ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

БІНОКРИТ^®

(BINOCRIT^®)

Склад:

діюча речовина: 1 мл розчину містить 16,8 мкг (2000 MO) або 84,0 мкг (10000 МО), або

336 мкг (40000 МО) епоетину альфа; 1 мг епоетину альфа  відповідає 120000 МО;

допоміжні речовини: натрію дигідрофосфату дигідрат, натрію гідрофосфату дигідрат, натрію хлорид, гліцин, полісорбат-80, кислота хлористоводнева, вода для ін’єкцій.

Лікарська форма.

Розчин для ін’єкцій.

Фармакотерапевтична група.

Антианемічні препарати. Еритропоетин.

Код АТС B03X A01.

Клінічні характеристики.

Показання.

●  Анемія, обумовлена хронічною нирковою недостатністю, у дорослих та дітей.

• Лікування анемії, пов’язаної з хронічною нирковою недостатністю у дорослих та дітей, які перебувають на гемодіалізі, та дорослих пацієнтів, яким проводиться перитонеальний діаліз.

• Лікування гострої анемії у дорослих пацієнтів із нирковою недостатністю, які  ще не підлягають діалізу.

● Лікування анемії та зниження об’єму необхідних гемотрансфузій у дорослих пацієнтів, які отримують хіміотерапію з причини немієломної пухлини, злоякісної лімфоми або множинної мієломи та  які мають підвищений ризик трансфузій, оцінений за загальним станом пацієнта (серцево-судинний стан, існуюча анемія при початку  хіміотерапії).  

●  У межах предепозитної програми перед значними хірургічними втручаннями у пацієнтів із помірними проявами анемії (рівень гемоглобіну - 10–13 г/дл [6,2 – 8,1 ммоль/л] та відсутність залізодефіциту) для полегшення збирання аутологічної крові  та зменшення ризику, пов’язаного з використанням алогенних  гемотрансфузій, якщо очікувана потреба у крові для переливання перевищує кількість, яку можна одержати методом аутологічного збирання без застосування епоетину альфа. При застосуванні препарату за цим показанням слід враховувати очікуваний ризик тромбоемболії.

● Дорослим пацієнтам із легким та середнім ступенем анемії (гемоглобін у межах 10–13 г/дл, або 6,2–8,1 ммоль/л,  при відсутності залізодефіциту) перед проведенням великих ортопедичних операцій з очікуваним середнім ступенем втрати крові (900 до 1800 мл) для зменшення потреби в алогенних гемотрансфузіях та полегшення відновлення системи еритропоезу.

Протипоказання.

• Підвищена чутливість до діючої речовини і допоміжних речовин, що входять до складу препарату.

• Істинна еритроцитарна аплазія, що виникла після лікування еритропоетином.

• Неконтрольована артеріальна гіпертензія;

• Пацієнтам, яким з будь-якої причини не можна застосувати адекватну антитромботичну профілактику.

• Інфаркт міокарда або інсульт, що стались за 1 місяць до запланованого лікування.

•   Пацієнтам з високим ризиком тромбозу глибоких вен і тромбоемболічною хворобою в

     анамнезі.

• Пацієнтам, які підлягають елективній ортопедичній хірургії, але не брали участі у програмі збирання аутологічної крові, застосування епоетину альфа протипоказано при тяжких коронарних, периферійно-артеріальних, каротидних або церебрально-судинних захворюваннях, а також при нещодавно перенесеному інфаркті міокарда або інсульті.

• Необхідно брати до уваги всі протипоказання, пов’язані з програмою відбору аутологічної крові серед пацієнтів, які лікуються епоетином альфа.

Спосіб застосування та дози.

Лікування препаратом Бінокрит^® слід проводити під контролем лікаря-фахівця, який має відповідну кваліфікацію і досвід лікування хворих, яким показана терапія препаратами-стимуляторами еритропоезу.

Епоетин альфа можна застосовувати шляхом підшкірних та внутрішньовенних ін’єкцій. Як і при застосуванні будь-яких парентеральних лікарських засобів, препарат Бінокрит^® перед застосуванням перевіряють на відсутність видимих сторонніх часточок та зміну кольору розчину.

Пацієнтів слід ретельно контролювати для гарантування, що найнижча затверджена доза лікарських засобів, що стимулюють еритропоез, забезпечує адекватний контроль ознак анемії.

Пацієнти з хронічною нирковою недостатністю(ХНН).

Для пацієнтів із ХНН  внутрішньовенний шлях  введення  вважається кращим. У випадку складностей із застосуванням препарату внутрішньовенним шляхом (пацієнти, яким гемодіаліз поки що не показаний, або пацієнти, які перебувають на перитонеальному діалізі). Бінокрит^® можна застосовувати підшкірно. Симптоми анемії та ускладнення можуть змінюватися залежно від віку, статі та станів, спричинених хворобою. Оцінка лікарем індивідуального клінічного курсу пацієнта та його стану є необхідною.

Внаслідок індивідуальної мінливості періодичні значення рівня гемоглобіну у кожного пацієнта можуть бути вищими або нижчими від бажаного рівня.

