І Н С Т Р У К Ц І Я

для медичного застосування препарату

СІМБАЛТА®

(CYMBALTA®)

Склад:

діюча речовина: 1 капсула містить 30 мг або 60 мг  дулоксетину гідрохлориду (еквівалентного дулоксетину);

допоміжні речовини: сахароза, гіпромелоза, цукор сферичний, тальк, амонію гідроксид, гіпромелози ацетатсукцинат, триетилцитрат, суміш барвників біла DDB8257W, титану діоксид  (Е 171), желатин, натрію лаурилсульфат, індигокармін (Е 132), зелений барвник SB-0428 (тільки для капсул 30 мг), оксид заліза жовтий (Е 172) (тільки для капсул 60 мг) та білий барвник         SB-0007P (тільки для капсул 60 мг).

Лікарська форма. Капсули кишковорозчинні тверді.

Фармакотерапевтична група. Антидепресанти. Код АТС N06А Х21.

Клінічні  характеристики.

Показання.

Лікування великого депресивного розладу.

Лікування діабетичного периферичного нейропатичного болю.

Лікування генералізованого тривожного розладу.

Протипоказання.

Протипоказанням для застосування препарату є підвищена чутливість до дулоксетину або до будь-яких допоміжних речовин препарату.

Дулоксетин не можна призначати разом з неселективними необоротними інгібіторами моноаміноксидази (МАО) або принаймні протягом 14 днів після припинення лікування інгібіторами МАО. З огляду на період напіврозпаду дулоксетину, інгібітори МАО не можна призначати принаймні протягом 5 днів після припинення лікування дулоксетином.

Сімбалту® не можна призначати хворим з нестабільною гіпертензією, оскільки це може спровокувати гіпертонічний криз.

Сімбалту® не можна призначати хворим з термінальною стадією ниркової недостатності (кліренс креатиніну до 30 мл/хв).

Сімбалту® не слід призначати пацієнтам із захворюваннями печінки, це може спричинити печінкову недостатність.

Дулоксетин не рекомендується призначати дітям у зв’язку з недостатністю даних щодо його безпеки та ефективності застосування цій віковій категорії пацієнтів.

Сімбалту® не слід призначати у комбінації з флувоксаміном, ципрофлоксацином або еноксацином (сильні інгібітори CYP1A2) через підвищення концентрації дулоксетину у плазмі крові.

Спосіб застосування та дози.

При великому депресивному розладі. Дулоксетин призначається у дозі 60 мг 1 раз на добу, незалежно від прийому їжі.

Деяким пацієнтам можна рекомендувати вище дозування, ніж 60 мг, до максимальної дози

120 мг на добу, розподіленої на 2 прийоми. Можливість призначення доз понад 120 мг систематично не оцінювалася.

При діабетичному периферичному нейропатичному болю. Рекомендована початкова доза становить 60 мг 1 раз на добу, незалежно від прийому їжі. Деяким пацієнтам можна рекомендувати дозування вище 60 мг 1 раз на добу, до максимальної дози 120 мг на добу, розподіленої на 2 прийоми.

Терапевтичний ефект лікування виявляється протягом 2 місяців.

При генералізованому тривожному розладі. Рекомендована початкова доза становить 30 мг 1 раз на добу, незалежно від прийому їжі. Пацієнтам із недостатнім ефектом лікування дозу потрібно збільшити до 60 мг на добу. За умов недостатнього ефекту лікування в дозі 60 мг можна розглядати підвищення дози до 90 або 120 мг на добу.

Терапевтичний ефект лікування виявляється протягом 2 – 4 тижнів.

Пацієнти з нирковою недостатністю. Корекція дози для пацієнтів зі слабкою та помірною стадіями ниркової недостатності не потрібна. Для лікування пацієнтів у термінальній стадії ниркової недостатності (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) не застосовується.

Пацієнти з печінковою недостатністю. Сімбалту® не можна призначати пацієнтам із захворюваннями печінки.

