ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

Золедронат-Тева

 (Zoledronate-Teva)

Склад:

діюча речовина: zoledronic acid;

5 мл концентрату мiстять 4 мг кислоти золедронової у вигляді кислоти золедронової  моногідрату;

допомiжнi речовини: маніт (Е 421), натрiю цитрат, кислота хлористоводнева концентрована, натрію гідроксид, вода для iн'єкцiй.

Лікарська форма. Концентрат для розчину для інфузій.

Фармакотерапевтична  група. Засоби, що впливають на структуру та мінералізацію кісток. Бісфосфонати. Код АТС  М05В А08.

Клінічні характеристики.

Показання.

-  Гіперкальціємія, спричинена злоякісною пухлиною.

- Профілактика симптомів, пов’язаних з ураженням кісткової тканини у пацієнтів зі злоякісними новоутвореннями (патологічні переломи, компресія хребетного стовпа, ускладнення після хірургічних втручань і променевої терапії або гіперкальціємія  у пацієнтів зі злоякісними новоутвореннями) на пізніх стадіях.

-  Запобігання втраті маси кісткової тканини та переломів кісток у жінок з ранньою стадією раку молочної залози в постменопаузальному періоді при лікуванні інгібіторами ароматази (AIs).

Протипоказання.

Підвищена чутливість до золедронової кислоти або інших бісфосфонатів або до будь-якої допоміжної речовини препарату.

Тяжка форма ниркової недостатності, бронхіальна астма або підвищена чутливість до аспірину, хвороби серця (див. розділ «Особливості застосування»).

Спосiб застосування та дози.

Препарат застосовують внутрішньовенно.

Золедронову кислоту слід вводити як одноразову внутрішньовенну інфузію із застосуванням окремої системи для внутрішньовенних інфузій.

Лікування гіперкальціємії, спричиненої злоякісною пухлиною.

Для дорослих та пацієнтів літнього віку при даному показанні рекомендована доза становить 4 мг золедронової кислоти. Введення можна повторювати за рекомендацією лікаря і лише за умови якщо рівень кальцію в сироватці крові не нормалізується або залишається незмінним після первинного лікування. Перед введенням препарату треба оцінити водний баланс пацієнта та переконатись у тому, що ознаки зневоднення відсутні.

Профілактика симптомів, пов’язаних з ураженням кісткової тканини у пацієнтів зі злоякісними новоутвореннями.

Для дорослих та пацієнтів літнього віку при даному показанні рекомендована доза становить 4 мг золедронової кислоти 1 раз на 3 – 4 тижні.

Рекомендований щоденний пероральний прийом препаратів кальцію в дозі 500 мг, а також полівітамінів із вмістом вітаміну D 400 МО.

Запобігання втраті маси кісткової тканини та переломів кісток у жінок з ранньою стадією раку молочної залози в постменопаузальному періоді при лікуванні інгібіторами ароматази (AIs).

Для дорослих та пацієнтів літнього віку при даному показанні рекомендована доза становить 4 мг золедронової кислоти 1 раз на 6 місяців.

Пацієнти також потребують щоденного призначення препаратів кальцію внутрішньо в дозі 500 мг, а також полівітамінів із вмістом вітаміну D 400 МО.

Спосіб застосування.

Концентрат повинен бути розведений у 100 мл стерильного 0,9 % розчину натрію хлориду або 5 % розчину глюкози і призначається у вигляді одноразової внутрішньовенної інфузії протягом не менше 15 хвилин.

Пацієнти з нирковою недостатністю:

Пацієнти з нирковою недостатністю перебувають під підвищеним ризиком розвитку токсичних явищ з боку нирок.

Золедронову кислоту в терапії гіперкальціємії, спричиненої онкологічним захворюванням, у пацієнтів із вмістом креатиніну в сироватці крові < 4,5 мг/дл слід застосовувати лише у випадках, коли користь від лікування є значно більшою, ніж ризик розвитку токсичних явищ з боку нирок, коригувати дозу при цьому не потрібно.