Рівень  гемоглобіну  слід контролювати шляхом підбору дози, беручи до уваги, що його рівень має перебувати в межах 10 – 12 г/дЛ (6,2-7,5  ммоль/л) у дорослих і

9,5 –11 г/дЛ  (5,9-6,8 ммоль/л) у дітей.

Слід уникати постійного рівня гемоглобіну  понад 12 г/дЛ (7,5 ммоль/л). Якщо концентрація гемоглобіну підвищується більш ніж на 2 г/дЛ (1,25 ммоль/л) на місяць або якщо протягом тривалого періоду перевищує 12 г/дЛ (7,5 ммоль/л), необхідно зменшити дозу  Бінокриту^® на 25 %. Якщо концентрація гемоглобіну перевищує 13 г/дЛ (8,1 мкмоль/л), необхідно припинити лікування до зниження  рівня гемоглобіну до 12 г/дл (7,5 ммоль/л) і потім відновити терапію препаратом Бінокрит^®, зменшивши початкову дозу на25 %.

Лікування слід призначати таким чином, щоб мінімальна ефективна доза препарату Бінокрит^® забезпечувала необхідний контроль гемоглобіну і клінічних проявів захворювання.

Рівень феритину (або концентрацію заліза у сироватці крові) слід визначати в усіх пацієнтів до початку та протягом лікування Бінокритом^®. У разі необхідності слід  додатково застосовувати препарати заліза.  Інші види анемії (такі як вітамін В₁₂-дефіцитна або фолієводефіцитна)  необхідно виключити перед початком терапії Бінокритом^®. Відсутність клінічної відповіді на лікування Бінокритом^® потрибує пошуку чинних факторів, таких як  залізо-, фолієво-, або вітамін В₁₂- дефіцит, інтоксикація алюмінієм, інтеркурентні інфекції, запальні процеси або травматичні випадки, гемоліз, фіброз кісткового мозку будь-якої етіології.

Дорослі пацієнти, які перебувають на  гемодіалізі.

Пацієнтам, які перебувають на гемодіалізі, препарат вводять внутрішньовенно. Лікування розподіляють на два етапи.

Фаза корекції.

Бінокрит^®  призначають у дозі 50 МО/кг 3 рази на тиждень. У разі необхідності дозу збільшують поступово (не частіше 1 разу  на 4 тижні). Збільшення  дози –  не більше

25 МО/кг 3 рази на тиждень.

Підтримуюча фаза.

Корекція дози з метою підтримки необхідного рівня гемоглобіну: Hb 10-12 г/дЛ (6,2-

7,5 ммоль/л).

Рекомендована загальнотижнева доза препарату Бінокрит^® – від 75 до 300 МО/кг, яку вводять внутрішньовенно по 25-100 МО/кг 3 рази на тиждень.

Пацієнти з низьким початковим рівнем гемоглобіну (Hb < 6 г/дЛ або < 3,75 ммоль/л) можуть потребувати більших підтримуючих доз, ніж  пацієнти з вищою концентрацією гемоглобіну

(> 8 г/дЛ, або < 5 ммоль/л).

Діти старше 1 місяця, які перебувають на гемодіалізі.

Лікування розподіляють на два етапи.

Фаза корекції.

Внутрішньовенно вводять Бінокрит^® у дозі 50 МО/кг 3 рази на тиждень. У разі необхідності дозу коректують поступово (не частіше 1 разу на 4 тижні). Збільшення  дози – не більше 25 МО/кг 3 рази на тиждень до досягнення оптимальної концентрації гемоглобіну 9,5 –11 г/дЛ  (5,9-6,8 ммоль/л).

Підтримуюча фаза.

Регулювання дози  для підтримання бажаного рівня гемоглобіну  Hb 9,5-11 г/дЛ (5,9-

6,8 ммоль/л).

Дітям із масою тіла  до 30 кг необхідна  більша  підтримуюча доза, ніж дорослим та дітям з  масою тіла понад 30 кг.

Були встановлені такі  підтримуючі дози препарату:

	Доза (МО/кг 3 рази на тиждень)
Маса тіла (кг)	Середня	Підтримуюча
<10	100	75-150
10-30	75	60-150
>30	33	30-100

Наявні дані вказують на те, що пацієнти з початковим рівнем  гемоглобіну (Hb < 6,8 г/дл, або < 4,25 ммоль/л) можуть потребувати вищих підтримуючих доз, ніж діти з вищою концентрацією гемоглобіну (Hb > 6,8 г/дл, або > 4,25 ммоль/л).

Дорослі пацієнти, що перебувають на  перитонеальному діалізі.

Лікування розподіляється на два етапи.

Фаза корекції.

Початкова доза -50 МО/кг 2 рази на тиждень  внутрішньовенно.

Підтримуюча фаза.

Доза для підтримання необхідного рівня гемоглобіну Hb 10-12 г/дл (6,2-7,5 ммоль/л) становить від 25 до 50 МО/кг 2 рази на тиждень шляхом введення двох рівнозначних ін'єкцій.

Дорослі з нирковою недостатністю у додіалізному періоді.

Лікування розподіляється на два етапи.

Фаза корекції.

По 50 МО/ кг 3 рази на тиждень внутрішньовенно.