Вік. Будь-яких змін дози препарату при призначенні пацієнтам літнього віку не потрібно.

Побічні реакції.

Повідомлялося про запаморочення, нудоту і головний біль (> 5 %) як про несприятливі симптоми при припиненні прийому дулоксетину. При припиненні прийому також повідомлялося про порушення чутливості, порушення сну, збудження або тривожність, тремор, дратівливість, діарею та гіпергідроз. У таблиці наведено побічні реакції при прийомі дулоксетину відповідно до даних, отриманих зі спонтанних звітів та у ході плацебо-контрольованих клінічних досліджень.

Оцінка частоти: дуже часто ( ≥ 10 %), часто ( ≥1 % та <10 %), нечасто (≥0,1 % та <1 %), рідко (≥0,01 % та <0,1 %), дуже рідко (<0,01 %).

Дуже часто	Часто	Нечасто	Рідко	Дуже рідко
Інфекції та інвазії
		Ларингіт
Ендокринні розлади
			Гіпотиреоз
Імунні розлади
			Анафілактичні реакції, гіперчутливість
Метаболічні розлади
	Зниження апетиту	Гіперглікемія	Дегідратація, гіпонатріємія, недостатність АДГ6
Психічні розлади
	Безсоння, ажитація, зниження лібідо, тривожність, аномальні видіння та аномальний оргазм	Розлади сну, бруксизм, дезорієнтація, апатія, суїцидальне мислення5,7	Манія, галюцинації, агресія та злобність4, суїцидальна поведінка5,7
Розлади нервової системи
Головний біль (14,3 %), сонливість (10,7 %), запаморочення (10,2 %)	Тремор, парестезія	Міоклонія,  акатизія7, нервозність, розлади уваги, летаргія, дискінезія, порушення смаку, синдром неспокійних ніг, поганий сон	Серотоніновий синдром6, судоми1, психомоторне занепокоєння6, екстрапірамідні розлади6
Порушення зору
	Розпливчасте зображення	Мідріаз, розлади зору, сухість очей	Глаукома
Порушення слуху
	Дзвін у вухах1	Запаморочення, біль у вухах
Серцеві розлади
	Серцебиття	Тахікардія, суправентри-кулярна аритмія, фібриляція, найчастіше передсердна
Судинні розлади
	Припливи	Артеріальна гіпертензія3,7, підвищення артеріального тиску3, ортостатична гіпотензія2, втрата свідомості2, відчуття холоду в кінцівках	Гіпертонічний криз3,6
Розлади системи дихання
	Позіхання, орофарингеальний біль	Відчуття стискання у горлі, носова кровотеча
Шлунково-кишкові розлади
Нудота (24,3 %), сухість у роті (12,8 %)	Запор, діарея, блювання, диспепсія, метеоризм, біль в животі	Шлунково-кишкові кровотечі 7, гастроентерит, відрижка, гастрит	Стоматит, неприємний запах з рота, наявність крові у випорожненнях
Гепатобіліарні розлади
		Підвищений рівень печінкових ензимів (АлАТ, АсАТ, основна фосфатаза), гепатит3, гостре ураження печінки	Жовтяниця6, печінкова недостатність6
Порушення шкіри та похідних шкіри
	Підвищене потовиділення, висипання	Нічне потіння, контактний дерматит, кропив’янка, холодний піт, фотосенсибілізація, підвищена схильність до утворення синців	Ангіоневротичний набряк6, синдром Стівенса-Джонсона6
Розлади з боку кістково-м’язової та сполучної тканини
	Кістково- м’язовий біль, м’язовий спазм	Посмикування м’язів,  відчуття скутості м’язів	Тризм
Розлади  з боку нирок та сечового міхура
	Дизурія	Затримка сечі, утруднений початок сечовипускання, ніктурія, поліурія, зниження току сечі	Аномальний запах сечі
Порушення репродуктивної системи
	Еректильна дисфункція,  порушення або затримка еякуляції	Менструальні розлади, статеві розлади, гінекологічні кровотечі	Симптоми менопаузи, галакторея, гіперпролактинемія
Загальні розлади
	Стомлюваність	Біль  у грудях7; падіння8; погане самопочуття, відчуття холоду, відчуття повзання «мурашок», спрага, нездужання, відчуття жару, порушення ходи
Проведені дослідження
	Зниження маси тіла	Збільшення маси тіла, підвищення рівня креатинінфосфокінази	Підвищення рівня холестеролу в крові

Випадки судом та дзвін у вухах спостерігалися після переривання лікування.

