ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ПРАДАКСА^®

(PRADAXA^®)

Склад:

діюча речовина: дабігатрану етексилат;

1 капсула містить 150 мг дабігатрану етексилату у вигляді мезилату;

допоміжні речовини: акація, кислота винна, гіпромелоза, диметикон, тальк, гідроксипропілцелюлоза; оболонка капсули: карагенан (Е 407), калію хлорид, титану діоксид
(E 171), індигокармін (E 132), жовтий захід (E 110), гіпромелоза, вода очищена; напис на капсулі чорнилами чорного кольору фірми Colorcon S-l-27797: шелак, спирт метильований індустріальний, спирт бутиловий, спирт ізопропіловий, заліза оксид чорний (Е 172), вода очищена, пропіленгліколь (E 1520).

Лікарська форма. Капсули тверді.

Фармакотерапевтична група. Антитромботичні агенти. Прямі інгібітори тромбіну.

Код ATC B01A E07.

Клінічні характеристики.

Показання.

Запобігання інсульту та системної емболії у дорослих пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь з одним або більше наступних факторів ризику:

• перенесений інсульт, транзиторна ішемічна атака або системна емболія;

• фракція викиду лівого шлуночка < 40 %;

• симптоматична серцева недостатність, ≥ Клас 2 Нью-Йоркська Асоціація Кардіологів;

• вік ≥ 75 років;

• вік ≥ 65 років у поєднанні з одним із наступних станів: цукровий діабет, захворювання коронарної артерії або артеріальна гіпертензія.

Протипоказання.

• Відома підвищена чутливість до дабігатрану або дабігатрану етексилату, або до одного з інгредієнтів препарату.

• Тяжкі порушення функції нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв).

• Активні клінічно значущі кровотечі.

• Ураження органів з ризиком появи кровотечі.

• Спонтанне або фармакологічне порушення гемостазу.

• Порушення функції печінки або захворювання печінки, що можуть впливати на виживання.

• Одночасне застосування системного кетоконазолу, циклоспорину, ітраконазолу та такролімусу (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Спосіб застосування та дози.

Дозування.

Рекомендована доза препарату становить 300 мг – по 1 капсулі 150 мг 2 рази на добу. Лікування повинно бути довготривалим.

У випадку непереносимості дабігатрану пацієнти повинні бути проінструктовані про необхідність негайної консультації з лікарем щодо переходу на альтернативну прийнятну терапію для попередження інсульту та системної емболії, пов’язаної з фібриляцією передсердь.

Пацієнти літнього віку.

Пацієнтам віком від 75 до 80 років слід застосовувати добову дозу 300 мг – по 1 капсулі 150 мг 2 рази на добу. У випадку, коли ризик тромбоемболії є нижчим, а ризик кровотечі – вищий, на розсуд лікаря індивідуально може бути встановлена доза 220 мг – по 1 капсулі 110 мг 2 рази на добу (див. розділ «Особливості застосування»). Для досягнення зазначеного дозування рекомендується застосовувати препарат ПРАДАКСА, капсули тверді по 110 мг.

Пацієнтам віком від 80 років слід застосовувати добову дозу 220 мг – по 1 капсулі 110 мг 2 рази на добу, внаслідок підвищеного ризику кровотечі у цієї групи пацієнтів.

Оскільки ниркова недостатність у літніх людей (> 75 років) може бути частою, перед початком терапії препаратом ПРАДАКСА функцію нирок слід оцінити шляхом розрахунку кліренсу креатиніну (CrCL) для виключення пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю (CrCL < 30 мл/хв). Пацієнтам, які застосовують препарат ПРАДАКСА, слід оцінювати ниркову функцію щонайменше 1 раз на рік або частіше за потреби у певних клінічних ситуаціях, якщо очікується, що ниркова функція може знижуватися або погіршуватися (наприклад гіповолемія, дегідрація, при сумісному застосуванні з певними лікарськими засобами та ін.) (див. розділи «Протипоказання», «Фармакокінетика»).

Пацієнти з ризиком кровотечі.

Пацієнтів з підвищеним ризиком кровотечі (див. розділи «Особливості застосування», «Взаємодія з іншими  лікарськими засобами та інші види взаємодій», «Фармакокінетика») слід ретельно контролювати клінічно (щодо ознак кровотечі або анемії). Корекція дози може бути встановлена на розсуд лікаря шляхом оцінки потенційних переваг над ризиками для індивідуальних пацієнтів. Тест на коагуляцію (див. розділ «Особливості застосування») може допомогти виявити пацієнтів з підвищеним ризиком кровотечі, спричиненої надмірною експозицією дабігатрану. Якщо виявлено надмірну експозицію дабігатрану в пацієнтів із високим ризиком кровотечі, рекомендується доза 220 мг – по 1 капсулі 110 мг 2 рази на добу. Якщо трапляється клінічно зачуща кровотеча, лікування слід припинити.

Порушення функції нирок.

Лікування пацієнтів із тяжким порушення функції нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) препаратом ПРАДАКСА протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Пацієнтам зі слабкими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну 50 - ≤ 80 мл/хв) корекція дози не потрібна. Для пацієнтів із помірними порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну 30-50 мл/хв) рекомендована доза становить 300 мг – по 1 капсулі 150 мг 2 рази на добу. Однак для пацієнтів з високим ризиком може бути розглянуто зниження дози ПРАДАКСИ до 220 мг – по 1 капсулі 110 мг 2 рази на добу (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»). Для пацієнтів із порушенням функції нирок рекомендовано ретельне клінічне спостереження.

Перед початком терапії препаратом ПРАДАКСА функцію нирок слід оцінити шляхом розрахунку кліренсу креатиніну для виключення пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю (CrCL < 30 мл/хв).

