг	150 мг	200 мг
Додаткове призначення інших препаратів, що суттєво не пригнічують або індукують глюкуронізацію ламотриджину	Підтримувати дозу, досягнуту після режиму підвищення дози (200 мг/добу), розподілену на 2 прийоми (100-400 мг)

Примітка. Пацієнтам, які приймають протиепілептичні препарати з невідомим впливом на фармакокінетику ламотриджину, слід застосовувати режим лікування, рекомендований для супутнього застосування вальпроату.

Припинення прийому ламотриджину пацієнтами з біполярними розладами

Не відзначалося зміни частоти, ступеня тяжкості або типу побічних реакцій після раптової відміни препарату порівняно з плацебо. Тому припиняти прийом препарату можна одразу без поступового зменшення дози.

Діти (до 18 років)

Ламотриджин не призначений для лікування біполярних розладів у дітей віком до 18 років (див. розділ «Особливості застосування»). Вивчення безпеки та ефективності застосування ламотриджину для лікування біполярних розладів у цій віковій групі не проводилося. Тому  не можна надати рекомендації стосовно дозування препарату.

Загальні рекомендації з дозування для особливих  груп пацієнтів

Лікування епілепсії у дітей віком до 2 років

Немає клінічних даних щодо безпеки та ефективності застосування препарату дітям віком до          2 років. Тому препарат не застосовують у даній віковій групі хворих.

Хворі літнього віку (віком від 65 років)

Немає необхідності змінювати дози. Фармакокінетика ламотриджину у хворих цієї вікової групи не відрізняється від такої у пацієнтів віком до 65 років.

Печінкова недостатність

Початкові дози, підвищення дози та підтримуючі дози слід зменшувати в середньому на 50 % у хворих з помірною (шкала Чайлд-П’ю, ступінь В) та на 75 % − з тяжкою (шкала Чайлд-П’ью, ступінь С) печінковою недостатністю. Підвищення дози та підтримуючі дози коригуються залежно від лікувального ефекту.

Ниркова недостатність

У випадку призначення ламотриджину хворим із нирковою недостатністю слід дотримуватись обережності. Під час досліджень з разовим прийомом препарату хворими із термінальною стадією ниркової недостатності не було помічено значних змін плазмових концентрацій ламотриджину. Однак вірогідним є накопичення метаболітів глюкуроніду. Початкові дози ламотриджину базуються на індивідуальній схемі протисудомного лікування; при лікуванні хворих зі значною нирковою недостатністю слід знижувати підтримуючу дозу ламотриджину (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакологічні властивості»).

Жінки, які перорально приймають гормональні контрацептиви

Початок лікування ламотриджином у пацієнтів, які вже приймають гормональні контрацептиви.

Хоча пероральні контрацептиви збільшують кліренс ламотриджину, вносити корективи до схеми збільшення дози ламотриджину у разі прийому лише  гормональних контрацептивів потреби немає. Дозу збільшують за рекомендованою схемою у випадках, коли ламотриджин додається до вальпроату (інгібітору глюкуронізації ламотриджину) або до індуктора глюкуронізації ламотриджину або коли ламотриджин додається при відсутності вальпроату або індуктора глюкуронізації ламотриджину (див. табл. 1 та табл. 3).

Початок курсу лікування гормональними контрацептивами у пацієнтів, які вже приймають підтримуючі дози ламотриджину і не приймають індуктори глюкуронізації ламотриджину.

Підтримуючу дозу ламотриджину у більшості випадків потрібно збільшити у два рази. Рекомендується, щоб від початку лікування гормональними контрацептивами доза ламотриджину збільшувалась від 50 до 100 мг/день кожного тижня  відповідно до індивідуальної клінічної відповіді на лікування. Збільшення дози не має перевищувати зазначений рівень, якщо тільки згідно з клінічною відповіддю на лікування таке збільшення дози не буде необхідним.

Припинення курсу лікування гормональними контрацептивами у пацієнтів, які вже приймають підтримуючі дози ламотриджину і не приймають індуктори глюкуронізації ламотриджину.

Підтримуючу дозу ламотриджину у більшості випадків потрібно зменшити до 50 %. Рекомендується добову дозу ламотриджину зменшувати поступово від 50 до 100 мг кожного тижня (не більше 25 % загальної дози за тиждень) протягом 3 тижнів, якщо відповідно до індивідуальної клінічної відповіді на лікування не буде зазначено інакше.

Застосування разом з атазанавіром/ритонавіром

Хоча застосування атазанавіру/ритонавіру зменшує концентрацію ламотриджину у плазмі крові, змінювати рекомендовані схеми збільшення дозування ламотриджину не потрібно з огляду на застосування атазанавіру/ритонавіру. Збільшення дози препарату повинно базуватися на рекомендаціях залежно від схем застосування ламотриджину: або ламотриджин додається до вальпроату (інгібітору глюкуронізації ламотриджину) чи до індуктора глюкуронізації ламотриджину, або ламотриджин додається при відсутності вальпроату чи індуктора глюкуронізації ламотриджину.

