ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування препарату
КЛОПІДОГРЕЛ-АПОТЕКС
(CLOPIDOGREL-APOTEX)
Склад:
діюча речовина: 1 таблетка містить клопідогрелю бісульфату 98 мг, що еквівалентно 75 мг клопідогрелю;
допоміжні речовини: лактоза безводна, метилцелюлоза, кросповідон, кремнію діоксид колоїдний безводний, цинку стеарат, гідроксипропілцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, поліетиленгліколь, титану діоксид (Е 171), заліза оксид червоний (Е 172).
Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.
Фармакотерапевтична група. Антитромботичні засоби. Інгібітори агрегації тромбоцитів за виключенням гепарину. Код АТС B01A C04.
Клінічні характеристики.
Показання.
Профілактика проявів атеротромбозу у дорослих:
у хворих, які перенесли інфаркт міокарда (початок лікування – через кілька днів, але не пізніше ніж через 35 днів після виникнення), ішемічний інсульт (початок лікування через 7 днів, але не пізніше ніж через 6 місяців після виникнення), або у яких діагностовано захворювання периферичних артерій (ураження артерій і атеротромбоз судин нижніх кінцівок);
у хворих із гострим коронарним синдромом:
– із гострим коронарним синдромом без підйому сегмента ST (нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без зубця Q), включаючи пацієнтів, яким встановили стент після черезшкірної коронарної ангіопластики, у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою (АСК);
– із гострим інфарктом міокарда з підйомом сегмента ST у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою (у хворих, які отримують стандартне медикаментозне лікування та яким показана тромболітична терапія).
Протипоказання.
Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якого компонента препарату. Тяжка печінкова недостатність. Гостра кровотеча (наприклад пептична виразка або внутрішньочерепний крововилив). Спадкова непереносимість галактози, дефіцит лактази Лаппа або порушення мальабсорбції глюкози-галактози. Вагітність і період годування груддю. Дитячий вік.
Спосіб застосування та дози.
Дорослі та хворі літнього віку. Препарат призначають по 75 мг один раз на добу, незалежно від прийому їжі.
Хворим із гострим коронарним синдромом без підйому сегмента ST (нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без зубця Q на ЕКГ) лікування клопідогрелем розпочинати з одноразової навантажувальної дози 300 мг, а потім продовжувати дозою 75 мг один раз на добу (з ацетилсаліциловою кислотою (АСК) у дозі 75-325 мг на добу). Оскільки застосування більш високих доз АСК підвищує ризик кровотечі, рекомендується не перевищувати дозу ацетилсаліцилової кислоти 100 мг. Оптимальна тривалість лікування формально не встановлена. Зазвичай лікування тривале. Термін лікування визначає лікар залежно від терапевтичного ефекту та переносимості препарату.
Для хворих із гострим інфарктом міокарда з підйомом сегмента ST клопідогрель призначати по 75 мг один раз на добу, розпочинати з одноразової навантажувальної дози 300 мг у комбінації з АСК, з застосуванням тромболітичних препаратів або без них. Лікування хворих старше 75 років починають без навантажувальної дози клопідогрелю. Комбіновану терапію слід розпочинати якомога раніше після появи симптомів і продовжувати принаймні чотири тижні. Користь від комбінації клопідогрелю з АСК понад чотири тижні при цьому захворюванні не вивчалася.
У випадку пропуску дози:
– якщо з моменту, коли потрібно було приймати чергову дозу минуло менше 12 годин: пацієнт має негайно прийняти пропущену дозу, а наступну дозу може приймати у звичайний час.
– якщо минуло більше 12 годин, пацієнт має приймати наступну чергову дозу у звичайний час та не подвоювати дозу з метою компенсування пропущеної дози.
Діти та підлітки. Клопідогрель не слід застосовувати дітям і підліткам, оскільки існує занепокоєння щодо ефективності препарату.
Ниркова та печінкова недостатність. Слід з обережністю призначати препарат таким категоріям пацієнтів.
