ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

АРІС

(ARIS)

Склад:

діюча речовина: meropenem;

1 флакон містить меропенему (стерильного) еквівалентно меропенему безводному 500 мг  або 1000 мг;

допоміжна речовина: натрію карбонат безводний (стерильний).

Лікарська форма. Порошок для розчину для інфузій.

Фармакотерапевтична група.

Антибактеріальні засоби для системного застосування. Бета-лактамні антибіотики. Карбапенеми.

Код АТС J01D H02.

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування інфекцій, спричинених чутливими до меропенему бактеріями:

– пневмоній, включаючи госпітальну;

– інфекцій сечовивідних шляхів;

– інтраабдомінальних інфекцій;

– гінекологічних інфекцій, таких як ендометрит;

– інфекцій шкіри та м’яких тканин;

– менінгіту;

– септицемії.

Емпірична терапія при підозрі на бактеріальну інфекцію у дорослих хворих із фебрильною нейтропенією, як монотерапія або в комбінації з антивірусними або протигрибковими препаратами.

Доведена ефективність меропенему як при самостійному застосуванні, так і в комбінації з іншими протимікробними засобами при лікуванні полімікробних інфекцій.

Внутрішньовенне введення меропенему ефективне при застосуванні  пацієнтам з кістозним фіброзом та хронічними інфекціями нижніх дихальних шляхів, як монотерапія або в комбінації з іншими протимікробними засобами.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до компонентів препарату.

Порушення функції печінки та нирок у дітей.

Спосіб застосування та дози.

Перед застосування необхідно провести пробу на чутливість.

Дорослі.

Дозування та тривалість терапії встановлюють залежно від типу, тяжкості інфекції та стану пацієнта.

Рекомендована добова доза становить:

– при лікуванні пневмонії, інфекцій сечовивідних шляхів, гінекологічних інфекцій, таких як ендометрит, інфекцій шкіри та м’яких тканин – 0,5 г Ропенему кожні 8 годин;

– при лікуванні госпітальних пневмоній, перитоніту, підозрюваних інфекцій у пацієнтів з нейтропенією, септицемією – 1 г Ропенему кожні 8 годин;

– при кістозному фіброзі рекомендована доза становить 2 г кожні 8 годин;

– при менінгіті рекомендована доза становить 2 г кожні 8 годин.

Як і у випадку з іншими антибіотиками, слід бути особливо обережними при застосуванні препарату як монотерапії тяжкохворим пацієнтам з відомою або підозрюваною інфекцією Pseudomonas aeruginosa нижніх дихальних шляхів.

При лікуванні інфекції Pseudomonas aeruginosa слід регулярно проводити тест на чутливість.

Схема дозування для дорослих пацієнтів з недостатністю ниркової функції.

Пацієнтам з кліренсом креатиніну нижче 51 мл/хв дозу слід знизити за зазначеною нижче схемою.

Кліренс креатиніну (мл/хв)	Доза (на основі одиниць доз 0,5 г, 1 г, 2 г)	Частота
26 - 50	одна одиниця дози	кожні 12 годин
10 - 25	половина одиниці дози	кожні 12 годин
< 10	половина одиниці дози	кожні 24 години

Меропенем виводиться за допомогою гемодіалізу; якщо необхідне тривале лікування препаратом, рекомендовано вводити одиницю дози (залежно від типу та тяжкості інфекції) наприкінці процедури гемодіалізу, щоб відновити терапевтично ефективні плазмові концентрації.

Немає досвіду застосування Ропенему  пацієнтам, які перебувають на перитонеальному діалізі.

Дозування для пацієнтів з печінковою недостатністю

Для пацієнтів з печінковою недостатністю коригування дози не потрібне.

Пацієнти літнього віку

Для пацієнтів літнього віку з нормальною функцією нирок або показниками кліренсу креатиніну вище 50 мл/хв коригування дози не потрібне.

Діти

Для дітей віком від 3 місяців до 12 років рекомендована доза становить 10-20 мг/кг кожні   8 годин залежно від типу та тяжкості інфекції, чутливості патогену та стану пацієнта. Дітям з масою тіла понад 50 кг слід застосовувати дозу для дорослих.