У пацієнтів, які вже застосовують підтримуючі дози ламотриджину та не застосовують індуктори глюкуронізації, дозу ламотриджину можна збільшувати, якщо додається лікування атазанавіром/ритонавіром, або зменшувати, якщо лікування атазанавіром/ритонавіром припиняється.

Побічні реакції.

Частота випадків побічної дії визначається так:

дуже часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); рідко (≥1/10 000 до <1/1000); дуже рідко (≥1/10 000) та частота невідома (не може бути визначеною за наявними даними).

Епілепсія  

Порушення з боку лімфатичної системи та системи крові

Дуже рідко: гематологічні порушення (нейтропенія, лейкопенія, анемія, тромбоцитопенія, панцитопенія, апластична анемія, агранулоцитоз).

Частота невідома:   лімфаденопатія.

Гематологічні порушення можуть бути пов’язані/не пов’язані з синдромом гіперчутливості (див. Порушення з боку імунної системи).

Порушення з боку імунної системи

Дуже рідко: синдром гіперчутливості.

Також відомо про випадки появи висипань як прояву синдрому гіперчутливості, який супроводжувався вищезазначеними системними симптомами, включаючи гарячку, лімфаденопатію, набряк обличчя, зміни крові та порушення функції печінки. Синдром гіперчутливості може проявлятися симптомами різного ступеня тяжкості, в т.ч. розвитком ДВЗ-синдрому та поліорганною недостатністю.

Слід зауважити, що ранні ознаки гіперчутливості (наприклад гарячка та лімфаденопатія) можуть виникати навіть при відсутності шкірних висипань. У випадку наявності таких симптомів необхідно негайно оглянути хворого та при відсутності інших причин - припинити застосування ламотриджину.

Психічні розлади

Часто: агресивність, дратівливість.

Дуже рідко: сплутаність свідомості, галюцинації, тик.

Порушення з боку нервової системи

Дуже часто: головний біль.

Часто: сонливість, запаморочення, тремор, безсоння.

Нечасто: атаксія.

Рідко: ністагм.

Дуже рідко: тривожне збудження, втрата рівноваги, рухові розлади, загострення хвороби Паркінсона, екстрапірамідні реакції, хореоатетоз, підвищення частоти судомних нападів.

Відомо, що застосування ламотриджину може підсилювати вираженість симптомів паркінсонізму у пацієнтів з хворобою Паркінсона. Також відомі поодинокі випадки розвитку естрапірамідних реакцій та хореоатетозу у хворих з даним захворюванням.

Невідома частота: асептичний менінгіт.

Порушення з боку органів зору

Дуже часто: диплопія, відчуття сітки перед очима.

Рідко: кон’юнктивіт.

Порушення з боку травного тракту

Часто: нудота, блювання, діарея.

Гепатобіліарні порушення

Дуже рідко: печінкова недостатність, порушення функції печінки, підвищення показників функціональних печінкових проб.

Порушення функції печінки зазвичай виникає у зв’язку з реакціями гіперчутливості, проте описано поодинокі випадки без ознак гіперчутливості.

Порушення з боку скелетно-мязової та сполучнотканинної систем

Дуже рідко: вовчакоподібні реакції.

Порушення з боку шкіри та підшкірно-жирової клітковини

Дуже часто: шкірні висипання.

Рідко: синдром Стівенса-Джонсона.

Дуже рідко: токсичний епідермальний некроліз.

За даними клінічних досліджень (контрольованих та неконтрольованих) за участю дорослих пацієнтів, шкірні висипання спостерігалися у 10 % хворих, які приймали ламотриджин, та у          5 % хворих, які приймали плацебо. Поява шкірних висипань, що зумовила відміну ламотриджину, спостерігалася у 2 % хворих.

Висипання, що зазвичай мають макулопапульозний вигляд, відзначаються протягом перших            8 тижнів від початку лікування ламотриджином та зникають після відміни препарату (див. розділ «Особливості застосування»).

Відомі випадки, коли поява висипань супроводжувалась розвитком загрозливих станів - синдром Стівенса-Джонсона та токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла). Хоча у більшості випадків хворі одужували після відміни ламотриджину, у деяких хворих  залишались рубці; також відомі поодинокі летальні наслідки.

Збільшення ризику виникнення шкірних висипань пов’язано з:

− застосуванням ламотриджину у високих початкових дозах та порушенням рекомендованої

схеми збільшення доз при лікуванні (див. розділ «Спосіб застосування та дози»);

− сумісним застосуванням вальпроату натрію (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Шкірне висипання є частиною синдрому гіперчутливості, який проявляється різними системними розладами (див. Порушення з боку імунної системи).