Побічні реакції.
З боку крові та лімфатичної системи: тромбоцитопенія; лейкоцитопенія; еозинофілія; нейтропенія; включаючи тяжку нейтропенію; тромботична тромбоцитопенічна пурпура (ТТП); апластична анемія; панцитопенія; агранулоцитоз; тяжка тромбоцитопенія; гранулоцитопенія; анемія.
З боку імунної системи: сироваткова хвороба, анафілактоїдні реакції.
Психіатричні порушення: галюцинації, сплутаність свідомості.
З боку нервової системи: внутрішньочерепні кровотечі (у деяких випадках – з летальним наслідком), головний біль, парестезія, запаморочення, зміна смакового сприйняття.
З боку органів зору: кровотеча у ділянку ока (кон'юнктивальна, окулярна, ретинальна).
З боку органів слуху та лабіринту: вертиго.
З боку серцево-судинної системи: гематома, тяжкий крововилив, кровотеча з операційної рани, васкуліт, артеріальна гіпотензія.
З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: носова кровотеча, кровотечі респіраторного шляху (кровохаркання, легеневі кровотечі), бронхоспазм, інтерстиціальний пневмоніт, кашель.
З боку шлунково-кишкового тракту: шлунково-кишкові кровотечі, діарея, абдомінальний біль, диспепсія, виразка шлунка та дванадцятипалої кишки, гастрит, блювання, нудота, запор, метеоризм, ретроперитонеальний крововилив, шлунково-кишкові та ретроперитонеальні кровотечі з летальним наслідком, панкреатит, коліт (зокрема виразковий або лімфоцитарний), стоматит.
З боку печінки та жовчовивідних шляхів: гостра печінкова недостатність, гепатит, аномальні результати показників функції печінки.
З боку шкіри та підшкірної клітковини: підшкірний крововилив, висип, свербіж, внутрішньошкірні крововиливи (пурпура), бульозний дерматит (токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона, мультиформна еритема), ангіоневротичний набряк, еритематозний висип, кропив'янка, екзема, плоский лишай.
З боку кістково-м'язової та сполучної тканини: кістково-м'язові крововиливи (гемартроз), артрит, артралгія, міалгія.
З боку нирок та сечовидільної системи: гематурія, гломерулонефрит, підвищення рівня креатиніну в крові.
Загальні порушення та порушення у місці введення: кровотечі у місці ін'єкції, гарячка.
Вплив на результати лабораторних та інструментальних досліджень: подовження часу кровотечі, зниження кількості нейтрофілів і тромбоцитів.
Передозування.
При передозуванні клопідогрелю може спостерігатися подовження часу кровотечі з наступними ускладненнями. У разі виникнення кровотечі рекомендується симптоматичне лікування. При необхідності негайного коригування подовженого часу кровотечі дія клопідогрелю може бути припинена переливанням тромбоцитарної маси.
Антидот клопідогрелю невідомий.
Застосування в період вагітності або годування груддю.
Через відсутність клінічних даних застосування клопідогрелю у період вагітності небажано призначати препарат вагітним жінкам (застережний захід). Невідомо, чи проникає клопідогрель у грудне молоко, тому під час лікування клопідогрелем годування груддю слід припинити.
Діти.
Клопідогрель не слід застосовувати дітям і підліткам, оскільки існує занепокоєння щодо ефективності препарату (дивіться розділ «Фармакодиміка»).
Особливості застосування.