2. Випадки ортостатичної гіпотензії та втрати свідомості спостерігалися переважно на початку лікування.

3. Пацієнтам, у яких спостерігається постійне підвищення артеріального тиску при прийомі дулоксетину необхідно зменшувати дозу або поступово припиняти терапію препаратом.

4. Про випадки агресії та злості повідомлялося на початку лікування та після переривання лікування.

5. Про випадки суїцидального мислення та суїцидальної поведінки повідомлялося на початку лікування та одразу після переривання лікування.

6. Встановлена частота побічних реакцій з пост маркетингових досліджень, що не спостерігалися у плацебо-контрольованих клінічних дослідженнях.

7. Статистично значуще не відрізняються від плацебо.

8     Випадки падінь були більш частими у людей літнього віку (≥ 65 років та більше).

Припинення терапії (особливо різке переривання) часто супроводжується синдромом відміни. Найчастішими побічними реакціями у такому випадку є: запаморочення, сонливість, порушення чутливості (включаючи парестезію), порушення сну (включаючи безсоння та сильні марення), слабкість, занепокоєння чи агресивність, нудота та/або блювання, тремор, головний біль, дратівливість, діарея, гіпергідроз та запаморочення. Рекомендується поступове припинення терапії.

Ниркова недостатність.

У пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 30 мл/хв), які перебувають на гемодіалізі, спостерігається підвищення рівня дулоксетину у плазмі крові.

Гепатит/підвищення рівня печінкових ферментів.

Повідомлялося про випадки ушкодження печінки, що включали значне підвищення рівня печінкових ферментів (збільшення до 10 разів понад норму), гепатит та жовтяницю. Більшість цих явищ траплялися протягом першого місяця лікування. Найбільш частий варіант печінкового ушкодження – гепатоцелюлярний. Дулоксетин необхідно з обережністю призначати пацієнтам, які приймають ліки, що можуть спричинити ушкодження печінки.

Повідомлялося про незначне підвищення рівнів калію в крові. Нечасто спостерігалися транзиторні аномальні значення рівнів калію у пацієнтів, які отримували лікування дулоксетином, у порівнянні із плацебо.

Передозування.

Клінічні досліди. Клінічні дані стосовно передозування дулоксетину обмежені. Є повідомлення про випадки прийому великих доз (до 1400 мг) одного препарату або в комбінації з іншими ліками, що не мали летальних наслідків. Симптоми передозування (переважно при комбінації з іншими ліками) включали сонливість, кому, серотоніновий синдром, епілептичні напади, блювання та тахікардію.

Лікування при передозуванні. Специфічні антидоти невідомі, при появі серотонінового синдрому необхідне специфічне лікування (ципрогептадин та/або контроль температури). Прохідність дихальних шляхів потрібно перевірити. Рекомендується проводити моніторинг серцевої діяльності та контроль основних показників життєдіяльності разом із відповідними симптоматичними і підтримуючими заходами. Промивання шлунка може бути доречним, якщо воно проводиться одразу після прийому препарату або з симптоматичною метою. Активоване вугілля зменшує абсорбцію препарату. Дулоксетин має великий об’єм розподілу в організмі, у зв’язку з чим форсований діурез, гемоперфузія та обмінна перфузія навряд чи будуть корисні.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Адекватні і контрольовані дослідження дії препарату на вагітних жінок не проводилися, тому застосування препарату у період вагітності не рекомендується. Як і при прийомі інших серотонінергічних лікарських засобів, у немовлят можуть спостерігатися симптоми синдрому відміни, якщо мати застосовувала дулоксетин перед пологами. Симптоми синдрому відміни включають ортостатичну гіпотензію, тремор, синдром підвищеної нервово-рефлекторної збудливості, утруднення ковтання, смоктання, дихальні розлади, епілептичні напади. У більшості випадків ці симптоми спостерігалися одразу після народження або протягом кілько перших днів життя. Необхідно рекомендувати жінкам повідомляти лікарю про те, що вони завагітніли або збираються завагітніти під час прийому дулоксетину.