Під час терапії препаратом ПРАДАКСА слід оцінювати ниркову функцію щонайменше 1 раз на рік або частіше за потреби у певних клінічних ситуаціях, якщо очікується, що ниркова функція може знижуватися або погіршуватися (наприклад гіповолемія, дегідрація, при сумісному застосуванні з певними лікарськими засобами та ін.).

Одночасне застосування препарату ПРАДАКСА із сильними інгібіторами Р-глікопротеїну, наприклад аміодароном, хінідином або верапамілом.

Не потрібно коригувати дозу при одночасному застосуванні з аміодароном або хінідином
(див. розділи «Особливості застосування», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», «Фармакокінетика»).

Пацієнтам, які застосовують одночасно дабігатрану етексилат та верапаміл, слід знизити дозу до 220 мг – по 1 капсулі 110 мг 2 рази на добу (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). У цьому випадку ПРАДАКСУ та верапаміл слід застосовувати в один і той же час.

Маса тіла.

Виходячи з наявних клінічних та кінетичних даних корекція дози не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»), але пацієнтам з масою тіла < 50 кг рекомендовано ретельний клінічний контроль (див. розділ «Особливості застосування»).

Стать.

Виходячи з наявних клінічних та кінетичних даних, корекція дози не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»).

Порушення функції печінки.

Пацієнти з підвищеним рівнем ферментів печінки, що більше ніж у 2 рази перевищував верхню межу норми (ВМН), були виключені з клінічних досліджень запобігання інсульту та системної емболії, асоційованої з фібриляцією передсердь. Оскільки досвід застосування для цієї групи пацієнтів відсутній, застосування препарату ПРАДАКСА не рекомендовано (див. розділи «Особливості застосування», «Фармакокінетика»).

Перехід від застосування препарату ПРАДАКСА до парентерального антикоагулянта.

Перед переходом від прийому дабігатрану етексилату на парентеральний антикоагулянт рекомендується зачекати 21 годину після прийому останньої дози (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Перехід від застосування парентеральних антикоагулянтів до препарату ПРАДАКСА.

Дабігатрану етексилат слід застосовувати за 0-2 години до часу ймовірного застосування альтернативної терапії або у момент припинення лікування у випадку продовження терапії (наприклад внутрішньовенний нефракціонований гепарин (див. розділ ««Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»)).

Перехід від застосування препарату ПРАДАКСА до антагоністів вітаміну К (АВК).

Встановлення початку застосування АВК на основі CrCl (кліренсу креатиніну) наступне:

• CrCl ≥ 50 мл/хв, початок застосування АВК – 3 дні до припинення застосування дабігатрану етексилату;

• CrCl ≥ 30 - <50 мл/хв, початок застосування АВК – 2 дні до припинення застосування дабігатрану етексилату.

Перехід від застосування антагоністів вітаміну К (АВК) до застосування препарату ПРАДАКСА.

Застосування антагоністів вітаміну К слід припинити. Дабігатрану етексилат можна застосовувати, як тільки Міжнародне Нормалізоване Відношення (МНВ) становить < 2,0.

Кардіоверсія.

Пацієнти можуть застосовувати дабігатрану етексилат при кардіоверсії.

Пропущена доза.

Пропущена доза дабігатрану етексилату може бути прийнята за 6 годин до встановленого часу застосування наступної дози. Якщо до застосування наступної дози менше 6 годин, пропущену дозу слід пропустити.

Спосіб застосування.

Капсулу слід ковтати цілою, запиваючи водою, незалежно від вживання їжі. Пацієнтів слід попередити про те, що не можна відкривати капсулу, оскільки це може підвищити ризик кровотечі (див. розділ «Фармакокінетика»).

Побічні реакції.

Загалом у 22 % пацієнтів з фібриляцією передсердь, які лікувалися для запобігання інсульту та системної емболії (довготривале лікування більше 3 років), спостерігалися побічні реакції.

Найчастішою побічною реакцією була кровотеча, що спостерігалася приблизно у 16,5 % пацієнтів з фібриляцією передсердь, які лікувалися для запобігання інсульту та системної емболії. Хоча у клінічних дослідженнях частота була низькою, масивні або тяжкі кровотечі можуть виникати і, залежно від локалізації, викликати втрату працездатності, загрозливі життю стани або летальні наслідки.

У таблиці 1 наведені побічні реакції, виявлені у пацієнтів під час програми запобігання інсульту та системної емболії, за системою органів і частотою. Частота визначається як: дуже часто
(≥ 1/10), часто (≥ 1/100 - <1/10), нечасто (≥ 1/1000 - < 1/100), рідко (≥1/10000 - < 1/1000), дуже рідко (<1/10 000), невідомо (не можна встановити за наявними даними).

Таблиця 1

Запобігання інсульту та системної емболії у пацієнтів з фібриляцією передсердь

Класифікація за системою органів	Дабігатрану етексилат 110 мг 2 рази на день	Дабігатрану етексилат 150 мг 2 рази на день
Кількість пацієнтів	5983	6059
З боку системи крові та лімфатичної системи
анемія	часто	часто
зниження рівня гемоглобіну	нечасто	нечасто
тромбоцитопенія	нечасто	нечасто
зниження гематокриту	рідко	рідко
З боку імунної системи
гіперчутливість	нечасто	нечасто
висипання	нечасто	нечасто
свербіж	нечасто	нечасто
кропив’янка	рідко	рідко
бронхоспазм	невідомо	дуже рідко
З боку нервової системи
внутрішньочерепний крововилив	нечасто	нечасто
З боку судинної системи
гематома	нечасто	нечасто
крововилив	нечасто	нечасто
З боку дихальної системи
носова кровотеча	часто	часто
відхаркування кров’ю	нечасто	нечасто
З боку травної системи
шлунково-кишкова кровотеча	часто	часто
абдомінальний біль	часто	часто
діарея	часто	часто
диспепсія	часто	часто
нудота	часто	часто
ректальна кровотеча	нечасто	нечасто
гемороїдальна кровотеча	нечасто	нечасто
шлунково-кишкова виразка	нечасто	нечасто
гастроезофагіт	нечасто	Нечасто
гастроезофагеальна рефлюксна хвороба	нечасто	нечасто
блювання	нечасто	нечасто
дисфагія	нечасто	нечасто
Гепатобіліарні порушення
підвищення рівня аланінамінотрансферази	нечасто	нечасто
підвищення рівня аспартатамінотрансферази	нечасто	нечасто
порушення функції печінки/ відхилення від норми тесту функції печінки	часто	часто
підвищення рівня печінкових ферментів	рідко	рідко
гіпербілірубінемія	рідко	рідко
З боку шкіри та підшкірної клітковини
крововилив на шкірі	нечасто	нечасто
З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини
гемартроз	рідко	рідко
З боку сечовидільної системи
сечостатеві кровотечі	нечасто	часто
гематурія	нечасто	нечасто
Загальні розлади
крововилив у місці ін’єкції	рідко	рідко
крововилив у місці введення катетера	рідко	рідко
Ушкодження та ускладнення при проведенні процедур
крововилив у місці розрізу	нечасто	нечасто