Загальні розлади

Часто: втомлюваність.

За іншими клінічними даними:

дуже часто: сонливість, атаксія, головний біль, запаморочення;

часто: ністагм, тремор, безсоння;

дуже рідко: асептичний менінгіт, тривожне збудження, втрата рівноваги, рухові розлади, загострення  хвороби Паркінсона, екстрапірамідні ефекти, хореоатетоз, збільшення частоти нападів.

Описано, що ламотриджин може погіршувати симптоми паркінсонізму у пацієнтів, які мають цю хворобу. Є окремі повідомлення про екстрапірамідні ефекти та хореоатетоз у хворих на цю патологію.

Порушення з боку органів зору

За даними клінічних досліджень (монотерапія ламотриджином):

нечасто: диплопія, пелена перед очима.

За іншими клінічними даними:

дуже часто: диплопія, пелена перед очима;

рідко: кон’юнктивіт.

Порушення з боку травного тракту

Під час монотерапії (за даними клінічних іспитів):

часто: нудота, блювання та діарея.

За іншими клінічними даними:

дуже часто: нудота, блювання;

часто: діарея.

Порушення з боку гепатобіліарної системи

Дуже рідко: підвищення показників функціональних печінкових тестів, порушення функції печінки, печінкова недостатність.

Порушення функції печінки зазвичай виникає у зв’язку з реакціями гіперчутливості, але існують окремі випадки без видимих ознак гіперчутливості.

Порушення з боку опорно-рухової системи та сполучної тканини

Дуже рідко: вовчакоподібні реакції.

Загальні розлади

Часто: стомлюваність.

Біполярні розлади

Порушення з боку шкіри та підшкірно-жирової клітковини

Дуже часто: шкірні висипання.

Рідко: синдром Стівенса-Джонсона.

За даними усіх клінічних досліджень (контрольованих і неконтрольованих), у хворих на біполярний розлад шкірні висипання відзначалися у 12 % пацієнтів, які лікувалися ламотриджином. Тоді як у контрольованих дослідженнях шкірні висипання спостерігалися у                   8 % хворих, які лікувалися ламотриджином, порівняно з відповідним показником у 6 % хворих, які приймали плацебо.

Порушення з боку нервової системи

Дуже часто: головний біль.

Часто: тривожне збудження, сонливість, запаморочення.

Порушення з боку опорно-рухової системи

Часто: артралгія.

Загальні розлади

Часто: біль, біль у спині.

Передозування.

Є повідомлення про випадки гострого передозування (при прийомі доз, що у 10-20 разів перевищували максимальні терапевтичні дози), симптомами якого були атаксія, ністагм, порушення свідомості та кома.

У випадку передозування пацієнта слід госпіталізувати для проведення відповідної підтримуючої терапії.

Застосування у період вагітності або годування груддю.  

Вагітність (категорія В).

За даними постмаркетингових досліджень, у яких брали участь понад 2000 жінок, які отримували монотерапію ламотриджином у І триместрі вагітності, не було свідчень вагомого збільшення ризику виникнення більшості вроджених вад розвитку, однак за даними обмеженої кількості реєстрів повідомлялося про збільшений ризик виникнення такої вродженої вади, як ізольована розщелина у роті. За даними контрольного дослідження випадків захворювання, не було продемонстровано збільшення ризику розвитку ізольованої розщелини у роті порівняно з іншим вадами після застосування ламотриджину.

Даних про застосування ламотриджину при комбінованій терапії недостатньо, щоб зробити висновок, чи має ламотриджин вплив на ризик виникнення вад розвитку, асоційованих з іншими препаратами.

Ламотриджин призначають під час вагітності тільки у випадку, якщо очікувана користь для матері переважає можливий ризик для плода.

Фізіологічні зміни під час вагітності можуть впливати на рівень ламотриждину та/або його терапевтичний ефект. Були випадки зменшення рівня ламотриджину під час вагітності. Тому вагітні, які приймають ламотриджин, повинні постійно перебувати під наглядом лікаря.

Період годування груддю.

Повідомлялося, що ламотриджин проникає у грудне молоко у варіабельних концентраціях, у результаті чого рівень ламотриджину у немовляти може досягати 50 % відповідного рівня у матері. Тому у деяких грудних дітей, які знаходились на грудному вигодовуванні, рівень ламотриджину у сироватці крові міг досягати рівнів, при яких був можливий фармакологічний ефект.

Тому користь від годування груддю необхідно порівнювати з можливим ризиком виникнення побічної дії у дитини.

Діти.

Немає достатньої інформації щодо застосування Eпімілу для лікування дітей віком до 2 років, хворих на епілепсію, тому застосовувати препарат цій категорії пацієнтів не рекомендується.