Кровотеча та гематологічні розлади
Через ризик розвитку кровотечі та гематологічних побічних дій слід негайно провести розгорнутий аналіз крові та/або інші відповідні тести, якщо під час застосування препарату спостерігаються симптоми, що свідчать про можливість кровотечі. Як і інші антитромбоцитарні засоби, клопідогрель слід обережно застосовувати пацієнтам з підвищеним ризиком кровотечі внаслідок травми, хірургічного втручання або інших патологічних станів, а також у разі застосування пацієнтами АСК, гепарину, інгібіторів глікопротеїну IIb/IIIа або нестероїдних протизапальних препаратів, зокрема інгібіторів ЦОГ-2. Необхідно уважно стежити за проявами у хворих симптомів кровотечі, у тому числі прихованої кровотечі, особливо у перші тижні лікування та/або після інвазійних процедур на серці та хірургічних втручань. Одночасне застосування клопідогрелю з пероральними антикоагулянтами не рекомендується, оскільки він може посилити інтенсивність кровотеч.
У випадку планового хірургічного втручання, що тимчасово не потребує застосування антитромбоцитарних засобів, лікування клопідогрелем слід припинити за 7 днів до операції. Пацієнтам слід повідомляти лікарям і стоматологам про те, що вони приймають клопідогрель, перед призначенням їм будь-якої операції чи перед застосуванням нового лікарського засобу. Клопідогрель подовжує тривалість кровотечі, тому його слід обережно застосовувати пацієнтам з підвищеним ризиком кровотечі (особливо шлунково-кишкової та внутрішньоочної).
Хворих слід попередити, що під час лікування клопідогрелем (окремо або у комбінації з АСК) кровотеча може зупинятися пізніше, ніж зазвичай, і що вони мають повідомляти лікаря про кожен випадок незвичної (за місцем чи тривалістю) кровотечі.
Тромботична тромбоцитопенічна пурпура (ТТП)
Дуже рідко спостерігалися випадки тромботичної тромбоцитопенічної пурпури (ТТП) після застосування клопідогрелю, іноді навіть після його короткочасного застосування. ТТП проявляється тромбоцитопенією та мікроангіопатичною гемолітичною анемією з неврологічними проявами, нирковою дисфункцією або гарячкою. ТТП є потенційно небезпечним станом, що загрожує життю та потребує негайного лікування, зокрема плазмаферезом.
Нещодавно перенесений ішемічний інсульт
Через недостатність даних не рекомендується призначати клопідогрель у перші 7 днів після гострого ішемічного інсульту.
Цитохром Р 450 2 С19 (CYP2C19)
У пацієнтів із генетично зниженою функцією CYP2C19 спостерігається менша концентрація активного метаболіту клопідогрелю у плазмі крові та менш виражений антитромбоцитарний ефект. Зараз існують тести, які дають змогу виявити генотип CYP2C19 у пацієнта.
Оскільки клопідогрель перетворюється у свій активний метаболіт частково під дією CYP2C19, то застосування препаратів, які знижують активність цього ферменту, найімовірніше, призведе до зменшення концентрації активного метаболіта клопідогрелю у плазмі крові. Як запобіжний захід слід уникати одночасного застосування сильних та помірних інгібіторів CYP2C19, перелік інгібіторів CYP2C19 наведений у розділі «Фармакокінетика»).
Порушення функції нирок
Терапевтичний досвід застосування клопідогрелю пацієнтам з нирковою недостатністю обмежений, тому таким пацієнтам препарат слід призначати з обережністю.
Порушення функції печінки
Досвід застосування препарату пацієнтам із захворюваннями печінки середньої тяжкості та можливістю виникнення геморагічного діатезу обмежений, тому таким хворим клопідогрель слід призначати з обережністю.
Препарат містить лактозу. Пацієнтам з такими рідкісними спадковими захворюваннями як непереносимість галактози, дефіцит лактази Лаппа або порушення мальабсорбції глюкози-галактози не можна застосовувати цей препарат.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.
Клопідогрель не впливає або має незначний вплив на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Пероральні антикоагулянти. Одночасне застосування клопідогрелю з оральними антикоагулянтами не рекомендується, оскільки така комбінація може посилити інтенсивність кровотечі. Хоча застосування клопідогрелю у дозі 75 мг на добу не змінює фармакокінетичний профіль S-варфарину або протромбіновий індекс (INR) у пацієнтів, які впродовж тривалого часу отримують лікування варфарином, одночасне застосування клопідогрелю та варфарину збільшує ризик кровотечі через існування незалежного впливу на гемостаз.