Кровотеча.

У таблиці 2 наведено дані щодо випадків кровотеч у порядку зменшення від масивних та будь-які кровотечі у провітальних дослідженнях запобігання інсульту та системної емболії у пацієнтів з фібриляцією передсердь.

Таблиця 2

	Дабігатрану етексилат 110 мг 2 рази на день	Дабігатрану етексилат 150 мг 2 рази на день	Варфарин
Кількість рандомізованих пацієнтів	6015	6076	6022
Масивна кровотеча	342 (2,87 %)	399 (3,32 %)	421 (3,57 %)
внутрішньочерепна кровотеча	27 (0,23 %)	38 (0,32 %)	90 (0,76 %)
шлунково-кишкова кровотеча	134 (1,14 %)	186 (1,57 %)	125 (1,07 %)
летальна кровотеча	23 (0,19 %)	28 (0,23 %)	39 (0,33 %)
Незначна кровотеча	1566 (13,16 %)	1787 (14,85 %)	1931 (16,37 %)
Будь-яка кровотеча	1754 (14,74 %)	1993 (16,56 %)	2166 (18,37 %)

Масивні кровотечі визначалися за одним з наступних критеріїв:

Кровотеча, пов’язана зі зниженням рівня гемоглобіну до 20 г/л або яка призводить до трансфузії щонайменше 2 одиниць крові чи осаджених еритроцитів.

Симптоматична кровотеча у критичній ділянці або в органі: внутрішньоочна, внутрішньо-черепна, інтраспінальна або внутрішньом’язова з підвищенням тиску в будь-якій анатомічній порожнині, ретроперитонеальна, інтраартикулярна або перикардіальна кровотеча.

Масивні кровотечі класифікувалися як загрозливі життю, якщо вони задовольняли один з наступних критеріїв:

летальна кровотеча; симптоматична внутрішньочерепна кровотеча; зниження рівня гемоглобіну до 50 г/л; трансфузія щонайменше 4 одиниць крові або осаджених еритроцитів; кровотеча, пов’язана з артеріальною гіпотензією, що потребує застосування внутрішньовенних інотропних засобів; кровотеча, що потребує хірургічного втручання.

Клінічні переваги дабігатрану відносно запобігання інсульту та системної емболії та знижений ризик внутрішньомозкової кровотечі порівняно з варфарином зафіксовані в індивідуальних субгрупах, наприклад ниркова недостатність, вік, одночасне застосування інших лікарських засобів, таких як антитромбоцитарні засоби або інгібітори Р-gp. В той час як певна субгрупа пацієнтів має підвищений ризик масивної кровотечі при застосуванні антикоагулянтів, надмірний ризик кровотечі для дабігатрану можливий внаслідок шлунково-кишкової кровотечі, типової протягом 3-6 місяців після початку терапії дабігатрану етексилатом.

Передозування.

Дози дабігатрану етексилату, що перевищують рекомендовані, призводять до підвищення ризику кровотечі.

У випадку підозри щодо передозування тест на коагуляцію може допомогти визначити ризик кровотечі (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакологічні властивості»). Калібрований кількісний тест або повторне вимірювання розведеного тромбінового тесту дозволяє передбачити час, коли визначені рівні дабігатрану будуть досягнені (див. розділ «Фармакологічні властивості»), також як додатковий захід можна розпочати діаліз.

Надмірна протидія згортанню може потребувати припинення лікування препаратом ПРАДАКСА. Не існує антидоту для дабігатрану етексилату чи дабігатрану. У випадку геморагічних ускладнень лікування слід припинити та з’ясувати джерело кровотечі. Оскільки дабігатран виводиться, головним чином, нирками, то слід підтримувати адекватний діурез. Слід розглянути проведення відповідного лікування, наприклад, хірургічного гемостазу чи відновлення об’єму циркулюючої крові.

Оскільки зв’язування з білками плазми низьке, дабігатран може виводитися за допомогою діалізу. Клінічний досвід щодо застосування діалізу обмежений.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Немає відповідних даних щодо застосування ПРАДАКСИ вагітними жінками. Жінкам репродуктивного віку слід уникати вагітності протягом лікування дабігатрану етексилатом. Вагітним жінкам не слід застосовувати дабігатрану етексилат, окрім випадку, коли очікувана користь для матері буде перевищувати потенційний ризик для плода.

Немає клінічних даних щодо впливу дабігатрану на немовлят протягом годування груддю. Як застереження слід припинити годування груддю.

Немає даних щодо впливу на фертильність.

Діти.

Немає обгрунтування застосування ПРАДАКСИ педіатричним пацієнтам за показаннями: запобігання інсульту та системної емболії у пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь. ПРАДАКСА не рекомендується для застосування пацієнтам віком до 18 років внаслідок недостатності даних з безпеки та ефективності.

Особливості застосування.