Дітям віком від 4 до 18 років з кістозним фіброзом, а також  для лікування  загострення хронічних інфекцій нижніх дихальних шляхів застосовують дози в межах 25-40 мг/кг кожні 8 годин. При менінгіті рекомендована доза становить 40 мг/кг кожні 8 годин.

Спосіб застосування

Струшувати приготовлений розчин перед застосуванням.

Ропенем можна вводити внутрішньовенно болюсно протягом приблизно 5 хв або внутрішньовенно інфузійно протягом приблизно 15-30 хв.

Ропенем для застосування внутрішньовенно болюсно слід розчинити у стерильній воді для ін’єкцій (5 мл на 250 мг меропенему), внаслідок чого отримують концентрацію 50 мг/мл. Приготовлений розчин прозорий та безбарвний або блідо-жовтого кольору.

Ропенем для внутрішньовенної інфузії можна приготувати за допомогою сумісних рідин для інфузій (50-200 мл).

Ропенем сумісний з такими рідинами для інфузій:

– 0,9 % розчин натрію хлориду;

– 5 % розчин глюкози.

Побічні реакції.

Ропенем, як правило, добре переноситься. Побічні реакції рідко потребують припинення лікування. Про тяжкі побічні реакції повідомлялося дуже рідко. Для оцінки частоти виникнення небажаних явищ застосовували такі критерії: часто (³ 1 %, < 10 %), рідко (³ 0,1 %, < 1 %) та дуже рідко (³ 0,01 %, < 0,1 %).

З боку системи крові: часто – тромбоцитемія; рідко – еозинофілія, тромбоцитопенія; частота не встановлена – лейкопенія, нейтропенія, агранулоцитоз, гемолітична  анемія.

З боку нервової системи: часто – головний біль; дуже рідко – судоми; частота не встановлена - парестезія.

З боку травного тракту: часто – нудота, блювання, діарея, біль у животі; частота не встановлена – псевдомембранозний коліт.

З боку гепатобіліарної системи: часто – підвищення концентрацій трансаміназ, лужної фосфатази, лактатдегідрогенази в сироватці крові; рідко – підвищення концентрації білірубіну.

З боку шкіри: часто – висипання, свербіж; частота не встановлена – кропив’янка, синдром Стівенса-Джонсона, мультиформна еритема, токсичний епідермальний некроліз.

З боку імунної системи: частота не встановлена – ангіоневротичний набряк, прояви анафілаксії.

Загальні порушення та стан у місці введення: часто – запалення, біль; частота не встановлена – тромбофлебіт, оральний та вагінальний кандидоз.

Передозування.

Обмежений постмаркетинговий досвід вказує, що побічні ефекти після передозування відповідають характеристикам побічних реакцій, які описані в розділі «Побічні реакції».

Лікування: симптоматична терапія. Гемодіаліз.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Препарат не застосовують у період вагітності або годування груддю, за винятком випадків, коли очікувана користь для матері перевищує потенційний ризик для плода або дитини.

У кожному випадку препарат слід застосовувати під безпосереднім наглядом лікаря.

Меропенем потрапляє у грудне молоко тварин у дуже низьких концентраціях.

Діти.

Препарат не застосовують дітям віком до 3 місяців та дітям з порушеннями функції печінки і нирок.

Досвіду застосування дітям з нейтропенією або первинним чи вторинним імунодефіцитом немає.

Особливості застосування.

Існує перехресна алергенність між іншими карбапенемами та β-лактамними антибіотиками, пеніцилінами та цефалоспоринами. Перед початком терапії меропенемом слід провести ретельне опитування щодо попередніх реакцій гіперчутливості на b-лактамні антибіотики та застосовувати препарат з обережністю пацієнтам з такими випадками в анамнезі. При виникненні алергічної реакції на меропенем застосування препарату слід припинити та вдатися до відповідних заходів.

При застосуванні Ропенему пацієнтам із захворюванням печінки слід ретельно стежити за рівнем трансаміназ та білірубіну.

Як і у випадку з іншими протимікробними препаратами, можливий надлишковий ріст нечутливих до антибіотика мікроорганізмів, тому кожний пацієнт повинен перебувати під наглядом тривалий час.