У разі необхідності корекцію дози можна проводити, додаючи по 25 МО/кг 3 рази на тиждень, з інтервалом між нарощуваннями не менше 4 тижнів до досягнення цільового рівня гемоглобіну у межах 10-12 г/дЛ (6,2-7,5  ммоль/л).

Підтримуюча фаза.

Як правило, доза для підтримання бажаного рівня гемоглобіну  (Нb) від 10 до 12 г/дЛ   (6,2-7,5 ммоль/л) становить від 17 до 33 МО/кг 3 рази на тиждень внутрішньовенно. Максимальна доза не повинна перевищувати 200 МО/кг 3 рази на тиждень.

Лікування анемії, спричиненої  хіміотерапією.

Пацієнтам з анемією (наприклад при концентрації гемоглобіну ≤ 10 г/дЛ (6,2 ммоль/л)) Бінокрит слід застосовувати підшкірно. Симптоми анемії та ускладнення можуть змінюватися залежно від віку, статі та станів, спричинених хворобою; оцінка лікарем індивідуального клінічного курсу пацієнта та його стану є необхідною.

Внаслідок індивідуальної мінливості періодичні значення рівня гемоглобіну у кожного пацієнта можуть спостерігатися вище або нижче бажаного рівня. Рівень гемоглобіну слід контролювати шляхом підбору дози, беручи до уваги, що його рівень має перебувати в межах від 10 г/дЛ (6,2 ммоль/л) до 12 г/дЛ (7,5 ммоль/л). Постійного рівня гемоглобіну вище 12 г/дЛ (7,5 ммоль/л) слід уникати. Вказівки щодо корекції дози при рівнях гемоглобіну, що перевищують 12 г/дЛ (7,5 ммоль/л), описані нижче.

Терапію епоетином альфа слід продовжувати 1 місяць після припинення хіміотерапії.

Початкова доза при лікуванні анемії у даної групи пацієнтів становить 150 МО/кг 3 рази на тиждень. Епоетин альфа як альтернативу можна призначати у початковій дозі  450 МО/кг підшкірно 1 раз на тиждень.

Якщо після 4 тижнів лікування початковою дозою рівень гемоглобіну збільшився як мінімум на 1г/дЛ (0,6ммоль/л) (або рівень ретикулоцитів збільшився  до ≥ 40 000 клітин/мл), доза має залишатися 150 МО/кг 3 рази на тиждень або 450 МО/кг підшкірно

1 раз на тиждень.

Якщо після 4 тижнів лікування початковою дозою рівень гемоглобіну збільшився на  < 1 г/дЛ (0,62 ммоль/л) або рівень ретикулоцитів збільшився до < 40 000 клітин/мл, при відсутності трансфузій червоних кров’яних тілець дозу необхідно збільшити до   300 МО/кг 3 рази на тиждень або 40 000 МО 1 раз на тиждень.

Якщо після 4 тижнів лікування додатковою дозою 300 ОД/кг 3 рази на тиждень рівень гемоглобіну збільшився ≥ 1 г/дЛ (≥ 0,62 ммоль/л) або рівень ретикулоцитів збільшився до ≥ 40 000 клітин/мл, доза має залишатися незмінною. Однак, якщо рівень гемоглобіну збільшився < 1 г/дЛ (≥ 0,62 ммоль/л) або рівень ретикулоцитів збільшився < 40 000 клітин/мл, клінічна відповідь вважається негативною та лікування слід припинити. Рекомендований режим дозування зображений на рисунку:

44тижні

Рекомендована схема застосування препарату

Підбір дози для підтримання концентрації гемоглобіну 10-12 г/дЛ.

Якщо темп зростання рівня гемоглобіну становить понад 2 г/дЛ (1,25 ммоль/л) за 1 місяць та загальний рівень гемоглобіну наближається до 12 г/дЛ (7,5 ммоль/л), слід зменшити дозу  Бінокриту^® на 25-50 % залежно від темпу зростання рівня гемоглобіну. Якщо рівень гемоглобіну перевищить 13 г/дЛ (8,1 ммоль/л), терапію слід тимчасово припинити до зниження рівня  до менш ніж 12 г/дЛ (7,5 ммоль/л) та відновити терапію дозою, що на 25 % нижча за попередню.

Дорослі пацієнти, які  беруть участь у  програмі збирання  аутологічної крові перед хірургічними операціями:

Бінокрит^® вводять внутрішньовенно, попередньо завершивши процедуру збирання  крові.

Пацієнтам з анемією легкого ступеня (при рівні гематокриту 33-39 %), яким потрібно ≥ 4 одиниць крові, необхідно проводити лікування препаратом Бінокрит^® у дозі 600 МО/кг маси тіла 2 рази на тиждень протягом 3 тижнів до хірургічного втручання.

Всі пацієнти, які лікуються Бінокритом^®, повинні отримувати адекватне забезпечення залізом (перорально в дозі 200 мг/добу) протягом усього курсу терапії. Застосування препарату заліза слід призначати до початку терапії препаратом Бінокрит^®, якомога раніше, за кілька тижнів до початку  програми збирання аутологічної крові.

Дорослі пацієнти, які підлягають елективній ортопедичній хірургії.

Слід застосовувати підшкірний спосіб введення.