Застосування препарату під час вагітності рекомендується лише за умови, якщо очікуваний ефект перевершує ризик.

Дулоксетин слабко екскретується у грудне молоко. Встановлена доза для дитини з розрахунку

мг на кг маси тіла становить 0,14 % від материнської дози. Безпека застосування дулоксетину дітям невідома, тому годування груддю під час прийому дулоксетину не рекомендується.

Діти.

Клінічні дослідження щодо вивчення застосування дулоксетину дітям не проводилися, тому препарат не застосовують у педіатричній практиці.

Особливості застосування.

ПОПЕРЕДЖЕННЯ

Пацієнтам з високим ризиком суїциду під час лікування необхідно перебувати під суворим наглядом, оскільки до настання значної ремісії не виключена можливість спроби суїциду.

Можливість застосування дулоксетину гідрохлориду не вивчалася у пацієнтів віком до 18 років, і він не призначений для використання у цій віковій групі.

Епілептичні напади та манії. Як і у випадку застосування інших ліків, що діють на центральну нервову систему, для пацієнтів із епілептичними нападами, манією або біполярними розладами в анамнезі дулоксетин необхідно призначати з дотриманням запобіжних заходів.

Мідріаз. Були повідомлення про прояв мідріазу у зв’язку з прийомом дулоксетину, тому призначення дулоксетину пацієнтам із підвищеним внутрішньоочним тиском або при небезпеці гострої вузькокутової глаукоми потрібно проводити з обережністю.

Артеріальний тиск та серцебиття. У деяких пацієнтів прийом дулоксетину призводить до підвищення артеріального тиску. У пацієнтів з відомою артеріальною гіпертензією та/або іншими захворюваннями серця рекомендується моніторинг артеріального тиску. Пацієнтам із постійно підвищеним артеріальним тиском потрібно зменшувати дози або поступово відмінити препарат. Лікування пацієнтів з нестабільною гіпертензією не є доцільним.

Геморагії. Повідомлялося про кілька випадків геморагій, зокрема пурпура, шлунково-кишкова кровотеча та крововиливи.

Гіпонатріємія. Необхідно з обережністю призначати хворим із підвищеним ризиком виникнення гіпонатріємії – людям літнього віку, особам з недостатністю АДГ, особам з цирозом печінки.

Синдром відміни. Симптоми синдрому відміни є досить частими, особливо при різкому припиненні лікування. Припинення лікування має здійснюватися протягом не менше 2 тижнів із поступовим зменшенням дози.

Акатазія/психомоторне занепокоєння. Подібні прояви виникають протягом перших кількох тижнів лікування.

Підвищення рівнів ензимів печінки. Значне підвищення ензимів печінки (у 10 разів більше за норму) чи ураження печінки з холестазом або значне підвищення ензимів разом з ураженням печінки виникали рідко. Найчастіше про ці явища повідомлялося протягом перших місяців лікування. Ушкодження печінки найчастіше має гепатоцелюлярний характер. Необхідно з обережністю призначати дулоксетин пацієнтам, які приймають препарати, що можуть спричинити ушкодження печінки.

Наявність сахарози. Не можна призначати кишковорозчинні капсули Сімбалти® пацієнтам зі спадковою непереносимістю фруктози, синдромом мальабсорбції, недостатністю сахарази-ізомальтази.

Суїцид.