Ламотриджин не показаний для застосування дітям з біполярними розладами віком до 18 років (див. розділи «Особливості застосування» та «Протипоказання»). Ефективність і безпека застосування ламотриджину для лікування пацієнтів із біполярними розладами у цієї вікової групи не вивчали, тому рекомендацій щодо режиму дозування надати не можна.

Особливості застосування.

Спеціальні застереження

Шкірні висипання

Протягом перших 8 тижнів від початку лікування ламотриджином може виникати побічна дія з боку шкіри у вигляді висипань. У більшості випадків висипання помірні і минають без лікування, однак повідомлялося про виникнення тяжких шкірних реакцій, що потребували госпіталізації та припинення лікування ламотриджином. До них належали випадки висипань, що потенційно загрожують життю, такі як синдром Стівенса-Джонсона і токсичний епідермальний некроліз.

У дорослих частота   тяжких   шкірних   висипань   становить  приблизно 1 на 500 хворих на епілепсію.  Приблизно  у  половини  цих  випадків  діагностували  синдром  Стівенса-Джонсона

(1 на 1000).

Частота тяжких шкірних висипань у хворих на біполярні розлади становить 1 на 1000.

У дітей ризик виникнення серйозних шкірних висипань вищий, ніж у дорослих.

Частота випадків висипань, що призводили до госпіталізації, у дітей варіює від 1 на 300 до 1 на 100 хворих.

У дітей перші ознаки шкірних висипань можуть бути помилково сприйняті за інфекцію, тому лікарям слід приділити увагу можливості розвитку побічної реакції на препарат у дітей, у яких виникають висипання і гарячка протягом перших 8 тижнів терапії.

Загальний ризик виникнення шкірних висипань, очевидно, тісно пов’язаний з високими початковими дозами ламотриджину та перевищенням рекомендацій щодо збільшення доз при терапії ламотриджином, а також із супутнім застосуванням вальпроату.

З обережністю слід застосовувати ламотриджин для лікування хворих, які мали алергію або висипання при застосуванні інших протиепілептичних препаратів в анамнезі, оскільки частота появи помірних висипань після лікування ламотриджином у цій групі пацієнтів була у 3 рази вищою, ніж у групі без такого анамнезу.  

При появі висипань на шкірі слід негайно оглянути пацієнта (як дорослого, так і дитину) та припинити прийом ламотриджину, якщо немає доказів, що шкірні висипання не пов`язані з прийомом препарату. Не рекомендується повторно розпочинати лікування ламотриджином, якщо його було припинено через появу висипань внаслідок попереднього лікування ламотриджином. У такому випадку при вирішенні питання щодо повторного призначення препарату необхідно зважити очікувану користь від лікування та можливий ризик.

Також повідомлялося, що шкірні висипання є частиною синдрому гіперчутливості, який супроводжується різноманітними системними симптомами, що включають гарячку, лімфоденопатію, набряк обличчя, зміни крові та порушення функції печінки. Синдром може мати різні ступені тяжкості і зрідка може призводити до дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові та поліорганної недостатності. Важливо відзначити, що ранні ознаки гіперчутливості (наприклад гарячка та лімфоденопатія) можуть виникати навіть при відсутності шкірних висипань. При наявності таких симптомів пацієнта слід негайно оглянути та, при якщо немає інших причин, припинити прийом ламотриджину.

Суїцидальний ризик

У хворих на епілепсію можуть виникати симптоми депресії та/або біполярного розладу і існують свідчення, що хворі на епілепсію та біполярний розлад мають підвищений суїцидальний ризик.

Від 25 до 50 % пацієнтів із біполярними розладами мають щонайменше одну суїцидальну спробу та можуть відчувати погіршення симптомів депресії та/або появу суїцидальних намірів та поведінки (суїцидальність) незалежно від того, чи застосовували вони препарати для лікування біполярного розладу, зокрема ламотриджин.

При лікуванні протиепілептичними препаратами хворих із різними показаннями, включаючи епілепсію, повідомлялося про суїцидальні наміри та поведінку. За даними метааналізу рандомізованих плацебо-контрольованих клінічних досліджень із застосуванням протиепілептичних препаратів, включаючи ламотриджин, було продемонстровано незначне збільшення ризику суїцидальних намірів та поведінки. Механізм цього ризику невідомий, але наявні дані не виключають можливості збільшення цього ризику через застосування ламотриджину. Тому хворих необхідно ретельно контролювати на наявність у них ознак суїцидальних намірів та поведінки. У разі появи таких ознак хворі та ті, хто доглядають за ними, повинні звернутись за медичною допомогою.