Рекомендований режим дозування препарату становить 600 МО/кг на  тиждень протягом             3 тижнів, які передують операції (21-й, 14-й та 7-й день перед операцією) та у день операції.

У випадках, коли за медичними показаннями необхідно скоротити у передопераційному періоді менше ніж до 3-х тижнів, Бінокрит^® слід призначати щоденно у дозі 300 МО/кг протягом 10 послідовних днів до операції, у день операції та протягом 4 днів після операції. Якщо при проведенні гематологічних аналізів  передопераційного періоду рівень гемоглобіну становить 15 г/дЛ або вище, застосування епоетину альфа необхідно повністю припинити.

Усі пацієнти, в терапії яких застосовується Бінокрит^®, повинні отримувати відповідну замісну терапію для поповнення вмісту заліза (препарати заліза по 200 мг перорально) протягом усього курсу лікування. Терапію із застосуванням препаратів заліза слід починати якомога раніше, навіть за декілька тижнів до початку предепозитної програми збирання аутологічної крові.

Спосіб введення

Бінокрит^® – стерильний препарат, що не містить консервантів‚ призначений винятково для одноразового застосування.  Препарат не слід вводити у вигляді внутрішньовенної інфузії або змішувати його з іншими лікарськими засобами.

1. Внутрішньовенна ін'єкція: тривалість ін'єкції становить 1-5 хвилин залежно від дози препарату. При гемодіалізі можна застосовувати болюсну ін'єкцію під час процедури діалізу через придатний для цього венозний порт у лінії діалізу. Альтернативою може бути ін'єкція, зроблена наприкінці процедури діалізу через фістулу катетера з подальшим введенням

10 мл ізотонічного розчину натрію хлориду для промивання системи та належного розподілу препарату у кровообігу. Епоетин альфа не можна застосовувати у вигляді внутрішньовенних інфузій або у суміші з іншими препаратами.

Пацієнтам з проявами симптомів застуди рекомендують повільне введення  препарату.

2. Підшкірна ін'єкція: максимальний об’єм  підшкірного введення препарату на одній ділянці становить 1 мл. При необхідності застосування більших об’ємів підшкірне введення проводять у кількох ділянках. Ін'єкції вводять під шкіру стегна  або   передньої стінки живота.

Побічні реакції.

Найчастішою небажаною побічною реакцією під час лікування епоетином альфа в онкологічних пацієнтів та пацієнтів із хронічною нирковою недостатністю було дозозалежне підвищення тиску або погіршення існуючої артеріальної гіпертензії. Контроль артеріального тиску необхідно проводити майже з початку лікування. Іншими частими побічними реакціями, що спостерігались у ході клінічних досліджень, були глибокий венозний тромбоз, легенева емболія, судоми, діарея, нудота, головний біль, грипоподібний стан, пірексія, висипання та блювання.

Переважно на початку лікування можуть виникати симптоми застуди, такі як головний біль, суглобний та м’язовий біль, пропасниця. Частота може змінюватися залежно від показань.

Серйозні побічні реакції включали венозний та артеріальний тромбоз, емболію (включаючи випадки з летальним наслідком), такі як глибокий венозний тромбоз, легенева емболія, артеріальний тромбоз (включаючи інфаркт міокарда та ішемію міокарда), тромбоз сітківки та шунтовий тромбоз (включаючи оклюзію діалізної системи). Також під час клінічних досліджень епоетину альфа спостерігалися цереброваскулярні ускладнення (включаючи інсульт та мозкові крововиливи) та транзиторні ішемічні атаки. Спостерігались аневризми та випадки реакцій гіперчутливості, включаючи  висипання, кропив’янку, анафілактичні реакції та ангіоневротичний набряк.

До того ж, під час лікування епоетином альфа пацієнтів з попередньо нормальним або  з пониженим тиском спостерігались гіпертензивний криз із енцефалопатією та судомами, що потребують негайної уваги лікаря та інтенсивної медичної допомоги. Особливу увагу слід приділяти раптовому гострому мігренеподібному головному болю як можливому попереджувальному сигналу.

Частота виникнення побічних реакцій класифікується таким чином: дуже поширені (≥ 1/10), поширені (≥ 1/100, < 1/10), непоширені (≥ 1/1000, < 1/100), рідко поширені (≥ 1/10000,

< 1/1000), дуже рідко поширені (< 1/10000).

З боку крові та  лімфатичної  системи: непоширені  – тромбоцитемія (у хворих зі злоякісними новоутвореннями); частота невідома –  антитілозалежна істинна еритроцитарна аплазія,  тромбоцитемія (у хворих з ХНН).

З боку імунної  системи: частота невідома –  анафілактична реакція, підвищена чутливість.

З боку нервової  системи: дуже поширені – головний біль (у хворих зі злоякісними новоутвореннями); поширені –  судоми (у хворих з ХНН), головний біль (у хворих з ХНН);

Непоширені –  геморагічний інсульт², судоми (у хворих зі злоякісними новоутвореннями);

частота невідома  –  інсульт², гіпертонічна енцефалопатія, транзиторні ішемічні порушення.

З боку органів  зору:  частота невідома –  венозний тромбоз сітківки.