Застосування для лікування інфекцій, спричинених стафілококами, резистентними до метициліну, не рекомендується.

При лікуванні меропенемом рідко повідомлялося про псевдомембранозний коліт, ступінь тяжкості якого може варіювати від легкого до такого, що становить загрозу життю. Отже, препарат слід призначати з обережністю особам зі шлунково-кишковими скаргами в анамнезі, особливо з колітом.

Важливо зважати на можливість діагнозу псевдомембранозний коліт у пацієнтів, у яких виникла діарея при застосуванні Ропенему. Хоча дослідження вказують на те, що токсин, який виробляється Costridium difficile, є однією з основних причин коліту, що пов’язаний з антибіотиками, інші причини слід також брати до уваги.

Слід бути обережними при застосуванні Ропенему разом з потенційно нефротоксичними препаратами.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Даних немає, проте не очікується впливу препарату на здатність керувати автомобілем або працювати з точними механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Необхідно бути обережними при призначенні Ропенему одночасно з потенційно токсичними для нирок ліками.

Пробенецид конкурує з меропенемом щодо тубулярного виведення і таким чином пригнічує ренальну секрецію, що призводить до подовження періоду напіврозпаду та підвищення концентрації  меропенему в плазмі. Оскільки сила і тривалість дії меропенему, введеного без пробенециду, ідентичні, не рекомендується вводити пробенецид і меропенем одночасно.

Потенційний вплив меропенему на зв’язування білків іншими препаратами або їх метаболізм не вивчався.

Меропенем може зменшити сироваткові концентрації вальпроєвої кислоти. У деяких пацієнтів ці рівні можуть досягти субтерапевтичних.

Меропенем призначався одночасно з іншими лікарськими засобами без жодної небажаної фармакологічної взаємодії (крім пробенециду, про який згадано вище).

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Меропенем є карбапенемовим антибіотиком для парентерального застосування, відносно стабільним до впливу людської дигідропептидази-1 (DHP-1), тому не потребує додавання інгібітору DHP-1.

Меропенем чинить бактерицидну дію шляхом втручання у життєво важливий синтез стінок бактеріальної клітини. Легкість, з якою він проникає у стінки бактеріальної клітини, високий рівень стабільності до всіх серинових β-лактамаз та виражена спорідненість з білками, що зв’язують пеніцилін (PBP), пояснюють сильну бактерицидну дію меропенему проти широкого спектра аеробних та анаеробних бактерій. Мінімальні бактерицидні концентрації (МВС) зазвичай є такими ж, як і мінімальні інгібуючі концентрації (МІС).  Для 76 % бактерій співвідношення МВС:МІС становило 2 або менше.

Меропенем є стабільним у тестах на чутливість, а ці тести можна проводити за допомогою звичайних рутинних методів. Тести in vitro показують, що меропенем діє синергічно з різними антибіотиками. Як було продемонстровано in vitro та in vivo, меропенем має постантибіотичний ефект.

Спираючись на фармакокінетику та співвідношення клінічних та мікробіологічних результатів щодо діаметра зони та мінімальних інгібуючих концентрацій (МІС)  для мікроорганізмів, рекомендується єдиний комплекс критеріїв чутливості до меропенему.

Категоризація	Метод оцінки
	Діаметр зони (мм)	Критичні точки МІС (мг/мл)
Чутливість	≥ 14	≤ 4
Проміжний рівень	12 - 13	8
Резистентність	≤ 11	≥ 16

Антибактеріальний спектр меропенему in vitro включає більшість клінічно значущих грам-позитивних та грамнегативних, аеробних та анаеробних штамів бактерій, як зазначено нижче.