Клінічне погіршення при біполярному розладі

За пацієнтами, які лікуються ламотриджином з приводу біполярного розладу, необхідно уважно спостерігати при клінічному погіршенні (що включає появу нових симптомів) та при суїцидальності, особливо на початку курсу лікування або під час зміни дозування. У деяких пацієнтів, тих, хто має в анамнезі суїцидальну поведінку або думки, у молоді та у пацієнтів, які демонстрували значною мірою суїцидальні наміри до початку лікування, може бути більший ризик появи суїцидальних думок або суїцидальних спроб, що буде вимагати уважного нагляду під час лікування.

Пацієнтів (та осіб, які доглядають за пацієнтами) слід попереджати про необхідність спостереження за будь-яким погіршенням їхнього стану (включаючи появу нових симптомів) та/або появою суїцидальних намірів/поведінки або схильністю до самоушкодження для того, щоб негайно звернутись за медичною допомогою при виникненні цих симптомів.

При цьому слід оцінити ситуацію та внести відповідні зміни до терапевтичного режиму, що включає можливе припинення лікування пацієнтів з проявами клінічного погіршення (включаючи появу нових симптомів) та/або появу суїцидальних намірів/поведінки, особливо якщо ці симптоми є тяжкими,  виникають раптово і не є частиною вже існуючих симптомів.

Гормональні контрацептиви

Вплив гормональних контрацептивів на ефективність ламотриджину

Були отримані дані, що комбінація «етинілестрадіол 30 мкг/левоноргестрель 150 мкг збільшує виведення ламотриджину приблизно у 2 рази, що, у свою чергу, зменшує рівень ламотриджину. Для отримання максимального терапевтичного ефекту у більшості випадків потрібно збільшити (шляхом титрування) підтримуючу дозу ламотриджину (у 2 рази). У жінок, які ще не приймають препарати-індуктори глюкуронізації ламотриджину і вже приймають гормональні контрацептиви (з тижневою перервою між курсами), може спостерігатись поступове тимчасове підвищення рівня ламотриджину під час тижневої перерви. Це підвищення буде більшим, якщо дозу ламотриджину збільшити за день до або протягом тижневої перерви. Тому жінки, які розпочинають приймати пероральні контрацептиви або закінчують курс застосування пероральних контрацептивів, повинні постійно перебувати під наглядом лікаря і у більшості випадків їм потрібна буде корекція дози ламотриджину.

Інші пероральні контрацептиви та гормонозамісні препарати не були вивчені, але вони можуть аналогічно впливати на фармакокінетичні властивості ламотриджину.

Вплив ламотриджину на ефективність гормональних контрацептивів

Було виявлено незначне збільшення виведення левоноргестрелю та зміни рівня фолікулостимулюючого та лютеїнізуючого гормонів у сироватці крові у випадку, коли ламотриджин застосовували разом із гормональними контрацептивами (комбінація етинілестрадіол 30 мкг /левоноргестрель 150 мкг). Вплив цих змін на овуляцію невідомий. Але не можна відкидати можливості, що у деяких пацієнтів, які одночасно приймають ламотриджин і гормональні контрацептиви, ці зміни призводять до зниження ефективності останніх. Тому пацієнтам слід своєчасно повідомляти про зміни у менструальному циклі, наприклад про появу раптової кровотечі.

Дигідрофолатредуктаза

Ламотриджин є слабким інгібітором дигідрофолатредуктази, тому при тривалому застосуванні можливий його вплив на метаболізм фолатів. Однак при тривалому застосуванні ламотриджину не відбувалося будь-яких істотних змін кількості гемоглобіну, середнього об`єму еритроцитів, концентрації фолатів у сироватці крові та еритроцитах протягом 1 року та концентрації фолатів в еритроцитах протягом 5 років.

Ниркова недостатність

Під час досліджень одноразової дози у пацієнтів із термінальними стадіями ниркової недостатності концентрації ламотриджину у плазмі крові суттєво не змінювалися. Однак можлива акумуляція глюкуронідного метаболіту. Тому при лікуванні пацієнтів із ураженнями нирок необхідно дотримуватися обережності.

Пацієнти, які приймають інші препарати, що містять ламотриджин

Ламотриджин не призначають пацієнтам, які вже лікуються будь-яким іншим препаратом, що містить ламотриджин.

Епілепсія

Раптове припинення прийому ламотриджину, як і інших протиепілептичних засобів, може спровокувати збільшення частоти нападів. За винятком тих випадків, коли стан пацієнта потребує раптового припинення прийому препарату (як, наприклад, при появі висипань), дозу ламотриджину слід зменшувати поступово, протягом не менше 2 тижнів.

За даними літератури, тяжкі епілептичні напади можуть спричиняти рабдоміоліз, поліорганну недостатність і синдром дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові, інколи з летальним наслідком. Аналогічні випадки можливі і на тлі лікування ламотриджином.

Біполярні розлади

Діти віком до 18 років

Лікування антидепресантами пов`язане з підвищеним ризиком суїцидальних намірів та поведінки у дітей та підлітків з великими депресивними розладами та іншими психіатричними розладами.

