ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування препарату
КЛАЦИД B. В.
(KLACIDi.v.)
Загальна характеристика:
міжнародна та хімічна назви: кларитроміцин; 6-O-метил еритроміцин;
основні фізико-хімічні властивості:порошок білого або майже білого кольору, зі слабким ароматичним запахом;
склад: 1 флакон містить кларитроміцину 500 мг;
допоміжні речовини: кислота лактобіонова; натрію гідроксид.
Лікарська форма. Порошок ліофілізований для приготування розчину дляінфузії.
Фармакотерапевтична група. Протимікробні засоби для системного застосування: напівсинтетичний антибіотик макролід. Код АТС J01F A09.
Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка. Антибактеріальну діюкларитроміцин чинить шляхом зв’язування з 50S рибосомальними субодиницямичутливих до нього бактерій з подальшим пригніченням синтезу білка.
В експериментах in vitro та при клінічному дослідженні було показано, щокларитроміцин активний проти більшості штамів таких мікро організмів:
аеробні грам позитивнімікро організми: Staphylococcus aureus,Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Listeria monocytogenes;
аеробні грам негативнімікро організми: Haemophilus influenzae,Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhоeae,Legionella pneumophila;
мікобактерії: Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii,Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum; комплекс Mycobacterium avium(МАС), до складу якого входять: Mycobacterium avium, Mycobacteriumintracellulare;
інші: Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae (TWAR), Legionellapneumophila, Helicobacter (Campilobacter) pilori.
Enterobacteriaceae і Pseudomonas spp. так само, як інші грам негативнібактерії, що не розкладають лактозу, не чутливі до кларитроміцину.
Наявність бета-лактамази не позначається на активності кларитроміцину.
Більшість штамів стафілококів, резистентних до метициліну абооксациліну, має також резистентність і до кларитроміцину.
Кларитроміцин in vitro також активний відносно таких мікро організмів (однак небезпека і ефективність застосування кларитроміцину в клінічній практиці не підтверджена кліничними дослідженнями і практичне значення залишається нез'ясованим):
аеробні грам позитивні мікро організми:Streptococcus agalactiae, Streptococci (групи C,F,G), Viridans groupstreptococci;
аеробні грам негативні мікро організми:Bordetella pertussis, Pasteurella multocida; анаеробні грам позитивнімікро організми: Clostridium perfringens, Peptococcus niger, Propionibacteriumacnes;
анаеробні грам негативні мікро організми:Bacteroides melaninogenicus;
спірохети: Borrelia burgdorferi, Treponemapallidum;
Campylobacter: Campylobacter jejuni.
Основним метаболітом кларитроміцину в організмі людини ємікро біологічно активний метаболіт 14-гідроксикларитроміцин (14-ОН-кларитроміцин). Мікробіологічна активність метаболіту така ж, як і у вихідної речовини, або в 1–2 рази нижча по відношенню до більшості мікро організмів.
Фармакокінетика. Кларитроміцин та його основний активний 14-ОН-метаболіт добре розподіляються по всіх тканинах та рідких середовищах організму. Концентрація у тканинах, як правило, у декілька разів вища, ніж у сироватці крові. Найбільша концентрація реєструвалася в печінці та легенях. Нижче наведено приклади значень концентрації в тканинах та в сироватці:
| КОНЦЕНТРАЦІЯ
(після введення 250 мг через кожні 12 годин)
|
| Вид тканини
| Тканина
(mг/г)
| Сироватка
(mг/мл)
|
| Мигдалики
| 1,6
| 0,8
|
| Легені
| 8,8
| 1,7
|
Максимальні концентрації (Смах) кларитроміцину становлять від 5,16 мкг/мл до 9,40 мкг/мл після інфузії 500 мг і 1000 мг кларитроміцину протягом 1 год. відповідно.
Смах14-ОН-кларитроміцину становлять 0,66 мкг/мл після інфузії 500 мг і 1,06 мкг/млпісля введення 1000 мг кларитроміцину.
Періоднапів виведення кларитроміцину залежить від дози препарату та становить від 3,8год. до
4,5 год. Періоднапів виведення 14-ОН-кларитроміцину становить 7,3 год. і 9,3 год.
В рівноважному стані значення площі під кривою “концентрація – час”(AUC) із збільшенням дозизмінювались непропорційно, тобто місце мала нелінійна залежність значень AUCвід
22,29 год.мкг/млдо 53,26 год.мкг/мл при введенні доз 500–1000 мг за 1 годину відповідно. Дані AUC 14-ОН-кларитроміцину знаходились в межах від 8,16 год.мкг/млдо 14,76 год.мкг/мл.
Показання для застосування. Лікування інфекцій, спричинених чутливими до дії препарату мікро організмами:
1. Інфекції верхніх дихальних шляхів.