Грампозитивні аероби: Bacillus spp., Corynebacterium diphteriae, Enterococcus faecalis, Enterococcus liquifaciens, Enterococcus avium, Listeria monocytogenes, Lactobacillus spp., Nocardia asteroids, Staphylococcus aureus (позитивні та негативні до пеніцилінази), Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus saprophyticus, Staphylococcus capitis, Staphylococcus cohnii, Staphylococcus xylosus, Staphylococcus warneri, Staphylococcus hominis, Staphylococcus simulans, Staphylococcus intermedius, Staphylococcus sciuri, Staphylococcus lugdunensis, Streptococcus pneumoniae (чутливі та резистентні до пеніциліну), Streptococcus agalactiae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus equi, Streptococcus bovis, Streptococcus mitis, Streptococcus mitior, Streptococcus milleri, Streptococcus sanguis, Streptococcus viridans, Streptococcus salivarius, Streptococcus morbillorum, Streptococcus Group G, Streptococcus Group F, Rhodococcus equi.

Грамнегативні аероби: Achromobacter xylosoxidans, Acinetobacter anitratus, Acinetobacter lwoffii, Acinetobacter baumannii, Aeromonas hydrophila, Aeromonas sorbria, Aeromonas caviae, Alcaligenes faecalis, Bordetella bronchiseptica, Brucella melitensis, Campylobacter coli, Campylobacter jejuni, Citrobacter freundii, Citrobacter diversus, Citrobacter koseri, Citrobacter amalonaticus, Enterobacter aerogenes, Enterobacter (Pantoea) aglomeran, Enterobcter cloacae, Enterobacter sakazakii, Escherichia coli, Escherichia hermannii, Gardnerella vaginalis, Haemophilus influenzae (включаючи позитивні до бета-лактамази та резистентні до ампіциліну штами), Heamophilus parainfluenzae, Heamophilus ducreyi, Helicobacter pylori, Neisseria meningitides, Neisseria gonorrhoeae (включаючи позитивні до бета-лактамаз, резистентні до пеніциліну та резистентні до спектиноміцину штами), Hafnia alvei, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella aerogenes, Klebsiella ozaenae, Klebsiella oxytoca, Moraxella (Branhamella) catarrhalis, Morganella morganii, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Proteus penneri, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Providencia alcalifaciens, Pasteurella multocida, Plesiomonas shigelloides, Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas putida, Pseudomonas alcaligenes, Burkholderia (Pseudomonas) cepacia, Pseudomonas flourescens, Pseudomonas stutzeri, Pseudomonas pseudomallei, Pseudomonas acidovorans, Salmonella spp., включаючи Salmonella enteritidis/typhi, Serratia marcescens, Serratia liquefaciens, Serratia rubidaea, Shigella sonnei, Shigella flexneri, Shigella boydii, Shigella dysenteriae, Vibrio cholerae, Vibrio parahaemolyticus, Vibrio vulnificus, Yersinia enterocolitica.

Анаеробні бактерії: Actinomyces odontolyticus, Actinomyces meyeri, Bacteroides-Prevotella-Porphynomonas spp., Bacteroides fragilis, Bacteroides vulgatus, Bacteroides variabilis, Bacteroides pneumosintes, Bacteroides coagulans, Bacteroides uniformis, Bacteroides distasonis, Bacteroides ovatus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides eggerthii, Bcteroides capsillosis, Prevotella buccalis, Prevotella corporis, Bacteroides gracilis, Prevotella melaninogenica, Prevotella intermedia, Prevotella bivia, Prevotella splanchnicus, Prevotella oralis, Prevotella disiens, Prevotella rumenicola, Bacteroides ureolyticus, Prevotella oris, Prevotella buccae, Prevotella denticola, Bacteroides levii, Porphyromonas asaccharolytica, Bifidobacterium spp., Bilophila wadsworthia, Clostridium perfringens, Clostridium bifermentalis, Clostridium ramosum, Clostridium sporogenes, Clostridium cadaveris, Clostridium sordellii, Clostridium butyricum, Clostridium clostridiiformis, Clostridium, innocuum, Clostridium subterminale, Clostridium tertium, Eubacterium lentum, Eubacterium aerofaciens, Fusobacterium mortiferum, Fusobacterium necrophorum, Fusobacterium nucleatum, Fusobacterium varium, Mobiluncus curtisii, Mobiluncus mulieris, Peptostreptococcus anaerobius, Peptostreptococcus micros, Peptostreptococcus saccharolyticus, Peptococcus saccharolyticus, Peptostreptococcus asaccharolyticus, Peptostreptococcus magnus, Peptostreptococcus prevotii, Propionibacterium acnes, Propionibacterium aidum, Propionibacterium granulosum.