Порушення функції печінки. Пацієнти з підвищеним рівнем ферментів печінки, що більше ніж у 2 рази перевищував ВМН, були виключені з клінічних досліджень запобігання інсульту та системної емболії у пацієнтів з фібриляцією передсердь. Через відсутність досвіду лікування прийом дабігатрану етексилату не рекомендований для цієї групи пацієнтів.

Ризик кровотечі. Як і інші антикоагулянти, дабігатрану етексилат слід з обережністю застосовувати при станах з високим ризиком кровотечі.  Кровотеча   може   виникнути  у   будь-

якому місці під час лікування дабігатраном. При нез’ясованому падінні рівня гемоглобіну та/або гематокриту або зниженні артеріального тиску слід дослідити наявність кровотеч.

Такі фактори, як зниження ниркової функції (кліренс креатиніну 30 – 50 мл/хв ), вік ≥ 75 років, низька маса тіла < 50 кг або одночасне застосування сильного інгібітору Р-gp (наприклад аміодарон, хінідин або верапаміл), пов’язані з підвищенням рівня дабігатрану в плазмі крові (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Фармакокінетика»).

У дослідженні щодо запобігання інсульту та системної емболії у дорослих пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь дабігатран був асоційований з високими рівнями масивних шлунково-кишкових кровотеч, які були статистично важливими при застосуванні дабігатрану 150 мг 2 рази на добу. Цей підвищений ризик спостерігався у пацієнтів літнього віку (≥ 75 років). Застосування ацетилсаліцилової кислоти, клопідогрелю або нестероїдних протизапальних лікарських засобів, як і присутність езофагіту, гастриту або гастроезофагеального рефлюксу, що потребує лікування інгібіторами протонної помпи або блокаторами гістаміну Н₂, підвищують ризик кровотеч. Для цієї групи пацієнтів із фібриляцією передсердь слід розглянути застосування дози дабігатрану 220 мг – 110 мг 2 рази на добу та дотримуватися рекомендацій щодо застосування, зазначених у розділі «Спосіб застосування і дози». Для запобігання шлунково-кишкових кровотеч може бути розглянуто застосування інгібіторів протонної помпи.

Ризик кровотечі може збільшуватися у пацієнтів, які одночасно застосовують селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) або селективні інгібітори зворотного захоплення норепінефрину (СІЗЗН) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Рекомендовано ретельне спостереження (на предмет ознак кровотечі чи анемії) протягом лікування, особливо при поєднанні факторів ризику (див. розділ «Фармакодинаміка»). У таблиці 3 наведено фактори, які можуть підвищити ризик кровотечі.

Таблиця 3

Фармакодинамічні і кінетичні фактори	Вік ≥ 75 років.
Фактори підвищення рівня дабігатрану у плазмі крові	Значні: Помірна ниркова недостатність (кліренс креатиніну 30 – 50 мл/хв). Одночасне застосування інгібіторів Р-gp. Незначні: Низька маса тіла (< 50 кг).
Фармакодинамічні взаємодії	Ацетилсаліцилова кислота. Нестероїдні протизапальні лікарські засоби. Клопідогрель. СІЗЗС або СІЗЗН.
Захворювання/процедури з ризиком кровотеч	Вроджені або набуті розлади згортання. Тромбоцитопенія або функціональні дефекти тромбоцитів. Активна виразкова шлунково-кишкова хвороба. Нещодавня шлунково-кишкова кровотеча. Нещодавня біопсія або масивна травма. Нещодавня внутрішньомозкова кровотеча. Операції на головному мозку, спинному мозку або офтальмологічні. Бактеріальний ендокардит.

Вимірювання антикоагуляційного впливу, пов’язаного з дабігатраном, може бути корисним для запобігання надмірного високого розподілу дабігатрану в присутності додаткових факторів ризику.

Тест на активований частковий тромбопластиновий час (АЧТЧ) є широко доступним і забезпечує близьке показання антикоагуляційної інтенсивності, досягнутої дабігатраном. У пацієнтів із кровотечею або ризиком кровотечі тест АЧТЧ може бути  корисним при визначенні надмірної антикоагуляційної активності. Однак тест АЧТЧ має обмежену чутливість і не підходить для точного розрахунку антикоагуляційного впливу, особливо при високих рівнях дабігатрану у плазмі крові. Високі значення АЧТЧ слід інтерпретувати з обережністю.

За необхідності можна провести більш чутливий кількісний тест, такий як калібрований розведений тромбіновий час (рТЧ) (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Пацієнти, у яких розвинулась гостра ниркова недостатність, повинні припинити застосування ПРАДАКСИ (див. розділ «Протипоказання»).

Обмежені дані щодо пацієнтів із масою тіла < 50 кг (див. розділ «Фармакокінетика»).

При виникненні тяжкої кровотечі слід припинити лікування та дослідити джерело кровотечі (див. розділ «Передозування»).

Лікарські засоби, які можуть посилювати ризик кровотечі, не слід застосовувати одночасно або слід застосовувати з обережністю при прийомі ПРАДАКСИ (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Застосування фібринолітичних засобів для лікування гострого ішемічного інсульту.

Застосування фібринолітичних засобів для лікування гострого ішемічного інсульту може бути розглянуто, якщо пацієнт з рТЧ, ЕСТ або АЧТЧ не перевищує ВМН відповідно порядку посилань, встановлених локально.

Взаємодія з індукторами Р-gp. Одночасне застосування індукторів Р-gp (таких як рифампіцин, екстракт звіробою (Звіробій продірявлений), карбамазепін або фенітоїн) очікувано призведе до зниження рівня дабігатрану в плазмі крові. Слід уникати одночасного застосування із зазначеною групою лікарських засобів (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Фармакокінетика»).