З боку судинної системи: поширені –  тромбоз глибоких вен нижніх кінцівок (у хворих зі злоякісними новоутвореннями); підвищення артеріального тиску²; частота невідома –  тромбоз глибоких вен нижніх кінцівок² (у хворих з ХНН), артеріальний тромбоз, гіпертензивний криз.

З боку  дихальної системи: поширені  – тромбоемболія легеневої артерії² (в онкологічних хворих); частота невідома  – тромбоемболія легеневої артерії² (у хворих з ХНН).

З боку травного тракту: дуже поширені –  нудота; поширені – діарея (в онкологічних хворих), блювання;  непоширені  – діарея (у хворих з ХНН).

З боку шкіри  та її придатків:  часто –  висипання; частота невідома –  ангіоневротичний набряк, кропив’янка.

З боку кістково-м'язової системи: дуже поширені – артралгія (при ХНН); поширені –   артралгія (у онкологічних хворих); часто –  міалгія (у онкологічних хворих); частота невідома –    міалгія (при ХНН).

Вроджені та спадкові/генетичні порушення: частота невідома –  порфірія.

Загальні розлади та реакції у місці введення: дуже поширені  –  грипоподібний стан (при ХНН), пірексія (у онкологічних хворих); непоширені –  грипоподібний стан (у онкологічних хворих); частота невідома –  неефективність препарату, периферичні набряки, підвищення температури, реакції в місці введення.

Лабораторні показники: частота невідома –  антитіла до еритропоетину¹.

Інші: поширені –  тромбоз шунта, включаючи обладнання для  діалізу (у хворих з ХНН).

Пацієнти з нирковою недостатністю.

У пацієнтів із хронічною нирковою недостатністю рівень гемоглобіну понад 12 г/Дл може бути пов’язаний з підвищеним ризиком серцево-судинних ускладнень, включаючи летальний наслідок. У деяких хворих, які перебували на гемодіалізі, особливо у пацієнтів зі схильністю до артеріальної гіпотензії або при наявності ускладнень з боку артеріовенозної фістули (стенози, аневризми тощо), описані випадки тромбозу шунта.

Пацієнти з онкологічними захворюваннями.

Розвиток тромботичних ускладнень спостерігався у пацієнтів, які застосовували терапію препаратами, що стимулюють еритропоез, включаючи епоетин альфа.

Дорослі хірургічні пацієнти.

У пацієнтів зі сталим рівнем гемоглобіну від 10 до 13 г/дЛ, які підлягають елективній ортопедичній хірургії, частота тромботичних/судинних ускладнень (більшість з яких становив глибокий венозний тромбоз) була подібною у загальній групі пацієнтів, яким призначався епоетин альфа в різних дозах,  та групах плацебо, не дивлячись на те, що клінічний досвід обмежений.

Крім того, у пацієнтів зі сталим рівнем гемоглобіну >13 г/дЛ ймовірність того, що лікування епоетином альфа може бути асоційоване з підвищеним ризиком післяопераційних тромботичних/судинних випадків, не можна виключати.

¹: Частота проявів не може бути оцінена на підставі клінічних досліджень.

²: Включаючи  летальні випадки.

Передозування.

Препарат має широку терапевтичну дію. При передозуванні епоетину альфа виникають ефекти, що відображають найвищий ступінь прояву фармакологічної дії гормону. При винятково високих рівнях гемоглобіну можливе проведення флеботомії. У разі необхідності застосовують симптоматичну терапію.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Належні контрольовані дослідження застосування епоетину альфа  вагітним не проводилися. За результатами досліджень на тваринах виявлена репродуктивна токсичність. Тому:

–  пацієнткам з хронічною нирковою недостатністю можна застосовувати Бінокрит^® під час вагітності тільки  тоді, коли передбачувана користь для матері значно перевищує ступінь ризику для плода.

–  застосування епоетину альфа не рекомендовано в період вагітності або годування груддю хворим, які беруть участь у програмі збирання аутологічної крові перед хірургічною операцією.

Діти.

Інформація щодо застосування препарату дітям, які перебувають на гемодіалізі, наведена у розділі «Спосіб застосування та дози».

Епоетин альфа показаний для лікування анемії, пов’язаної з хронічною нирковою недостатністю у дітей віком від 1 місяця, які перебувають на діалізі. Безпечність та ефективність застосування препарату дітям віком до 1 місяця не встановлена.

Особливості застосування.

Артеріальний тиск слід постійно контролювати до початку та під час лікування Бінокритом^®. Препарат з обережністю застосовують пацієнтам з нелікованою, погано лікованою або важкоконтрольованою артеріальною гіпертензією. При лікуванні може виникнути необхідність розпочати або посилити антигіпертензивну терапію. Якщо тиск не вдається контролювати, застосування еритропоетину альфа слід припинити.

Епоетин альфа слід з обережністю застосовувати при  епілепсії та хронічній печінковій недостатності.

Хворі з хронічною нирковою недостатністю й онкологічні хворі повинні регулярно контролювати рівень гемоглобіну до досягнення стабільного рівня і періодично після цього.

Ретельний контроль рівня гемоглобіну обов'язковий для всіх пацієнтів через підвищений ризик тромбоемболічних ускладнень і збільшення кількості летальних випадків, коли пацієнти  лікуються при рівні гемоглобіну, вищому цільового у показаннях для застосування.