Фертильність

Застосування ламотриджину у ході репродуктивних дослідженнях на тваринах не порушувало фертильності. Даних про вплив ламотриджину на фертильність у людей немає.

Тератогенність

Ламотриджин є слабким інгібітором дигідрофолатредуктази. Теоретично існує ризик вроджених вад плода людини, якщо жінка під час вагітності лікується інгібіторами фолатів. Однак репродуктивні токсикологічні дослідження ламотриджину на тваринах у дозах, що перевищували терапевтичні дози для людей, не виявили тератогенного ефекту.

Препарат містить лактозу, тому пацієнти з рідкісними спадковими формами непереносимості галактози, недостатністю лактази або синдромом глюкозо-галактозної мальабсорбції не повинні застосовувати препарат.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

За даними двох досліджень за участю добровольців було виявлено, що ефект ламотриджину, пов’язаний з координацією зору, руху очей, управління тілом, і суб’єктивний седативний ефект не відрізняється від такого у плацебо. При прийомі ламотриджину повідомлялося про випадки запаморочення та диплопії, тому пацієнтам слід спочатку оцінити власну реакцію на лікування ламотриджином, перед тим як сісти за кермо автомобіля або працювати з іншими механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодій.

Було встановлено, що глюкуронілтрансфераза – це фермент, який відповідає за метаболізм ламотриджину. Немає доказів того, що ламотриджин може спричинити клінічно значущу стимуляцію або пригнічення окисних ферментів печінки, що беруть участь у метаболізмі ліків, і малоймовірно, що може виникнути взаємодія між ламотриджином і ліками, які метаболізуються цитохромними Р450 ферментами. Ламотриджин може індукувати власний метаболізм, але цей ефект помірний і не має значних клінічних наслідків.

                      Вплив інших ліків на глюкуронізацію ламотриджину

       Таблиця 6

Ліки, які значно пригнічують глюкуронізацію ламотриджину	Ліки, які значно індукують глюкуронізацію ламотриджину	Ліки, які не пригнічують та не індукують глюкуронізацію ламотриджину
Вальпроат	Карбамазепін Фенітоїн Примідон Фенобарбітал Рифампіцин Лопінавір/ритонавір Атазанавір/ритонавір* Комбінація* етинілестрадіол/левоноргестрель	Літій Бупропіон Оланзапін Окскарбазепін Фелбамат Габапентин Леветирацетам Прегабалін Топірамат Зонізамід

* Інші пероральні контрацептиви та гормонозамісні препарати не вивчалися, але вони

можуть аналогічно впливати на фармакокінетичні властивості ламотриджину.

Взаємодія з протиепілептичними препаратами

Вальпроат, який гальмує глюкуронізацію ламотриджину, знижує метаболізм ламотриджину і збільшує середній період напіввиведення приблизно в 2 рази.

Деякі протиепілептичні препарати (такі як фенітоїн, карбамазепін, фенобарбітал і примідон), що індукують печінкові ферменти, індукують метаболізм глюкуронізації ламотриджину та прискорюють метаболізм ламотриджину.

Є повідомлення про побічні явища з боку центральної нервової системи, що включали запаморочення, атаксію, диплопію, помутніння зору і нудоту у пацієнтів, які отримували карбамазепін одночасно з ламотриджином. Ці явища зазвичай зникають при зменшенні дози карбамазепіну. Подібний ефект було виявлено при дослідженні ламотриджину та окскарбазепіну за участю здорових дорослих добровольців, але зменшення дози вивчено не було.

При прийомі дози ламотриджину 200 мг та дози окскарбазепіну 1200 мг, було виявлено, що окскарбазепін не змінював метаболізму ламотриджину, а ламотриджин, у свою чергу, не змінював метаболізму окскарбазепіну.

Було виявлено, що сумісне застосування фелбамату у дозі 1200 мг 2 рази на добу і ламотриджину у дозі 100 мг 2 рази на добу протягом 10 днів не мало клінічно значущого впливу на фармакокінетику останнього.

Відповідно до даних ретроспективного аналізу плазмових рівнів у пацієнтів, які застосовували ламотриджин із  або без габапентину, було виявлено, що габапентин не змінює наявний рівень кліренсу ламотриджину.

Потенційна медикаментозна взаємодія між леветирацетамом та ламотриджином була вивчена шляхом оцінювання рівня концентрацій обох препаратів у сироватці крові під час плацебоконтрольованих клінічних досліджень. Відповідно до цих даних, речовини не змінюють фармакокінетику один одного.

Стійка концентрація ламотриджину у плазмі крові не змінюється при сумісному застосуванні з прегабаліном (200 мг 3 рази на добу). Фармакокінетичної взаємодії між ламотриджином та прегабаліном немає.

Топірамат не впливає на плазмову концентрацію ламотриджину. Застосування ламотриджину на 15 % збільшує концентрацію топірамату.