2. Інфекції нижніх дихальних шляхів.
3. Шкірні інфекції та інфекціїм’яких тканин.
4. Дисеміновані або локалізовані мікобактеріальні інфекції, спричиненіMycobacterium avium або Mycobacterium intracellulare. Локалізовані інфекції, спричинені Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum або Mycobacteriumkansasii.
Спосіб застосування та дози. Для дорослих середня доза становить 500 мг 2 рази на день з інтервалом 12 годин у вигляді внутрішньо венної тривалої (протягом 60 хвилин) інфузії після розведення препарату в необхідному ін фузійному розчині.
Лікарська форма Клацид В. В. не повинна призначатися у формі внутрішньом’язових ін’єкцій.
Дозування для пацієнтів з мікобактеріальними інфекціями.
Хворим з локалізованими і дисемінованимимікобактеріальними інфекціями, що спричинені M. аvium, M.IntracellulareM.chelonae, M.fortuitum, M.kansasii, рекомендована доза кларитроміцину для дорослих становить 1 г на добу у вигляді 2 інфузій.
Внутрішньо венне введення здійснюють протягом 2–5 днів залежно від тяжкості стану хворого, а потім при можливості переходять на прийом препарату для перорального застосування.
Для пацієнтів з порушенням ниркової функції (кліренс креатині ну менше 30 мл/хв.) доза Клацид В. В. повинна бути зменшена до половини звичайної рекомендованої дози.
Остаточний розчин для введення готується у такий спосіб.
1. Підготуйте початковий розчин Клациду В. В. для внутрішньо венного введення, додаючи 10 мл стерильної води для ін’єкцій у флакон 500 мг. Застосовуйте тільки стерильну воду для ін’єкцій, оскільки інші розчинники можуть спричиняти осад під час розведення. Не застосовуйте розчинники, щомістять консерванти чи неорганічні солі.
З мікро біологічної точки зору, розведений продукт повинен негайно застосовуватися. Якщо його не буде негайно вжито, слід забезпечити його зберігання в асептичних умовах. Розчин залишається стабільним протягом 24 годинпри температурі від 2 до 80С.
2. Перед введенням початковий розчин Клациду В. В. (500 мг у 10 мл водидля ін’єкцій) має додаватися мінімум до 250 мл одного з таких розчинники в: 5% декстроза в лактатному розчині Рінгера, 5% декстроза, лактатний розчин Рінгера,5% декстроза в 0,3% хлориді натрію, Нормосол-М в 5% декстрозі, Нормосол-R в 5% декстрозі, 5% декстроза в 0,45% натрію хлориді та 0,9% натрію хлориді.
З мікро біологічної точки зору, розведений продукт повинен негайно застосовуватися. Якщо його не буде негайно вжито, слід забезпечити його зберігання в асептичних умовах. Розчин залишається стабільним протягом 24 годинпри температурі від 2 до 80С.
Жодні ліки чи реагенти не повинні додаватися до ін фузійного розчинуКлациду В. В., поки не буде визначено їхній вплив на хімічну та фізичну стабільність розчину антибіотика.
Побіч надія.
При проведенні клінічних досліджень найчастішими несприятливими реакціями, пов’язаними з інфузією Клациду В. В., були запалення, біль у місці введення та флебіт, зміна смакових відчуттів.
Пост маркетинговий досвід.
При використанні кларитроміцину, як і у випадку з іншими макроліднимиантибіотиками, інколи відзначалися порушення функціональної активності печінки, включаючи підвищення рівня ферментів печінки, а також гепатоклітинний та/абохолестатичний гепатит із супутньою жовтяницею або без неї. Таке порушення функціональної активності печінки може бути тяжким, проте, як правило, воно є оборотним. Тільки у дуже рідкісних випадках розвивалася печінкова недостатність з подальшим летальним кінцем, та, як правило, вона була пов’язана з наявністю серйозного супутнього захворювання та/або з одночасним застосуванням інших препаратів.
При використанні майже всіх антибіотиків, включаючи макроліди, відзначалися випадки розвитку псевдомембранозного коліту різної вираженості –від слабо вираженого до небезпечного для життя.
Траплялися окремі випадки підвищення рівня креатині ну в сироватці крові, проте зв’язок з застосуванням кларитроміцину не було встановлено.
При введенні кларитроміцину можливі алергічні реакції – від кропив’янкита незначного шкірного висипання до анафілаксії або токсичного епідермальногонекролізу. При використанні перорального кларитроміцину спостерігалисятранзиторні побічні ефекти з боку центральної нервової системи, наприклад відчуття тривоги, запаморочення, безсоння, тривожні сни, дзвін у вухах, сплутаність свідомості, дезорієнтація, галюцинації, психоз та деперсоналізація; проте причинно-наслідковий зв’язок таких порушень із застосуванням кларитроміцинуне був установ лений.