Stenotrophomonas maltophilia, Enterococcus faecium та стафілококи, резистентні до метициліну, як було виявлено, є резистентними до меропенему.

Фармакокінетика. Внутрішньовенна інфузія  протягом 30 хв одноразової дози Ропенему у здорових добровольців призводить до максимальних плазмових концентрацій, що становлять приблизно

11 мкг/мл для дози 250 мг, 23 мкг/мл – для дози 500 мг та 49 мкг/мл – для дози 1 г.

Проте не існує абсолютної фармакокінетичної пропорційності між введеною дозою та показниками максимальної концентрації в плазмі (C_max) і площею під кривою «концентрація-час» (AUC). Крім того, спостерігалося зниження плазмового кліренсу з 287 до 205 мл/мм для доз у межах 250 мг – 2 г.

Внутрішньовенна болюсна ін’єкція Ропенему протягом 5 хв у здорових добровольців призводить до максимальних  плазмових  концентрацій,  що  становлять  приблизно  52  мкг/мл для дози 500 мг та 112 мкг/мл – для дози 1 г.

Внутрішньовенні інфузії по 1 г протягом 2, 3 та 5 хв порівнювали у тристоронньому перехресному дослідженні. Ці тривалості інфузії призводили до максимальних плазмових концентрацій, що становили 110, 91 та 94 мкг/мл  відповідно.

Після в/в введення дози 500 мг рівні меропенему в плазмі знижуються до величин 1 мкг/мл або менше через 6 годин  після введення.

При багаторазовому застосуванні з інтервалом 8 годин у пацієнтів з нормальною функцією нирок накопичення меропенему не відбувається.

У суб’єктів з нормальною функцією нирок період напіввиведення меропенему становить приблизно 1 годину.

Зв’язування меропенему з протеїнами плазми дорівнює приблизно 2 %.

Приблизно 70 % введеної дози виводиться у вигляді незміненого меропенему з сечею за 12 годин, після чого спостерігається незначне подальше виведення з сечею. Концентрації меропенему в сечі, що перевищують 10 мкг/мл, зберігаються аж до 5 годин після введення дози 500 мг. Накопичення меропенему в плазмі або сечі у добровольців з нормальною функцією нирок при режимі введення дози 500 мг кожні 8 годин або 1 г кожні 6 годин не спостерігалося.

Єдиний метаболіт меропенему є мікробіологічно неактивним.

Меропенем добре проникає у більшість тканин та рідин організму, включаючи цереброспінальну рідину у пацієнтів з бактеріальним менінгітом, досягаючи концентрацій, що перевищують рівень, потрібний для інгібування більшості бактерій.

Дослідження, проведені у дітей, показали, що фармакокінетика Ропенему у дітей є такою ж, як у дорослих. Період напіввиведення меропенему у дітей віком до 2 років дорівнював 1,5-2,3 години, а фармакокінетика була лінійною в межах доз 10-40 мг/кг.

Фармакокінетичні дослідження у пацієнтів з нирковою недостатністю показали, що плазмовий кліренс меропенему співвідноситься з кліренсом креатиніну. Пацієнтам з нирковою недостатністю є потреба у  коригуванні дози.

Фармакокінетичні дослідження в осіб літнього віку показали зниження плазмового кліренсу меропенему, що співвідноситься з віковим зниженням кліренсу креатиніну.

Фармакокінетичні дослідження у пацієнтів із захворюванням печінки не показали впливу захворювання печінки на фармакокінетику меропенему.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: білий або блідо-жовтий кристалічний порошок.

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 25 °С у недоступному для дітей місці. Після розведення не заморожувати.

Упаковка.

Флакон із прозорого скла, зачинений сірою гумовою пробкою і відривною кришкою, в картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

«Ранбаксі Лабораторіз Лімітед».

Місцезнаходження. Источник

Індастріал Ареа – 3, Девас – 455001, Індія/Industrial Area – 3, Dewas – 455001, India.