Хірургічне та оперативне втручання. Пацієнти, які застосовують дабігатрану етексилат та переносять хірургічні або інвазивні процедури, мають підвищений ризик кровотечі. Тому хірургічне втручання може потребувати тимчасового припинення застосування дабігатрану етексилату. Слід виявляти увагу при тимчасовому припиненні лікування для втручання та забезпечити моніторинг антикоагуляції. Кліренс дабігатрану у пацієнтів з нирковою недостатністю може зайняти більше часу (див. розділ «Фармакокінетика»). Слід дотримуватися обережності при будь-яких процедурах. У таких випадках тест на коагуляцію (див. розділи «Протипоказання» та «Фармакодинаміка») може допомогти визначити, чи є порушення гемостазу.

Передопераційна фаза. У таблиці 4 наведено правила припинення лікування перед інвазивними або хірургічними процедурами.

Таблиця 4

Ниркова функція (кліренс креатиніну, мл/хв)	Передбачуваний період напіввиведення (години)	Припинення застосування дабігатрану до хірургічного втручання
		Високий ризик кровотечі або значного оперативного втручання	Стандартний ризик
≥ 80	~ 13	за 2 доби	за 24 години
≥ 50 - < 80	~ 15	за 2 – 3 доби	за 1 – 2 доби
≥ 30 - < 50	~ 18	за 4 доби	за 2 – 3 доби (> 48 годин)

За необхідності гострого втручання слід тимчасово припинити застосування дабігатрану етексилату. Оперативне втручання слід відкласти щонайменше на 12 годин після прийому останньої дози. Якщо оперативне втручання не можна відкласти, ризик кровотечі може збільшитись. Слід зважити ризик кровотечі та терміновості оперативного втручання (щодо кардіоверсії див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Спинномозкова анестезія/епідуральна анестезія/люмбальна пункція. Процедури, такі як спинномозкова анестезія, можуть потребувати повної гемостатичної функції.

Ризик появи спинномозкової чи епідуральної гематоми може підвищитись у випадках травматичної чи повторної пункції та подовженого післяопераційного застосування епідуральних катетерів. Після вилучення катетера слід зачекати щонайменше 2 години до прийому першої дози дабігатрану етексилату. Такі пацієнти потребують ретельного спостереження щодо неврологічних симптомів та симптомів спинномозкової або епідуральної гематоми.

Післяопераційні пацієнти з підвищеним ризиком кровотечі. Пацієнтам з ризиком кровотечі або пацієнтам з ризиком надмірного впливу, особливо з помірною нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 30 – 50 мл/хв), слід проводити терапію з обережністю (див. розділи «Протипоказання» та «Фармакодинаміка»). Продовжувати лікування слід після повного досягнення гемостазу.

Пацієнти з високим ризиком смертності оперативного втручання та спадковими факторами ризику тромбоемболічних ускладнень. Дані щодо ефективності та безпеки застосування дабігатрану для цієї групи пацієнтів обмежені, тому терапію слід проводити з обережністю.

Інфаркт міокарда. Згідно даних клінічного дослідження RE-LY (дабігатрану етексилат
110 мг 2 рази на добу, дабігатрану етексилат 150 мг 2 рази на добу та варфарин) найвищий абсолютний ризик інфаркту міокарда спостерігався у наступних підгрупах із подібним відносним ризиком: пацієнти з інфарктом міокарда в анамнезі, пацієнти ≥ 65 років з діабетом або захворюванням коронарної артерії, пацієнти з фракцією викиду лівого шлуночка < 40 % та пацієнти з помірною нирковою недостатністю. Крім того, підвищений ризик інфаркту міокарда спостерігався у пацієнтів, які одночасно застосовують ацетилсаліцилову кислоту з клопідогрелем або тільки клопідогрель.

Барвники. ПРАДАКСА, тверді капсули, містить барвник жовтий захід (E 110), який може спричинити алергічні реакції.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Досліджень не проводилось.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Антикоагулянти та лікарські засоби, що протидіють агрегації тромбоцитів.

Терапія наступними лікарськими засобами не досліджувалась і може підвищити ризик кровотеч при одночасному застосуванні з препаратом ПРАДАКСА: нефракціонований гепарин, низькомолекулярні гепарини та похідні гепарину (фондапаринукс, дезирудин), тромболітики, антагоністи рецепторів GPIIb/IIIa, тиклопідин, празугрель, тікагрелор, декстран, сульфінпіразон, ривароксабан та антагоністи вітаміну К (див. розділ «Особливості застосування»).

Нефракціонований гепарин можна застосовувати в дозах, необхідних для підтримання відкритого центрального венозного або артеріального катетера (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Клопідогрель. У фазі І досліджень у молодих здорових добровольців чоловічої статі одночасне застосування дабігатрану етексилату та клопідогрелю не викликало пролонгації часу капілярної кровотечі порівняно з монотерапією клопідогрелем. До того ж AUC_τ та C_max дабігатрану та вимірювання впливу дабігатрану на пригнічення агрегації тромбоцитів залишається незмінним порівняно з комбінованою терапією та відповідною монотерапією.

При дозуванні 300 мг або 600 мг клопідогрелю AUC_τ та C_max дабігатрану збільшувалися приблизно на 30 - 40 % (див. розділ «Особливості застосування») (також див. підрозділ щодо АСК, наведений нижче).

Ацетилсаліцилова кислота. Дані досліджень свідчать, що одночасне застосування АСК або клопідогрелю з дабігатрану етексилатом у дозах 110 мг або 150 мг 2 рази на добу може підвищити ризик масивних кровотеч (див. розділ «Особливості застосування»). Найвищий показник випадків кровотеч, спричинених одночасним застосуванням АСК або клопідогрелю, також спостерігався для варфарину.

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП). Застосування НПЗП протягом короткого часу для періопераційної аналгезії не було пов’язано з підвищенням ризику кровотечі при одночасному застосуванні з дабігатрану етексилатом. При тривалому застосуванні у дослідженні НПЗП підвищують ризик кровотечі приблизно на 50 % для дабігатрану і варфарину. Тому через ризик кровотечі, особливо для НПЗП з періодом напіввиведення > 12 годин, рекомендується ретельне спостереження щодо ознак кровотечі (див. розділ «Особливості застосування»).