При лікуванні кларитроміцином траплялися випадки погіршення слуху, який, як правило, після відміни препарату відновлювався. Окрім того, відзначалися випадки зміни нюхових властивостей, як правило, із супутньою зміною смакових відчуттів.
Інколи відмічалася гіпоглікемія, яка в деяких випадках проявлялася ухворих, які приймали разом з кларитроміцином гіпоглікемічні препарати або інсулін.
Були зареєстровані також окремі випадки появи лейкопенії татромбоцит опенії.
До інших несприятливих реакцій, які спостерігалися при лікуваннікларитроміцином, належать глосит, стоматит, моніліальні інфекції у ротовій порожнині, зміна кольору язика, зубів, збільшення концентрації в сироватці крові таких препаратів при їх одночасному введенні з кларитроміцином: астемізол, алкалоїди ріжків, тріазолам, мідазолам та циклоспорин.
Як і у разі застосування інших макролідних антибіотиків, інколи лікування кларитроміцином супроводжувалося подовженням інтервалу QT, шлуночковою тахікардією та тріпотінням-мерехтінням шлуночків.
Були відзначені окремі випадки панкреатиту і судом.
Існують дані про розвиток інтерстиціального нефриту при лікуванні кларитроміцином.
Пацієнти, що мають знижений імунітет
У пацієнтів, хворих на СНІД, та в інших пацієнтів, що мають знижений імунітет, які лікувалися від мікобактеріальних інфекцій більшими пероральними дозамикларитроміцину протягом тривалих періодів часу, часто важко було відрізнити негативні результати, що, можливо, пов’язані з введенням кларитроміцину, від основних симптомів захворювання на ВІЛ чи інтеркурентне захворювання.
У пацієнтів, що мають знижений імунітет, була проведена оцінка лабораторних результатів і проаналізовані ті величини, що знаходяться за межами серйозного аномального рівня (тобто гранично високий чи низький ліміт) для певного тесту. На основі цих критеріїв приблизно від 2% до 3% цих пацієнтів, які отримували 1000 мг кларитроміцину щодня, мали досить аномально підвищені рівні глутамат-оксалоацетат амінотрансфер ази сироватки крові таглутамат-піруват амінотрансфер ази сироватки крові, а також аномально низьку кількість лейкоцитів та тромбоцитів. Менший відсоток пацієнтів також мав підвищений рівень азот сечовини крові.
Протипоказання. Клацид В. В. протипоказаний пацієнтам з підвищеною чутливістю до антибіотиків групи макролідів. При розвитку алергічних реакцій або реакції підвищеної чутливості необхідно проводити невідкладну адекватну підтримуючу терапію. Протипоказано застосовувати Клацид В. В. з такими препаратами: астемізол, цисаприд, пімозид, терфенадин, ерготамін, дигідроерготамін (див. розділ “Взаємодія з іншими лікарськими засобами”).
Передозування. У разі передозування необхідно провести адекватну симптоматичну терапію. Як і у випадку з іншими макролідними антибіотиками, гемодіаліз або перитонеальний діаліз істотно не впливає на зниження концентрації кларитроміцину в сироватці крові.
Особливості застосування. Клацид В. В. в основному виводиться печінкою. Томупри порушенні функціональної активності печінки цей антибіотик треба вводити обережно. Клацид В. В. також треба обережно вводити хворим з помірною або вираженою нирковою недостатністю.
Потрібно враховувати можливість перехресної резистентності міжкларитроміцином та іншими препаратами з групи макролідних антибіотиків, а такожлінкоміцином та кліндаміцином.
Діти: даних щодо дозування кларитроміцину внутрішньо венно для дітей немає.
Застосування в період вагітності та лактації
Безпека застосування Клациду В. В. для внутрішньо венного введення вперіод вагітності не була встановлена. Тому вагітним жінкам, особливо в першітри місяці вагітності, кларитроміцин для внутрішньо венного введення можна призначати тільки після ретельної оцінки ефективності такого лікування у порівнянні з можливим ризиком.
Безпека застосування Клациду В. В. в період годування груддю немовлят небула встановлена. Клацид В. В. може виділятися разом з грудним молоком.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами.
Препарати, що метаболізуютьсяЦитохромом Р 450
Сучасні дані вказують на те, що кларитроміцин в основному розпадаєтьсяв печінці під дією цитохрому Р 450 ізоферменту 3А (CYP3A). Це важливий механізм, що обумовлює багато взаємодій між лікарськими препаратами. При сукупному введенні разом з кларитроміцином розпад інших препаратів за допомогою цієї системи може пригнічуватися, що проявляється в збільшенні концентрації цих препаратів у сироватці крові.