Великий депресивний розлад та генералізований тривожний розлад.

Депресія пов’язана  із підвищеним ризиком суїцидального мислення, нанесення ушкоджень собі та суїциду (явища, пов’язані з суїцидом). Ризик існує до досягнення значної ремісії. Пацієнта необхідно суворо контролювати до досягнення значного покращання, оскільки ремісія може не настати протягом кількох перших тижнів лікування або більше. Із загального клінічного досвіду відомо, що ризик суїциду підвищується на початкових етапах лікування.

Інші психічні стани, при яких призначається Сімбалта®, також можуть бути асоційовані із підвищеним ризиком виникнення суїцидальних явищ. Окрім того, ці психічні стани можуть бути коморбідні, якщо вони супроводжують великий депресивний розлад. Таким чином, необхідно дотримуватись однакових застережних заходів при лікуванні пацієнтів як із великим депресивним розладом, так і з іншими психічними станами. У пацієнтів, які мають в анамнезі суїцидальні явища або значний рівень суїцидального мислення, ризик виникнення суїцидальної поведінки більший, тому необхідно здійснювати більш ретельний контроль під час лікування. Повідомлялося про випадки суїцидального мислення та суїцидальної поведінки під час терапії дулоксетином або одразу після припинення. Необхідний ретельний контроль за пацієнтами, особливо тими, які знаходяться у групі ризику, протягом терапії, особливо на ранніх етапах, а також здійснювати відповідну зміну дозування.

Діабетичний периферичний нейропатичний біль.

Повідомлялося про поодинокі випадки суїцидального мислення та суїцидальної поведінки під час терапії дулоксетином або одразу після її закінчення, як і при прийомі інших лікарських засобів із подібною фармакологічною дією (антидепресанти). Лікарі мають інформувати пацієнтів про необхідність повідомляти про будь-які відчуття занепокоєння.

Люди літнього віку.

Дані щодо застосування Сімбалти® у дозуванні 120 мг людям літнього віку з великим депресивним розладом та генералізованим тривожним розладом обмежені.

Серйозні реакції з боку шкіри.

У постмаркетингових дослідженнях дуже рідко повідомлялося про наступні реакції з боку шкіри: ангіоневротичний набряк, контузія, крововиливи, синдром Стівенса-Джонсона, забиття, кропив’янка.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Під час лікування пацієнтам слід утримуватися від потенційно небезпечних видів діяльності, що вимагають підвищеної уваги та швидкості психомоторних реакцій.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Ліки, що метаболізуються за допомогою CYP1A2. Під час клінічного вивчення у разі одночасного призначення теофіліну, субстрату CYP1A2 із дулоксетином (60 мг двічі на добу щодня) їх фармакокінетика не впливала значно одна на одну.

Інгібітори CYP1A2. Оскільки CYP1A2 бере участь в обміні речовин дулоксетину, сумісне застосування дулоксетину із сильнодіючими інгібіторами CYP1A2, ймовірно, призведе до підвищення концентрації дулоксетину. Флувоксамін (100 мг 1 раз на добу), що є сильнодіючим інгібітором CYP1A2, зменшує кліренс дулоксетину у плазмі приблизно до 77 %. У зв’язку з цим Сімбалту® не можна призначати разом з інгібіторами.

Ліки, що метаболізуються за допомогою CYP2D6. Дулоксетин – помірний інгібітор CYP2D6. При призначенні дулоксетину у дозі 60 мг двічі на добу з разовою дозою дезипраміну, який є субстратом CYP2D6, AUC дезипраміну збільшується в 3 рази. Спільне призначення дулоксетину (40 мг двічі на добу) збільшує стаціонарний AUC толтеродину (2 мг двічі на добу) на 71 %, але не впливає на фармакокінетику 5-гідроксил метаболіту. У зв’язку з цим при призначенні дулоксетину з інгібіторами CYP2D6, що мають вузький терапевтичний індекс, необхідно дотримуватися певних запобіжних заходів.  