Під час лікування препаратом Бінокрит^® може спостерігатися помірне дозозалежне збільшення кількості тромбоцитів у межах норми. При продовженні курсу терапії даний показник знову знижується. Протягом перших 8 тижнів після початку терапії рекомендується регулярно контролювати кількість тромбоцитів.

До початку терапії необхідно виключити всі інші причини виникнення анемії (дефіцит заліза, гемоліз, крововтрата, дефіцит вітаміну В₁₂ або фолієвої кислоти). У більшості випадків рівень феритину в сироватці крові знижується при одночасному збільшенні гематокриту.

Щоб гарантувати оптимальну відповідь на епоетин альфа, необхідно забезпечити адекватне надходження заліза:

• прийом заліза,  200-300 мг/день перорально (100-200 мг/ день для пацієнтів дитячого віку) рекомендується для пацієнтіва із ХНН, у яких рівень феритину у сироватці крові нижче 100 нг/мл;

• пероральний прийом заліза 200-300 мг/день рекомендовано для всіх онкологічних пацієнтів, у яких насиченість трансферином нижче 20%.

Усі вищевикладені додаткові фактори анемії слід брати до уваги при вирішенні  питання про збільшення дози епоетину альфа онкологічним пацієнтам. Щоб покращити відслідковуваність лікарських засобів, які стимулюють еритропоез, слід застосувати та гарантувати усі необхідні для цього засоби (наприклад, точна інформація про продукт, що застосовувався, має бути задокументована відповідним чином). Слід зауважити, що пацієнт повинен переходити з одного лікарського засобу на інший лише за згодою лікаря.

Істинна еритроцитарна аплазія (ІЕЦА)

Існують поодинокі повідомлення про розвиток істинної еритроцерарної аплазії після багатомісячного або багаторічного періоду підшкірного застосування у пацієнтів  з хронічною нирковою недостатністю. Також існують поодинокі випадки захворювання на ІЕЦА у пацієнтів з  гепатитом С, які застосовували інтерферон та рибаварин одночасно з еритропоезстимулюючими агентами. Застосування еритропоезстимулюючих агентів не підтверджено для лікування анемії, асоційованої з гепатитом С. Якщо в пацієнтів  з хронічною нирковою недостатністю, у яких проявляється раптова втрата ефективності терапії, виражена у зниженні рівня  гемоглобіну (1–2 г/дл на місяць)  зі збільшенням необхідності у трансфузіях, необхідно перевірити кількість ретикулоцитів  та виявити типові причини зниження клінічної відповіді (недостатність заліза, фолієвої кислоти або вітаміну В₁₂, отруєння алюмінієм,  супутні інфекції, процеси запалення та травми, приховані кровотечі, гемоліз). Якщо кількість ретикулоцитів з поправкою на анемію низька

(< 20000/мм³  , або < 20000/мкл,  або < 0,5 %), кількість тромбоцитів і лейкоцитів у нормі, якщо не виявлено будь-яких інших причин втрати ефективності терапії, слід провести визначення наявністі антитіл до еритропоетину, а також дослідження кісткового мозку для постановки діагнозу ІЕЦА.

Якщо встановлено діагноз  ІЕЦА, необхідно негайно припинити терапію препаратом Бінокрит^®. Пацієнтам не призначають  лікування  іншими еритропоезстимулюючими агентами, оскільки існує можливість перехресної реакції. За показаннями таким пацієнтам може бути призначена інша адекватна терапія  (переливання крові).

Хворі з хронічною нирковою недостатністю (ХНН)

У пацієнтів із ХНН темп збільшення рівня гемоглобіну повинен становити приблизно 1 г/дЛ (0,62 ммоль/л) на місяць та не повинен перевищувати 2 г/дЛ (1,25 ммоль/л) на місяць для мінімізації ризику розвитку  артеріальної гіпертензії.

У пацієнтів із хронічною нирковою недостатністю досягнутий рівень гемоглобіну не повинен перевищувати верхню межу бажаної концентрації гемоглобіну крові. Спостерігався підвищений ризик смертності та серйозних кардіоваскулярних небажаних реакцій, коли лікарські засоби, що стимулюють еритропоез, застосовували при концентрації гемоглобіну понад   12 г/дЛ (7,5 ммоль/л).

У пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі, спостерігались тромбози шунта, особливо у тих, хто мав схильність до артеріальної гіпотензії або чиї артеріовенозні фістули показують ускладнення (наприклад стеноз, аневризми). Для таких пацієнтів рекомендована перевірка шунта та профілактика тромбозу шляхом, наприклад,  прийому ацетилсаліцилової кислоти.

Пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю, які застосовують препарат підшкірно, слід контролювати регулярно щодо зниження ефективності, визначеної як відсутність або зменшення відповіді на лікування Бінокритом^® у пацієнтів, які попередньо відповідали на лікування. Це характеризується тривалим зниженням рівня гемоглобіну, не дивлячись на підвищення дози препарату.