Застосування золедронової кислоти не рекомендовано у лікуванні пацієнтів з множинною мієломою або кістковими метастазами солідних пухлин, у яких вміст креатиніну в сироватці крові становить > 3 мг/дл або кліренс креатиніну < 30 мл/хв.

При застосуванні золедронової кислоти для лікування множинної мієломи або кісткових метастазів солідних пухлин у пацієнтів з нирковою недостатністю легкого або помірного ступеня тяжкості (кліренс креатиніну від 30 до 60 мл/хв) рекомендоване таке коригування дози:

Початковий рівень кліренсу креатиніну  (мл/хв)	Рекомендована доза Золедронату-Тева (мг)	Необхідна кількість Золедронату-Тева (мл)
> 60	4 (коригування дози не потрібне, пацієнту слід забезпечити адекватну гідратацію)	5
50-60	3,5	4,4
40-49	3,3	4,1
30-39	3	3,8
< 30	Не застосовується.	Не застосовується.

Взяту кількість концентрату слід розвести у 100 мл стерильного 0,9 % розчину натрію хлориду або 5 % розчину глюкози, необхідно вводити у вигляді одноразової внутрішньовенної інфузії протягом щонайменше 15 хвилин.

Якщо розчин зберігався в холодильнику, перед введенням його треба витримати до кімнатної температури.

Побiчнi реакцiї.

Побічні реакції часто скороминучі і подібні до тих, які спостерігаються і в інших бісфосфонатів. Очікується, що ці реакції можуть трапитись в однієї третини пацієнтів, які отримують золедронову кислоту. Внутрішньовенне введення може бути асоційоване з грипоподібним синдромом приблизно у 9 % пацієнтів з проявами болю у кістках, пропасниці, втомлюваності, ознобу.

Приблизно у 10 % пацієнтів можливі випадки болю у суглобах.

Зниження виведення кальцію нирками, що зазвичай проходить у супроводі зі зниженням концентрації фосфату в сироватці крові, буває приблизно у 20 % пацієнтів, зазвичай протікає безсимптомно і не потребує лікування. Рівень кальцію може бути знижений до гіпокальціємії і також протікає безсимптомно і трапляється приблизно у 3 % пацієнтів. Після внутрішньовенного введення золедронової кислоти були повідомлення про шлунково-кишкові реакції, такі як нудота (29 %) і блювання (14 %).  

У деяких випадках були також місцеві реакції у місці інфузії, такі як почервоніння шкіри, запалення або біль (менше ніж у 9 % пацієнтів).

Було декілька випадків шкірного висипання і свербежу, що самостійно проходили.

Повідомлялось про ниркову недостатність (2,3 %), однак у цій групі пацієнтів інші фактори ризику могли спричинити її також.

Оцінка побічних явищ ґрунтується на класифікації з урахуванням частоти їх виникнення:

дуже часто (> 1/10), часто (> 1/100, < 1/10), нечасто (> 1/1 000, < 1/100), рідко (> 1/10 000,             < 1/1 000), дуже рідко (< 1/10 000), в тому числі ізольовані випадки.

З боку крові.

Часто: анемія.

Нечасто: тромбоцитопенія, лейкопенія.

Рідко: панцитопенія.

З боку нервової системи.

Часто: головний біль.

Нечасто: запаморочення, парестезія, смакові розлади, гіпостезія, гіперстезія, тремор.

Психічні розлади.

Нечасто: збудженість, безсоння.

Рідко: конвульсії.

З боку органів зору.

Часто: кон’юнктивіти.

Нечасто: помутніння зору.

Дуже рідко: увеїти, епісклерити.

З боку травної системи.

Часто: нудота, блювання, анорексія.

Нечасто: діарея, запор, біль у животі, диспепсія, стоматит, сухість у роті.

З боку дихальної  системи.

Нечасто: диспное, кашель.

З боку шкіри.

Нечасто: висипання, свербіж, підвищена пітливість.

З боку кістково-м’язової системи та сполучної тканини.

Часто: біль у кістках, у м’язах, у суглобах, генералізований біль, остеонекроз.

Нечасто: м’язові судоми.

З боку серцево-судинної системи.

Нечасто: артеріальна гіпертензія, гіпотензія.

Рідко: брадикардія.