Низькомолекулярні гепарини. Одночасне застосування низькомолекулярних гепаринів, таких як еноксапарин та дабігатрану етексилат, не досліджувалося. Після переходу від 3-денної терапії еноксапарином 40 мг 1 раз на добу, після 24 годин від прийому останньої дози еноксапарину розподіл дабігатрану був трохи нижчий, ніж після застосування лише дабігатрану етексилату (разова доза 220 мг). Найвища анти-FXa/FIIa активність спостерігалась після застосування дабігатрану етексилату з претерапією еноксапарином порівняно з лікуванням лише дабігатрану етексилатом. Це відбувається внаслідок перенесення лікування еноксапарином та не є клінічно значущим. Претерапія еноксапарином не впливала на інші антикоагуляційні тести дабігатрану.

Взаємодії, повязані з метаболічним профілем дабігатрану етексилату та дабігатрану.

Дабігатрану етексилат та дабігатран не метаболізуються системою цитохрому P₄₅₀ та не мали in vitro жодного впливу на ферменти цитохрому P₄₅₀. Тому не очікується взаємодія дабігатрану етексилату чи дабігатрану з відповідними лікарськими засобами.

Взаємодії транспортера.

Інгібітори Р-gp. Дабігатрану етексилат є субстратом для транспортера Р-gp. Одночасне застосування сильних інгібіторів Р-gp (таких як аміодарон, верапаміл, хінідин, кетоконазол та кларитроміцин) очікувано призведе до підвищення концентрації дабігатрану в плазмі крові.

Якщо не вказано інше, рекомендовано ретельне клінічне спостереження (на предмет ознак кровотечі чи анемії) при одночасному застосуванні дабігатрану та сильних інгібіторів Р-gp
(див. розділ «Фармакодинаміка»). Тест на коагуляцію допоможе визначити пацієнтів з підвищеним ризиком кровотеч через підвищений розподіл дабігатрану (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування» та «Фармакодинаміка»).

Системний кетоконазол, циклоспорин, ітраконазол та такролімус протипоказані (див. розділ «Протипоказання»).

Слід виявляти обережність з іншими сильними інгібіторами Р-gp (наприклад аміодарон, хінідин або верапаміл) (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Кетоконазол. Кетоконазол підвищує загальне значення AUC_0-∞ та C_max дабігатрану на 138 % та 135 % відповідно після перорального прийому дози 400 мг та на 153 % та 149 % відповідно після багаторазового перорального прийому 400 мг кетоконазолу 1 раз на добу. Кетоконазол не впливав на час максимальної концентрації (С_max), термінальний період напіввиведення та середній час перебування (див. розділ «Особливості застосування»). Застосування системного кетоконазолу протипоказане (див. розділ «Протипоказання».)

Аміодарон. При одночасному застосуванні дабігатрану етексилату з разовою дозою аміодарону 600 мг об’єм та швидкість всмоктування аміодарону та його активного метаболіту диетаноламіну (DEA) суттєво не змінювалися. Площа під кривою «концентрація-час» (AUC) та C_max дабігатрану в плазмі крові збільшилися приблизно на 60 % та 50 % відповідно. Механізм взаємодії   не   був   встановлений   повністю.   З  огляду   на  тривалий   період  напіввиведення

аміодарону можливість лікарської взаємодії може існувати декілька тижнів після припинення застосування аміодарону (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»). Рекомендовано ретельне клінічне спостереження при одночасному застосуванні дабігатрану етексилату та аміодарону, особливо у випадку появи кровотечі, зокрема в пацієнтів із середньою та помірною нирковою недостатністю.

Хінідин. Хінідин застосовували в дозі 200 мг кожні 2 години до загальної дози 1000 мг. Дабігатрану етексилат застосовували 2 рази на день протягом 3 днів, на 3-й день з або без хінідину. AUC_τ та C_max дабігатрану збільшилися в цілому на 53 % та 56 % відповідно при одночасному застосуванні хінідину (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»). Рекомендовано ретельне клінічне спостереження при одночасному застосуванні дабігатрану етексилату та хінідину, особливо у випадку появи кровотечі, зокрема в пацієнтів із середньою та помірною нирковою недостатністю.

Верапаміл. При одночасному застосуванні дабігатрану етексилату (150 мг) і верапамілу для перорального застосування, C_max і AUC дабігатрану збільшувалися залежно від розрахунку часу прийому та лікарської форми верапамілу (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Найсильніша дія дабігатрану спостерігалася при прийомі першої дози верапамілу з негайним вивільненням, що застосовувалася за одну годину до прийому дабігатрану етексилату (збільшення C_max приблизно на 180 % і AUC приблизно на 150 %). Ефект поступово зменшувався при прийомі верапамілу з тривалим вивільненням (збільшення C_max приблизно на 90 % і AUC – приблизно на 70 %) або введенні багаторазових доз верапамілу (збільшення C_max приблизно на 60 % і AUC приблизно на 50 %).

Пацієнтам, які одночасно застосовують дабігатрану етексилат та верапаміл, слід знизити дозу до 220 мг – по 1 капсулі 110 мг 2 рази на добу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Рекомендовано ретельне клінічне спостереження при одночасному застосуванні дабігатрану етексилату та верапамілу, особливо у випадку появи кровотечі, зокрема в пацієнтів зі середньою та помірною нирковою недостатністю.

Значущої взаємодії не спостерігалося при прийомі верапамілу через 2 години після прийому дабігатрану етексилату (збільшення C_max приблизно на 10 % і AUC – приблизно на 20 %). Це пояснюється повним всмоктуванням дабігатрану через 2 години (див. розділ «Особливості застосування»).