Існують окремі повідомлення про випадки розвитку гіперкаліємії. У пацієнтів із хронічною нирковою недостатністю корекція анемії може спричинити підвищення апетиту та збільшення всмоктування калію та білків. Може знадобитися періодичне регулювання параметрів діалізу для підтримання рівня сечовини, креатиніну та калію у нормальних межах. У пацієнтів із хронічною нирковою недостатністю необхідно контролювати рівень електролітів у сироватці крові. У разі збільшення рівня калію крові слід розглянути можливість тимчасової відміни препарату до повної корекції стану гіперкаліємії.

Внаслідок підвищення рівня гематокриту пацієнти, які перебувають на гемодіалізі та одержують Бінокрит^®, часто потребують збільшення дози препаратів гепарину під час діалізу. У випадку неоптимальної гепаринізації можливий розвиток оклюзії діалізної системи.

На підставі одержаної на сьогодні інформації можна зробити висновок, що застосування  Бінокриту^® у переддіалізних пацієнтів не прискорює ступінь прогресування ниркової недостатності.

Лікування пацієнтів з анемією, спричиненою хіміотерапією.

Епоетин альфа є чинником росту, який, у першу чергу, стимулює продукцію червоних кров’яних клітин. Рецептори, чутливі до еритропоетину, були знайдені також і на поверхні деяких пухлинних клітин. Не можна виключати можливість того, що епоетин альфа може діяти як чинник росту на деякі типи пухлин.

Застосування Бінокриту^® та інших лікарських засобів, що стимулюють еритропоез, показало:

• зниження локорегіонального контролю у пацієнтів з прогресуючим раком голови і шиї, які отримують радіаційну терапію, при застосуванні цільового рівня гемоглобіну понад 14 г/дЛ (8,7 ммоль/л);

• скорочення загального виживання та підвищення летальних випадків, пов’язаних з прогресуванням хвороби, протягом 4 місяців у пацієнток з раком молочної залози з метастазами, які отримують хіміотерапію, при застосуванні для цільового рівня гемоглобіну 12-14 г/дЛ (7,5-8,7 ммоль/л);

• підвищення ризику летальних випадків при застосуванні для цільового рівня гемоглобіну 12 г/дЛ (7,5 ммоль/л) у пацієнтів з активною злоякісною хворобою, які не отримують ні хіміотерапії, ні радіаційної терапії. Лікарські засоби, що стимулюють еритропоез, протипоказані цій групі пацієнтів.

В онкологічних пацієнтів, які отримують хіміотерапію, як правило, проявляється 2-3-тижнева затримка ефекту між призначенням еритропоетину та появою еритропоетин-індукованих кров’яних тілець. Цю особливість слід враховувати при оцінці відповідності терапії (особливо щодо пацієнтів, які потребують у трансфузій).

У зв’язку з можливістю розвитку тромботичних ускладнень, що інколи мають місце при застосуванні препаратів еритропоетину  онкологічним пацієнтам, особливо обтяженим такими факторами ризику, як надмірна маса тіла, тромбози в анамнезі (глибокі венозні тромбози та емболія легень), рішення про початок терапії приймають з урахуванням очікуваних позитивних ефектів і на противагу потенційному ризику.

Дорослі хірургічні пацієнти, які беруть участь у програмі збирання аутологічної крові.

Усі спеціальні попередження та заходи перестороги, пов’язані з програмою збирання аутологічної крові, у тому числі процедура компенсації об’єму циркулюючої крові, повинні поширюватися на всіх пацієнтів, які одержують епоетин альфа.

Дорослі хірургічні пацієнти, які не входять у програму відбору аутологічної крові.

У пацієнтів, які підлягають елективній ортопедичній хірургії, причини анемії необхідно виявити та, якщо можливо, усунути ще до початку терапії епоетином альфа.

Ризик розвитку тромбозів у даної групи пацієнтів слід враховувати і зважувати при вирішенні питання  про призначення епоетину альфа.

Пацієнти, які підлягають елективній ортопедичній хірургії, повинні отримувати адекватну антитромботичну профілактику, оскільки тромботичні та судинні ускладнення у таких пацієнтів проявляються найчастіше, особливо на тлі супутніх серцево-судинних захворювань. Особливу обережність слід проявляти при терапії пацієнтів, схильних до розвитку глибоких венозних тромбозів. Більш того, у пацієнтів зі сталим рівнем гемоглобіну > 13 г/дЛ можливість розвитку постопераційних тромботичних або судинних ускладнень, асоційованих із терапією епоетином альфа, значно вища. Таким чином, застосування препарату  хірургічним пацієнтам зі сталим рівнем гемоглобіну > 13 г/дЛ не рекомендується.

Цей лікарський засіб містить менш ніж 1 ммоль/л натрію (23 мг) на одну дозу (вільний від натрію).

При амбулаторному введенні, пацієнт може достати препарат Бінокрит^® з холодильника та зберігати його при температурі не вище 25°С протягом  періоду, що не перевищує 3 днів. Не струшувати!

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Через підвищений ризик розвитку  артеріальної гіпертензії на початкових етапах терапії епоетином альфа пацієнтам з хронічною нирковою недостатністю слід проявляти обережність під час керування автомобілем та роботи зі складною технікою  до встановлення оптимальних підтримуючих доз препарату.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Немає жодних даних, які б вказували на те, що лікування епоетином альфа чинить вплив на метаболізм інших ліків. Однак, оскільки препарати циклоспоринів зв’язуються з еритроцитами, існує можливість медикаментозної взаємодії. При одночасному застосуванні Бінокриту^® та циклоспоринів слід контролювати рівень останніх у крові та,  у разі необхідності, коригувати дозу.