Під дією ізоферменту CYP3A розпадаються або можуть розпадатися такі препарати або класи препаратів: альпразолам, астемізол, карбамазепін, цилостазол, цизаприд, циклоспорин, дизопірамід, алкалоїди ріжків, лов астатин, метронідазол, мідазолам, омепразол, пероральні антикоагулянти (варфарин), пімозид, хінідин, рифабутин, силденафіл, симвастатин, такролімус, терфенадин, тріазолам та вінбластин. До препаратів, які взаємодіють за подібними механізмами, проте за допомогою інших ізоферментів, системи цитохрому Р 450належать фенітоїн, теофілін.
Результати клінічних досліджень свідчать про помірне, але статистично достовірне (р<0,05) підвищення концентрації циркулюючого в кровікарбамазепіну або теофіліну при сукупному введенні будь-якого з цих препаратів з кларитроміцином, що вводиться перорально.
В клінічній практиці при застосуванні препаратів еритроміцину і/абокларитроміцину були зареєстровані наступні випадки взаємодії, опосередкованіCYP3A:
У рідкисних випадках при введенні кларитроміцину разом з інгібіторамиHMG-CoA редуктази, наприклад лов астатином та симв астатином, відзначався розвиток рабдоміолізу.
У хворих, які приймали одночасно кларитроміцин та цизаприд, спостерігалося збільшення концентрації цизаприду. Це може призводити до подовження інтервалу QT на ЕКГ та появи аритмії, включаючи шлуночковутахікардію, фібриляцію шлуночків та тріпотіння-мерехтіння шлуночків. Подібні ефекти відзначалися й при одночасному введенні кларитроміцину з пімозидом.
Відзначалося, що макроліди змінюють метаболізм терфенадину, призводячи до збільшення концентрації терфенадину, що інколи супроводжується появою аритмії, наприклад подовження інтервалу QT на ЕКГ, шлуночковою тахікардією, фібриляцією шлуночків та тріпотінням-мерехтінням шлуночків. В одному з досліджень, в якому брали участь 14 здорових людей, одночасне введеннякларитроміцину (у вигляді таблеток) та терфенадину призводило до підвищення у 2–3 рази концентрації кислого метаболіту терфенадину в сироватці крові, а такождо подовження інтервалу QT на ЕКГ, що не супроводжувалося появою клінічно значущих симптомів. Подібні ефекти відзначалися при спільному введенніастемізолу з іншими макролідними антибіотиками.
В клінічній практиці зареєстровані випадки шлуночкової тахікардії при застосуванні кларитроміцину з хінідином або дизопірамідом. При лікуваннікларитроміцином слід контролю вати сироваткові рівні цих препаратів.
В клінічній практиці при застосуванні кларитроміцину з ерготаміном абодигідроерготаміном реєстрували випадки гострої токсичності останніх, яка характеризується вазоспазмом і ішемією кінцівок та інших тканин, включаючи центральну нервову систему.
У клінічній практиці описані випадки токсичності колхіцину при застосуванні з кларитроміцином, особливо у людей похилого віку.
Антиретровірусні препарати.
У ВІЛ-інфікованих дітей, які приймали кларитроміцин у формі суспензії разом із зидовудином або дидеоксіїнозином, взаємодія не проявлялася. У дорослих людей кларитроміцин при одночасному пероральному введенні разом з зидовудиномможе впливати на всмоктування, а тому, якщо кларитроміцин вводитивнутрішньо венно, то така взаємодія, найімовірніше, не проявиться.
При вивченні фармакокінетики було показано, що сукупне введенняритона віру в дозі 200 мг через кожні 8 годин та кларитроміцину в дозі 500 мгчерез кожні 12 годин призводить до вираженого гальмування розпадукларитроміцину. При сукупному введенні ритона віру значення Сmax кларитроміцинузбільшувалося на 31 %, Сmin збільшувалося на 182 %, а AUC зростало на 77 %. Прицьому відзначалося практично повне пригнічення утворення 14-[R]-гідроксикларитроміцину. Завдяки широті терапевтичної дії кларитроміцинузниження дозування при нормальній функції нирок непотрібне. Проте хворим знирковою недостатністю необхідно регулювати дозування таким чином: при кліренсікреатині ну від 30 до 60 мл/хв. дозу кларитроміцину треба зменшити на 50 %; при кліренсі креатині ну менше 30 мл/хв. дозу кларитроміцину треба зменшити на 75 %. При сукупному введенні разом з ритонавіром добова доза кларитроміцину неповинна перевищувати 1 г.
До цього часу не були проведені клінічно значущі дослідження з вивчення фізичної сумісності кларитроміцину з іншими речовинами, що вводяться внутрішньо венноодночасно. Источник
Умови та термін зберігання. При температурі не вище 25 0Су захищеному від світла, недоступному для дітей місці. Термін придатності – 4роки.