Застосування зонісаміду (200-400 мг/добу) разом з ламотриджином  (150-500 мг/добу) протягом 35 днів для лікування епілепсії не мало суттєвого впливу на фармакокінетику ламотриджину.

Хоча описані випадки зміни концентрації інших протиепілептичних препаратів у плазмі крові, контрольні дослідження показали, що ламотриджин не впливає на концентрацію у плазмі крові супутніх протиепілептичних засобів. Результати досліджень in vitro засвідчили, що ламотриджин не витісняє інші протиепілептичні препарати з їхніх зв’язків з білками.

Взаємодія з іншими психотропними речовинами

При одночасному прийомі 100 мг/день ламотриджину та 2 г глюконату літію, що застосовувався 2 рази на добу протягом 6 днів 20 пацієнтами, фармакокінетика літію не змінилася.

Багаторазові пероральні дози бупропіону не мали статистично значущого впливу на  фармакокінетику ламотриджину, лише призвели до слабкого підвищення рівня глюкуроніду ламотриджину.

Застосування 15 мг оланзапіну зменшували площу під кривою «концентрція-час» та C_max ламотриджину у середньому на 24 % та 20 % відповідно. Такий високий ефект у клінічній практиці зустрічається рідко. 200 мг ламотриджину не впливає на фармакокінетику оланзапіну.

Багаторазові пероральні дози ламотриджину 400 мг на добу не спричиняли клінічно значущого впливу на фармакокінетику  рисперидону при прийомі разової дози 2 мг. При сумісному застосуванні 2 мг рисперидону разом з ламотриджином повідомлялося про виникнення сонливості порівняно з таким показником при застосуванні лише рисперидону. Не виявлено жодного випадку сонливості при застосуванні тільки ламотриджину.

Експерименти in vitro показали, що на формування первинного метаболіту ламотриджину,                        N-глюкуроніду, лише мінімальною мірою може впливати амітриптилін, бупропіон, хлоназепам, флюоксетин, галоперидол або лоразепам. За даними вивчення метаболізму буфуралолу у мікросомах печінки людини можна визначити, що ламотриджин не зменшує кліренс препаратів, які метаболізуються головним чином за допомогою CYP2D6. Результати in vitro експериментів також дають можливість стверджувати, що на кліренс ламотриджину навряд чи можуть вплинути клозапін, фенелзин, рисперидон, серталін або тразодон.

Взаємодія з гормональними контрацептивами

Вплив гормональних контрацептивів на фармакокінетику ламотриджину

При прийомі етинілестрадіол 30 мкг/левоноргестрель 150 мкг, було відзначено збільшення виведення ламотриджину приблизно у 2 рази, що, у свою чергу, спричинило зменшення площі під кривою «концентрація-час» та C_max ламотриджину у середньому на 52 % та 39 % відповідно. Концентація ламотриджину у сироватці крові поступово зростала протягом тижневої перерви між курсами, досягаючи концентрації ближче до кінця тижневої перерви у середньому приблизно у 2 рази вище, ніж при сумісному застосуванні препаратів.

Вплив ламотриджину на фармакокінетику гормональних контрацептивів

Незмінна доза ламотриджину 300 мг не впливала на фармакокінетику етинілестрадіолу, який є частиною комбінованої таблетки перорального контрацептиву. Спостерігалося постійне невелике збільшення виведення левоноргестрелю, що, у свою чергу, спричиняло зменшення площі під кривою «концентрація-час» та C_max левоноргестрелю у середньому на 19 % та 12 % відповідно. Виміри сироваткового рівня фолікулостимулюючого гормону і лютеїнізуючого гормону та естрадіолу показало пригнічення гормональної активності яєчників у деяких жінок, хоча виміри рівня прогестерону у сироватці крові виявили, що немає ніяких гормональних симптомів овуляції. Вплив змін рівня сироваткових фолікулостимулюючого та лютеїнізуючого гормонів та незначного збільшення виведення левоноргестрелю на активність овуляції яєчників невідомий. Вплив ламотриджину у добовій дозі понад 300 мг не досліджувався. Дослідження інших гормональних контрацептивів також не проводилися.

Взаємодія з іншими ліками

При прийомі рифампіцину, збільшувався рівень виведення та зменшувався період напіввиведення ламотриджину внаслідок індукції  печінкових ферментів, відповідальних за глюкуронізацію. Пацієнтам, які отримують супутню терапію рифампіцином, слід застосовувати режим лікування, рекомендований для лікування ламотриджином і відповідними індукторами глюкуронізації.

Лопінавір/ритонавір приблизно вдвічі знижують плазмову концентрацію ламотриджину шляхом індукції глюкуронізації. Для лікування пацієнтів, які вже застосовують лопінавір/ритонавір, слід дотримуватися режиму терапії, рекомендованого при застосуванні ламотриджину та індукторів глюкуронізації.  