Кларитроміцин. При одночасному застосуванні кларитроміцину (500 мг 2 рази на день) з дабігатрану етексилатом здоровими добровольцями спостерігалося збільшення C_max приблизно на 19 % і AUC – приблизно на 15 % без клінічно значущої фармакокінетичної взаємодії. Однак у пацієнтів, які застосовують дабігатран, не можна виключати клінічно значущих взаємодій при одночасному застосуванні з кларитроміцином. Тому рекомендовано ретельне клінічне спостереження при одночасному застосуванні дабігатрану етексилату та кларитроміцину, особливо у випадку появи кровотечі, зокрема в пацієнтів із середньою та помірною нирковою недостатністю.

Наступні сильні інгібітори Р-gp клінічно не досліджувалися, але виходячи з результатів in vitro може очікуватися подібний ефект з кетоконазолом: ітраконазол, такролімус та циклоспорин, які протипоказані (див. розділ «Протипоказання»).

Клінічні результати та результати тестів in vitro не доступні для посаконазолу, який не рекомендується для одночасного застосування з ПРАДАКСОЮ. Недостатні клінічні дані щодо одночасного застосування ПРАДАКСИ та дронедарону; одночасне застосування не рекомендується (див. розділ «Протипоказання»).

Індуктори Р-gp.

Слід уникати одночасного застосування індукторів Р-gp (таких як рифампіцин, екстракт звіробою (Звіробій продірявлений), карбамазепін або фенітоїн) через можливе зниження концентрацій дабігатрану (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).

Рифампіцин. Передозування рифампіцину в дозі 600 мг 1 раз на добу протягом 7 днів знижує загальну C_max дабігатрану та загальний розподіл на 65,5 і 67 % відповідно. Індукуючий вплив знизився, що призвело до розподілу дабігатрану, близького до стандартного, на 7-й день після припинення терапії рифампіцином. Подальшого збільшення біодоступності не спостерігалося після наступних 7 днів.

Інші лікарські засоби, які впливають на Р-gp.

Інгібітори протеази, включаючи ритонавір та його комбінації з іншими інгібіторами, впливають на Р-gp (і як інгібітори, і як індуктори). Вони не досліджувалися і тому не рекомендуються для одночасного застосування з ПРАДАКСОЮ.

Р-gp субстрат.

Дигоксин. У дослідженні, проведеному на 24 здорових добровольцях, при одночасному застосуванні ПРАДАКСИ та дигоксину не спостерігалося жодних змін відносно дигоксину та клінічно значущих змін у розподілі дабігатрану.

Одночасне застосування селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) або селективних інгібіторів зворотного захоплення норепінефрину (СІЗЗН).

СІЗЗС та СІЗЗН підвищують ризик кровотечі у дослідженні у всіх групах лікування.

Шлунковий рН.

Пантопразол. При одночасному застосуванні ПРАДАКСИ та пантопразолу спостерігалося зниження AUC дабігатрану на 30 %. Пантопразол та інші інгібітори протонної помпи (ІПП) одночасно застосовувалися з ПРАДАКСОЮ у клінічних дослідженнях. Одночасне застосування ІПП не знижувало ефективності препарату ПРАДАКСА.

Ранітидин. Одночасне застосування ранітидину і ПРАДАКСИ не мало клінічно важливого впливу на об’єм всмоктування дабігатрану.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Дабігатрану етексилат належить до низькомолекулярних проліків, які не проявляють фармакологічної активності. Після перорального прийому дабігатрану етексилат швидко всмоктується і перетворюється на дабігатран шляхом каталізованого естеразою гідролізу в плазмі та печінці. Дабігатран є сильним, конкурентним, зворотним прямим інгібітором тромбіну та головною активною речовиною в плазмі.

Оскільки тромбін (серин-протеаза) активує перетворення фібриногену в фібрин у системі згортання крові, то його пригнічення запобігає розвитку тромбу. Дабігатран також пригнічує вільний тромбін, фібринзв’язаний тромбін та спричинену тромбіном агрегацію тромбоцитів. Існує тісний зв’язок між концентрацією дабігатрану в плазмі та ступенем антикоагулянтного ефекту.

Фармакокінетика.

Після перорального застосування дабігатрану етексилат швидко та повністю перетворюється на дабігатран, який є активною формою в плазмі. Перетворення пролікарського засобу дабігатрану етексилату шляхом каталізованого естеразою гідролізу на активну речовину дабігатран є домінантною метаболічною реакцією. Абсолютна біодоступність дабігатрану після перорального прийому дабігатрану етексилату становила приблизно 6,5 %.

Після перорального прийому дабігатрану етексилату фармакокінетичний профіль дабігатрану в плазмі характеризується швидким збільшенням концентрації, з досягненням C_max через
0,5-2 години після застосування.

Всмоктування. Оцінене в дослідженні постопераційне всмоктування дабігатрану етексилату через 1-3 години після хірургічної операції показало відносно низьке всмоктування порівняно з абсорбцією у здорових добровольців, показуючи рівний профіль AUC без високих максимальних концентрацій у плазмі.    Максимальні   концентрації у плазмі досягаються через

6 годин після застосування у післяопераційний період внаслідок супутніх факторів, таких як анестезія, шлунково-кишковий парез та хірургічне втручання незалежно від пероральної форми лікарського засобу. У додатковому дослідженні було показано, що повільне та затримане всмоктування зазвичай присутнє тільки в день хірургічної операції. У наступні дні всмоктування дабігатрану є швидким, з максимальними концентраціями в плазмі, що досягаються через 2 години після застосування препарату.

Їжа не впливає на біодоступність дабігатрану етексилату, але затримує час досягнення максимальних концентрацій у плазмі на 2 години.