З боку нирок та сечовивідної системи.

Часто: ниркові порушення.

Нечасто: гостра ниркова недостатність, гематурія, протеїнурія.

З боку імунної системи.

Нечасто: реакції підвищеної чутливості.

Рідко: ангіоневротичний набряк.

Загальні порушення і реакції у місці введення.

Часто: пропасниця, грипоподібний стан (включаючи стомленість, озноб, нездужання, задишку).

Нечасто: астенія, периферичний набряк, реакції у місці ін’єкції (включаючи біль, подразнення, припухлість), біль у грудях, збільшення маси тіла.

Лабораторні дослідження.

Дуже часто: гіпофосфатемія.

Часто: підвищення рівня креатиніну і сечовини в крові, гіпокальціємія.

Нечасто: гіпомагніємія, гіпокаліємія.

Рідко: гіперкаліємія, гіпернатріємія.

Перелік побічних явищ, наведений нижче, заснований на потенційному клінічному їх значенні та також потребує медичної уваги.

Інші: прогресування онкологічного захворювання, ріст злоякісної пухлини, алопеція.

Передозування.

Випадків передозування золедроновою кислотою не спостерігалось. Необхідно встановити ретельний моніторинг осіб, що отримали дозу препарату, яка перевищує звичайну; у випадках значних проявів гіпокальціємії слід інфузійно ввести глюконат кальцію.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вплив золедронової кислоти на жінок у період вагітності не вивчався, тому протипоказано застосовувати препарат у цей період.

Відомості про здатність золедронової кислоти потрапляти у грудне молоко відсутні. Отже, при застосуванні золедронової кислоти в період лактації слід припинити годування груддю.

Діти. Ефективність і безпека застосування золедронової кислоти у дітей не встановлені, тому препарат не застосовують у педіатричній практиці.

Особливості застосування.

Протипоказано призначати  золедронову кислоту хворим з наступними захворюваннями:

Бронхіальна астма або підвищена чутливість до аспірину (застосування інших препаратів з групи бісфосфонатів асоціюється з бронхоспазмом у пацієнтів-астматиків з підвищеною чутливістю до аспірину).

Хвороби серця (під час терапії із застосуванням золедронової кислоти слід запобігати дегідратації пацієнтів, особливо пацієнтів літнього віку, оскільки сольове навантаження може спровокувати серцеву недостатність).

Тяжка форма ниркової недостатності: через можливий вплив бісфосфонатів, у тому числі Золедронату-Тева, на функцію нирок, відсутність розгорнутих даних з клінічної безпеки у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (креатинін сироватки більше 400 мкмоль/л або > 4,5 мг/дл для пацієнтів з гіперкальціємією, спричиненою злоякісною пухлиною, та креатинін сироватки більше 265 мкмоль/л або > 3,0 мг/дл для пацієнтів з кістковими метастазами та у жінок з ранньою стадією раку молочної залози в постменопаузальному періоді при лікуванні інгібіторами ароматази (AIs)), тому застосування Золедронату-Тева не рекомендується.

Наступні показники підлягають особливо ретельному моніторингу (деяким категоріям пацієнтів може бути показаний контроль й інших параметрів, які мають важливе клінічне значення залежно від стану пацієнта):

Регулярному визначенню підлягає рівень вмісту в сироватці крові кальцію та електролітів.

Визначення вмісту в сироватці крові рівня магнію, фосфатів, калію (регулярне визначення в період проведення терапії; визначається або рівень іонізованого кальцію в сироватці, або загальний рівень кальцію в сироватці крові, коригований (з поправкою) за альбуміном).

Розгорнутий аналіз крові з визначенням диференціала та гематокритного числа, а також рівня гемоглобіну (рекомендований регулярний моніторинг у період проведення терапії; пацієнтам з анемією, лейкопенією або тромбоцитопенією в анамнезі обстеження слід проводити частіше).

Рівень креатиніну в сироватці крові та функції нирок: визначення показника рекомендовано проводити до початку, в період проведення та після завершення терапії; у разі повторного курсу терапії із застосуванням золедронової кислоти визначення рівня креатиніну в сироватці крові пацієнта проводиться перед введенням кожної дози.