Ліки, що діють на центральну нервову систему. При призначенні дулоксетину у комбінації з іншими ліками і речовинами, що діють на центральну нервову систему, особливо з подібним механізмом дії, включаючи алкоголь та седативні лікарські засоби, необхідно дотримуватися певних запобіжних заходів.

Інгібітори МАО. Дулоксетин не слід призначати разом з неселективними незворотними інгібіторами моноаміноксидази (МАО) через ризик виникнення серотонінового синдрому. При прийомі зворотних селективних інгібіторів моноаміноксидази (МАО), наприклад моклобеміду, ризик виникнення серотонінового синдрому менший, проте застосування такої комбінації не рекомендується.  

Серотоніновий синдром. Потрібно з обережністю призначати Сімбалту® в комбінації з серотонінергічними та трициклічними антидепресантами, препаратами трави звіробою, трамадолом, пептидином, триптофаном.

Антикоагулянти та антитромботичні засоби. Дулоксетин з обережністю призначають разом з пероральними антикоагулянтами та антитромботичними засобами у зв’язку з потенційним підвищенням ризику виникнення кровотечі через фармакодинамічну взаємодію.  

Лікарські засоби, що містять дулоксетин.

Необхідно уникати супутнього застосування з іншими лікарськими засобами, що містять дулоксетин.

Препарати, що містять траву звіробою.

При сумісному застосуванні із Сімбалтою® часто виникають побічні реакції.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Дулоксетин – це поєднаний інгібітор зворотного захоплення серотоніну і норепінефрину. Він незначною мірою інгібує захоплення допаміну, не має значної спорідненості з гістаміновими і допаміновими, холінергічними і адренергічними рецепторами. Механізм дії дулоксетину при лікуванні депресії зумовлений інгібуванням зворотного захоплення серотоніну і норепінефрину і, як наслідок, посиленням серотонергічної і норадренергічної нейротрансмісії у ЦНС. Дулоксетин також чинить болезаспокійливу дію, що, імовірно, є результатом уповільнення передачі больових імпульсів у центральній нервовій системі.

Фармакокінетика. При пероральному прийомі дулоксетин добре всмоктується. Максимальна концентрація досягається через 6 годин після прийому препарату. Прийом їжі затримує час абсорбції, час досягнення максимальної концентрації збільшується з 6 до 10 годин, при цьому всмоктування зменшується (приблизно на 11 %).

Розподіл. Дулоксетин ефективно зв’язується з білками сироватки (> 90 %).

Метаболізм. Дулоксетин метаболізується за участі ізоферментів CYP2D6 і CYP1A2. Метаболіти, що утворюються, фармакологічно не активні.

Виведення. Період напіввиведення дулоксетину становить 12 годин. Середній кліренс дулоксетину у плазмі – 101 л/год.

Ниркова недостатність. У пацієнтів із термінальною стадією ниркової недостатності, які постійно перебувають на діалізі, спостерігалося подвійне збільшення концентрації дулоксетину і величин експозиції (AUC) порівняно зі здоровими суб’єктами. Отже, для пацієнтів із хронічною нирковою недостатністю потрібно використовувати нижчу початкову дозу.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: капсули з непрозорим синім ковпачком та непрозорим корпусом білого кольору із маркуванням зеленими чорнилами (30 мг) або непрозорим корпусом зеленого кольору із маркуванням  білими чорнилами (60 мг), що містять гранули від білого до сіруватого кольору.

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі 15-30 °С.

Упаковка.

По 14 капсул у блістері. По 1 або 2 блістери в картонній упаковці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

Елан Фарма Інтернешнл Лімітед; Elan Pharma International Limited, Ліллі С.А.; Lilly S.A.

Місцезнаходження. Источник

Монксленд, Атлон, Ко. Вестміт, Ірландія; Monksland, Athlone. Co Westhmeath, Ireland, Авда де ля Індустрія, 30, 28108 Алькобендас, Іспанія, Avda de la Industria, 30, 28108, Alcobendas, Spain.