Немає даних про взаємодію між епоетином альфа і гранулоцитарним колонієстимулюючим фактором (Г-КСФ) або гранулоцитарно-макрофагальним колонієстимулюючим фактором

(ГМ-КСФ).

Щоб уникнути несумісності або зниження активності, не рекомендується змішувати препарат з розчинами й іншими лікарськими препаратами.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Еритропоетин являє собою глікопротеїн, що стимулює еритропоез, активує мітоз і дозрівання еритроцитів з клітин-попередників еритроцитарного ряду. Молекулярна маса еритропоетину – приблизно 32000 - 40000 дальтон. Білкова фракція становить приблизно 58 % молекулярної маси і включає 165 амінокислот. Чотири вуглеводневі ланцюги пов'язані з білком трьома N-глікозидними зв'язками і одним О-глікозидним зв'язком. Епоетин альфа, який одержують з використанням генно-інженерної технології, являє собою очищений глікопротеїн. За амінокислотним і вуглеводним складом він ідентичний еритропоетину людини, що виділяється із сечі у хворих при анемії.

Бінокрит^® має максимально високий ступінь очищення відповідно до сучасних технологічних можливостей. Зокрема, при кількісному аналізі активної речовини препарату Бінокрит^® не визначається навіть слідова кількість клітинних ліній, на яких здійснюється виробництво препарату.

Біологічна активність епоетину альфа підтверджена в експерименті in vivo (дослідження проводили на здорових щурах і щурах з анемією, а також на мишах з поліцитемією). Після введення епоетину альфа кількість еритроцитів, ретикулоцитів, концентрація гемоглобіну і швидкість поглинання ⁵⁹Fe зростають.

У ході досліджень in vitro при інкубації з епоетином альфа було виявлено посилення інкорпорації 3H-тимідину в еритроїдних ядровмісних клітинах селезінки (в культурі клітин селезінки миші). Дослідження на культурі клітин кісткового мозку людини показали, що епоетин альфа специфічно стимулює еритропоез і не спричиняє впливу на лейкопоез. Цитотоксичного впливу еритропоетину на клітини кісткового мозку людини не виявлено.

Еритропоетин є фактором росту, що в основному стимулює утворення еритроцитів. Рецептори до еритропоетину можуть бути  наявними на поверхні різних пухлинних клітин.

Введення епоетину альфа супроводжується підвищенням гемоглобіну, гематокриту, сироваткового заліза, сприяє поліпшенню кровопостачання тканин і роботи серця. Найбільш виражений ефект епоетину альфа відзначено при анеміях, обумовлених хронічною нирковою недостатністю, а також таких‚ що розвинулись у хворих з рядом злоякісних новоутворень і системних захворювань.

Фармакокінетика.

Внутрішньовенне введення

Період напіввиведення (T1/2) епоетину альфа після багаторазового внутрішньовенного введення становить приблизно 4 години у здорових добровольців і приблизно 5 годин у хворих із хронічною нирковою недостатністю. У дітей T1/2 епоетину альфа становить приблизно 6 годин.

Підшкірне введення

При підшкірному введенні концентрація епоетину альфа в плазмі крові визначається істотно нижче, ніж при внутрішньовенному введенні, час досягнення максимальної концентрації

(TС_max) епоетину альфа в плазмі крові становить приблизно 12-18 годин після введення. Максимальна концентрація (С_max) епоетину альфа при підшкірному введенні становить лише 1/20 частину концентрації при внутрішньовенному введенні.

Препарат не має здатності до кумуляції - концентрація епоетину альфа в плазмі крові через

24 години після першої ін'єкції визначається такою ж, як через 24 години після останньої ін'єкції. При підшкірному введенні T1/2 епоетину альфа визначити складно, він становить приблизно 24 години. Біодоступність епоетину альфа при підшкірному введенні значно нижча, ніж при його внутрішньовенному введенні, і становить приблизно 20 %.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий безбарвний розчин.

Термін придатності.  2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі  2-8 °С в оригінальній упаковці. Не заморожувати. Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка.

Попередньо  наповнений шприц по 1000 МО/0,5 мл, 2000 МО/мл, 4000 МО/0,4 мл,

6000 МО/0,6 мл, 8000 МО/0,8 мл, 10000 МО/мл, 20000 МО/0,5 мл, 30000 МО/0,75 мл, 40000 МО/мл, що має шток-поршень і ін'єкційну голку з голковим захисним пристроєм для запобігання пошкодженню голкою після застосування або без нього. По 1 або 6 шприців у  блістерній  упаковці та картонній пачці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

Ай Ді Ті  Біологіка ГмбХ;

ГП Гренцах Продукціонс ГмбХ;

Сандоз ГмбХ.

Місцезнаходження.

Ам Фармпарк 06861 Десау-Рослау, Німеччина;

Еміль-Барелл штрассе 7, Д-79639 Гренцах-Вюлен, Німеччина; Источник

Біохеміштрассе 10Б , А-6250 Кундль, Австрія.