Застосування атазанавіру/ритонавіру  (300 мг/100 мг) зменшувало AUC та C_max ламотриджину у плазмі крові (у дозі 100 мг) у середньому на 32 % та 6 % відповідно.

Вплив ламотриджину на субстрати органічних катіонних транспортерів 2 (ОКТ 2)

Ламотриджин є інгібітором ниркової тубулярної секреції через білки органічних катіонних транспортерів. Це може спричиняти збільшення плазмового рівня деяких препаратів, що екскретуються головним чином вищенаведеним шляхом.  Тому застосування Ламотриджину з субстратами ОКТ 2, що мають вузький  терапевтичний індекс, наприклад з дофетилідом, не рекомендується.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Ламотриджин – це протисудомний препарат, механізм дії якого пов`язаний з блокуванням потенціалзалежних натрієвих каналів пресинаптичних мембран нейронів у фазі повільної інактивації та пригніченням надлишкового вивільнення глутамату (амінокислоти, яка відіграє значну роль у розвитку епілептичного нападу).

Фармакокінетика.

Після перорального прийому препарат швидко та повністю абсорбується зі шлунково-кишкового тракту. Максимальна концентрація у плазмі крові досягається приблизно через           2,5 години.

Ламотриджин активно метаболізується, головним метаболітом є N-глюкоронід. У середньому період напіввиведення у дорослих становить 29 годин. Ламотриджин має лінійний фармакологічний профіль. Виводиться головним чином у вигляді метаболітів та частково у незміненому вигляді, переважно з сечею. У дітей період напіввиведення менший, ніж у дорослих.

Спеціальні групи пацієнтів

Діти

Кліренс залежно від маси тіла у дітей є вищим, ніж у дорослих, з найвищими показниками у дітей молодше 5 років. Період напіввиведення ламотрижину у дітей є зазвичай коротшим, ніж у дорослих, із середнім значенням приблизно 7 годин, при одночасному застосуванні з такими індукторами ензимів як карбамазепін та фенітоїн, та підвищенням середнього значення до періоду від 45 до 50 годин при одночасному застосуванні винятково з вальпроатом.

Пацієнти літнього віку

Результати фармакокінетичного аналізу у групах пацієнтів, який включав як пацієнтів літнього віку, так і молодих пацієнтів з епілепсією виявили, що кліренс ламотриджину не змінився до клінічно значущого показника.

Пацієнти з нирковою недостатністю

Середній період напіввиведення з плазми крові становить 42,9 години (хронічна ниркова недостатність), 57,4  години  (період  між  гемодіалізом)  та  13    годин   (під   час   гемодіалізу),   порівняно з 26,2 години у здорових добровольців. У середньому приблизно 20 % (від 5,6 до 35,1) від присутньої в тілі кількості ламотриджину знижувалось протягом чотиригодинної сесії гемодіалізу. Для данної групи пацієнтів, визначення початкової дози ламотриджину має базуватися на режимі прийому протиепілептичних препаратів пацієнтом; зниження підтримуючої дози може бути ефективним для пацієнтів зі значною функціональною нирковою недостатністю.

Пацієнти з печінковою недостатністю

Середнє значення явного кліренсу ламотриджину становило 0,31, 0,24 та 0,10 мл/хв/кг у пацієнтів зі ступенем А, В, та С (за класифікацією Чайлд-П’ю) печінкової недостатності, відповідно, порівняно з 0,34 мл/хв/кг у здорових пацієнтів. Зазвичай початкова, підвищена та підтримуюча дози мають бути зменшені приблизно на 50 % у пацієнтів з помірним  ступенем  печінкової  (за  класифікацією  Чайлд-П’ю  ступінь  В)  недостатності та на 75 % у пацієнтів із тяжким ступенем (за класифікацією Чайлд-П’ю ступінь С) печінкової недостатності. Підвищена та підтримуюча дози необхідно коригувати залежно від реакції на лікування.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: блідо-жовті, круглі, плоскі зі скошеними краями таблетки, не вкриті оболонкою, рівні з одного боку та тисненням “LMG 25” (для таблеток по 25 мг), або “LMG 50” (для таблеток по 50 мг), або “LMG 100” (для таблеток по 100 мг) з іншого боку.

Термін придатності.  3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати у недоступному для дітей місці. Препарат не потребує спеціальних умов зберігання.

Упаковка.

По 10 таблеток у блістері, по 3 або 10 блістерів у картонній коробці; по 14 таблеток у блістері, по 4 блістери у картонній коробці.

Категорія відпуску.  За рецептом.

Виробник.

Тева Чех Індастріз с.р.о.

Місцезнаходження. Источник

Вул. Остравска 29,  747 70 Опава-Комаров, Чеська Республіка.