Пероральна біодоступність може бути збільшена на 75 % порівняно з лікарською формою у вигляді капсул, де пелети застосовувались без гідроксипропілметилцелюлози (ГПМЦ) у складі оболонки капсули. Тому слід завжди зберігати цілісність ГПМЦ капсул у клінічному застосуванні для запобігання ненавмисного підвищення біодоступності дабігатрану етексилату. Пацієнтів слід попередити про те, що не можна відкривати капсули та застосовувати пелети окремо (наприклад висипати на їжу або в напої) (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Розподіл. Спостерігалося низьке (34-35 %), незалежне від концентрації зв’язування дабігатрану з білками плазми людини. Об’єм розподілу дабігатрану 60–70 л перевищував об’єм загальної рідини організму, вказуючи на помірний розподіл дабігатрану в тканинах.

C_max та AUC були пропорційні дозуванню. Концентрація дабігатрану в плазмі знижується біекспоненціально із середнім кінцевим періодом напіввиведення 11 годин у здорових добровольців літнього віку. Період напіввиведення був незалежним від дози. Період напіввиведення подовжується при зниженні ниркової функції (див. таблицю 5).

Метаболізм та виведення. Метаболізм та виведення дабігатрану вивчали після одноразової внутрішньовенної дози радіоміченого дабігатрану здоровим чоловікам. Після внутрішньовенного введення радіоактивний дабігатран, головним чином, виводився із сечею (85 %). Виведення з фекаліями становило 6 % від уведеної дози. Відновлення вихідної радіоактивності до рівня 88-94 % відбувалося через 168 годин після прийому дабігатрану. Дабігатран кон’югується, формуючи фармакологічно активні ацилглюкуроніди. Існують чотири позиційні ізомери, 1-O, 2-O, 3-O, 4-O-ацилглюкуроніди, кожний становить менше 10 % від загального дабігатрану в плазмі. Сліди інших метаболітів можна було виявити тільки за допомогою високочутливих аналітичних методів. Дабігатран, головним чином, виводиться у незміненому вигляді із сечею при швидкості приблизно 100 мл/хв, що відповідає швидкості клубочкової фільтрації.

Особливі групи пацієнтів.

Ниркова недостатність. У фазі І досліджень розподіл (AUC) дабігатрану після перорального застосування був приблизно у 2,7 раза вище у добровольців з помірною нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 30 – 50 мл/хв) порівняно з добровольцями без ниркової недостатності. У невеликої кількості добровольців з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 10 – 30 мл/хв) розподіл (AUC) дабігатрану був приблизно у 6 разів вищий і період напіввиведення - приблизно у 2 рази довший порівняно з добровольцями без ниркової недостатності (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Таблиця 5

Період напіввиведення дабігатрану у здорових добровольців та добровольців з порушенням ниркової функції

Рівень гломерулярної фільтрації (кліренс креатиніну), мл/хв	Період напіввиведення, години (gCV %; інтервал)
≥ 80	13,4 (25,7 %; 11,0 – 21,6)
≥ 50 - < 80	15,3 (42,7 %; 11,7 – 34,1)
≥ 30 - < 50	18,4 (18,5 %; 13,3-23,0)
< 30	27,2 (15,3 %; 21,6 – 35,0)

Пацієнти літнього віку. У фазі І спеціального фармакокінетичного дослідження у пацієнтів літнього віку спостерігалося збільшення AUC з 40 % до 60 % та C_max більше ніж на 25 % порівняно з молодими пацієнтами. Вплив віку на розподіл дабігатрану підтверджений у RE-LY

дослідженні: приблизно на 31 % вища концентрація для пацієнтів ≥ 75 років та приблизно на
22 % нижче у пацієнтів < 65 років порівняно з пацієнтами віком від 65 до 75 років (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Печінкова недостатність. Не спостерігалося змін у розподілі дабігатрану у 12 пацієнтів з помірною печінковою недостатністю (Чайлд-П’ю, клас В) порівняно з 12 контрольними
(див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Маса тіла. Концентрації дабігатрану були приблизно на 20 % нижчими у пацієнтів з масою тіла > 100 кг порівняноі з пацієнтами з масою тіла 50 - 100 кг. Більшість (80,8 %) добровольців були у категорії ≥ 50 кг та < 100 кг без виявлення чіткої різниці (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»). Обмежені дані щодо категорії пацієнтів з масою тіла < 50 кг.

Стать. Пацієнти жіночої статі з фібриляцією передсердь мали в середньому на 30 % вищі концентрації під час та після дозування. Корекція дози не рекомендується (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Расова приналежність. У фармакокінетиці та фармакодинаміці дабігатрану немає клінічно значущої внутрішньоетнічної різниці серед пацієнтів європеоїдної, афроамериканської, латиноамериканської, японської або китайської раси.

Фармакокінетичні взаємодії. Субстратом транспортеру Р-gp є проліки дабігатрану етексилат, а не дабігатран. Тому було досліджено одночасне застосування з інгібіторами Р-gp транспорту (аміодарон, верапаміл, кларитроміцин, хінідин та кетоконазол) та індукторами (рифампіцин) (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Дослідження взаємодії in vitro не показали пригнічення або індукування головних ізоензимів цитохрому Р₄₅₀. Це було підтверджено дослідженнями in vitro зі здоровими добровольцями, в яких не спостерігалося жодних взаємодій між лікуванням та наступними активними субстанціями: аторвастатин (CYP3A4), дигоксин (взаємодія Р-gp транспортера) та диклофенак (CYP2С9).

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: довгасті капсули з гідроксипропілметилцелюлози
(0 розміру) з непрозорою світло-блакитною кришечкою із символом компанії Берінгер Інгельхайм чорного кольору та непрозорим кремовим тілом капсули із символом чорного кольору «R150», що містить жовтуваті пелети.

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в сухому, недоступному для дітей місці при температурі не вище 25 °С.

Упаковка.

По 10 капсул у блістері; по 3 або 6 блістерів у картонній коробці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Берінгер Інгельхайм Фарма ГмбХ і Ко. КГ, Німеччина.

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Germany.

Місцезнаходження.

Бінгер Штрассе 173, D-55216 Інгельхайм, Німеччина. Источник

Binger Strasse 173, D-55216 Ingelheim, Germany.