Неліковані пацієнти з гіперкальціємією зазвичай мають деякі порушення функції нирок, тому необхідний ретельний моніторинг показників функції нирок.

Підвищення рівня креатиніну в сироватці спостерігається також у деяких пацієнтів, які постійно приймають препарат у рекомендованих дозах для запобігання виникнення симптомів, пов’язаних з хребтом, хоча це відбувається досить рідко.

У період проведення терапії із застосуванням золедронової кислоти у зв’язку з гіперкальціємією слід забезпечити адекватну гідратацію пацієнта та не допускати гіповолемії. Ці стани необхідно усунути також і до початку терапії за іншими призначеннями. Рекомендовано забезпечити об’єм виведення сечі на рівні 2 л на добу в період терапії з приводу гіперкальціємії. У період проведення терапії із застосуванням золедронової кислоти слід вести ретельний моніторинг стандартних параметрів – вмісту в сироватці крові кальцію, фосфатів та магнію, метаболізм яких порушується в умовах гіперкальціємії.

Слід уникати гіпергідратації у пацієнтів із ризиком розвитку серцевої недостатності.

Повідомлялося про випадки остеонекрозу щелепи у пацієнтів, хворих на онкологічні захворювання, в період терапії із застосуванням бісфосфонатів. Більшість таких пацієнтів отримувала також хіміотерапію або кортикостероїдні препарати. Більшість таких випадків була пов’язана зі стоматологічним хірургічним втручанням, наприклад  з екстракцією зуба. У багатьох пацієнтів також спостерігались ознаки локальної інфекції, в тому числі й остеомієліту. У пацієнтів із супутніми факторами ризику (наприклад, хіміотерапія, терапія кортикостероїдами, недостатня гігієна порожнини рота) до початку лікування бісфосфонатами повинен проводитися огляд порожнини рота з відповідною стоматологічною профілатикою.

Повідомлялося про сильний, іноді інвалідизуючий біль у кістках, суглобах та /або м’язах у пацієнтів, які застосовують бісфосфонати. Проте такі повідомлення були поодинокими. Час до початку появи симптомів варіював від одного дня до декількох місяців від початку лікування. У більшості пацієнтів після припинення лікування відбувалося зменшення вираженості симптомів. У даної категорії пацієнтів відзначали рецидив симптомів, якщо лікування відновлювали тим же лікарським засобом або іншим бісфосфонатом.

Пацієнти, які одержують терапію Золедронатом-Тева, також не повинні застосовувати будь-які інші бісфосфонати одночасно.

При прийнятті рішення про лікування пацієнтів з метастазами в кістки, з метою запобігання виникнення симптомам, пов’язаним з хребтом, слід враховувати, що початок ефекту настає через 2-3 місяці.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими  механізмами.

Вплив золедронової кислоти на здатність керувати транспортними засобами і працювати з потенційно небезпечними механізмами невідомий, але враховуючи можливість появи побічних реакцій, рекомендовано утримуватися від таких видів діяльності.

Взаємодiя з iншими лiкарськими засобами та інші види взаємодій.

Золедронова кислота призначалась у курсі комбінованої терапії з протипухлинними препаратами, діуретиками, антибіотиками та знеболювальними препаратами; реакції або взаємодії золедронової кислоти з цими препаратами не встановлено. Оскільки золедронова кислота не має вираженої здатності до зв’язування з білками плазми та не пригнічує систему цитохрому Р₄₅₀, слід з особливою обережністю призначати препарат у разі застосування пацієнтом аміноглікозидів через можливий адитивний вплив на концентрацію кальцію в сироватці крові, в результаті чого рівень кальцію в сироватці може залишатися зниженим значно довше, ніж це потрібно.

Також з обережністю слід призначати разом з препаратами, що потенційно чинять нефротоксичну дію. У хворих на мієлому ризик порушення функції нирок може підвищуватися, коли внутрішньовенні бісфосфонати типу Золедронат-Тева застосовуються разом з талідомідом.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Розподіл: зв’язування з кістковою тканиною. Зв’язування з білками крові: від 28 % до 53 %. Період напіввиведення: трифазне виведення; повне виведення: 146 годин. Виведення: з сечею (39 % ± 16 % у вигляді незміненої речовини) протягом 24 годин;

з калом (< 3 %).

Фармакокінетика. Фармакокінетичні показники під час одноразових 5- і 15-хвилинних інфузій у дозах 2, 4, 8 та 16 мг золедронової кислоти у 32 пацієнтів з кістковими метастазами не залежали від дози.

Після початку інфузії золедронової кислоти, плазмові концентрації препарату швидко зростали, досягаючи піка наприкінці періоду інфузії, потім швидко знижувалися до < 10 % піка через 4 години і < 1 % піка ─ через 24 години з подальшим тривалим періодом дуже низьких концентрацій, які не перевищують 0,1 % піка до другої інфузії препарату на 28-й день.

Внутрішньовенно введена золедронова кислота виводится трифазово. Зниження концентрації золедронової кислоти в плазмі крові після інфузії підтверджує трифазний процес її виведення, середні показники напіввиведення (t_1/2) становили: t_1/2 α = 0,23 години та t_1/2 β =1,75 години, на етапі раннього розподілу та виведення препарату, тривалість періоду повного напіввиведення (t_1/2 g) – 167 годин, що свідчить про відсутність накопичення золедронової кислоти в плазмі через 28 діб після введення. Золедронова кислота не метаболізується і виділяється в незміненому вигляді нирками. Протягом перших 24 годин 44 % ± 18 % введеної дози виводиться із сечею, а залишок дози розподіляється в організмі.Вважається, що переважна кількість препарату зв’язується з кістковою тканиною. Потім повільно відбувається зворотне вивільнення золедронової кислоти з кісткової тканини в системну циркуляцію, з подальшим терміном t_1/2 g – 167 годин виведення з плазми. Значення площі під кривою залежності концентрації від часу та сумарний об’єм виведення золедронової кислоти лінійно залежать від введеної дози. Нирковий кліренс золедронової кислоти протягом 0 – 24 годин становив 4,0 ± 2,3 л/год, кліренс у плазмі крові, який характеризується виведенням нирками та всмоктуванням до кісткової тканини, становив 5,6 ± 2,5 л/год.

Виведення золедронової кислоти не залежить від дози, маси тіла пацієнта, індексу маси тіла або статі пацієнта.  Збільшення тривалості інфузії з 5 до 15 хвилин призводить до     30 % зниження концентрації золедронової кислоти наприкінці інфузії, але не впливає на площу під кривою залежності концентрації від часу. Відсутні дані щодо фармакокінетики золедронової кислоти у хворих на гіперкальціємію.

Золедронова кислота не має спорідненості з клітинними компонентами крові людини, її зв’язування з білками плазми крові людини є незначним (приблизно 22 %) та не залежить від концентрації золедронової кислоти у сироватці. Золедронова кислота не пригнічує фермент цитохрому Р₄₅₀ in vitro не підлягає біологічному перетворенню. За даними експериментальних досліджень було встановлено, що < 3 % дози, введеної внутрішньовенно, виводиться з калом, залишок виводиться із сечею або всмоктується до кісткової тканини, що свідчить про те, що препарат виводиться переважно нирками.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий розчин вільний від видимих сторонніх часток.

Несумісність.

Не слід змішувати золедронову кислоту з розчинами для інфузій, що містять кальцій або інші двовалентні катіони, такі наприклад, розчин Рінгера.

Золедронову кислоту слід вводити як одноразову внутрішньовенну інфузію із застосуванням окремої системи для внутрішньовенних інфузій.

Термін придатності. 2 роки.

Після розведення iнфузiйний розчин можна зберігати у холодильнику при температурі

2-8 ºС не більше 24 годин.

Після асептичного розведення необхідно використовувати готовий до застосування

продукт негайно.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 30 ºС у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 5 мл концентрату для розчину для інфузій у флаконі, по 1 флакону в картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. Лемері С.А. де С.В. Источник

Місцезнаходження. Мартірес де Ріо Бланко № 54, мун. Уічапан, р-н Шочимилько, штат Мехіко, 16030, Мексика.