Інгібітори глікопротеїнових рецепторів ІІb/IIIа. Клопідогрель слід з обережністю призначати пацієнтам, які отримують інгібітори глікопротеїнових рецепторів ІІb/IIIа.
Ацетилсаліцилова кислота (АСК). Ацетилсаліцилова кислота не змінює інгібіторну дію клопідогрелю на АДФ-індуковану агрегацію тромбоцитів, але клопідогрель посилює дію АСК на агрегацію тромбоцитів, індуковану колагеном. Проте одночасне застосування 500 мг АСК два рази на добу протягом одного дня не спричиняло значущого збільшення часу кровотечі, подовженого внаслідок прийому клопідогрелю. Оскільки можлива фармакодинамічна взаємодія між клопідогрелем і ацетилсаліциловою кислотою з підвищенням ризику кровотечі, одночасне застосування цих препаратів потребує обережності.
Гепарин. Клопідогрель не потребує корегування дози гепарину і не змінює дію гепарину на коагуляцію. Одночасне застосування гепарину не впливає на пригнічення агрегації тромбоцитів, спричинене клопідогрелем. Оскільки можлива фармакодинамічна взаємодія між клопідогрелем і гепарином із підвищенням ризику кровотечі, одночасне застосування цих препаратів потребує обережності.
Тромболітичні засоби. Безпека одночасного застосування клопідогрелю, фібриноспецифічних або фібринонеспецифічних тромболітичних агентів та гепарину була досліджена у хворих із гострим інфарктом міокарда. Частота розвитку клінічно значущих кровотеч була аналогічною тій, що спостерігалася при одночасному застосуванні тромболітичних препаратів та гепарину з АСК.
Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП). Одночасне застосування клопідогрелю та напроксену збільшує кількість прихованих шлунково-кишкових кровотеч. Дотепер не з’ясовано, чи зростає ризик шлунково-кишкових кровотеч при застосуванні з усіма іншими НПЗП. Тому необхідна обережність при одночасному застосуванні НПЗП, зокрема інігібіторів ЦОГ-2, з клопідогрелем.
Одночасне застосування інших препаратів.
Оскільки клопідогрель перетворюється у свій активний метаболіт частково під дією CYP2C19, то застосування препаратів, які знижують активність цього ферменту, найімовірніше, призведе до зниження концентрації активного метаболіта клопідогрелю у плазмі, а також до зниження клінічної ефективності. Тому, як запобіжний захід, слід уникати одночасного застосування препаратів, які пригнічують активність CYP2C19.
До препаратів, що пригнічують активність CYP2C19, належать омепразол, езомепразол, флувоксамін, флуоксетин, моклобемід, вориконазол, флуконазол, тиклопідин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепін, окскарбазепін та хлорамфенікол.
Інгібітори протонної помпи (ІПП): Омепразол у дозі 80 мг один раз на добу при супутньому застосуванні з клопідогрелем або в межах 12 годин між прийомами цих двох препаратів знижував концентрацію активного метаболіту у крові на 45 % (навантажувальна доза) і 40 % (підтримуюча доза). Це зниження супроводжувалося зменшенням пригнічення агрегації тромбоцитів на 39 % (навантажувальна доза) і 21 % (підтримуюча доза). Очікується, що в аналогічну взаємодію з клопідогрелем вступатиме і езомепразол.
Менш виражене зниження концентрацій метаболіту у крові спостерігається при застосуванні пантопразолу або лансопразолу.
При одночасному застосуванні пантопразолу у дозі 80 мг один раз на добу плазматичні концентрації активного метаболіту знизилися на 20 % (навантажувальна доза) та на 14 % (підтримуюча доза). Це зниження супроводжувалося зменшенням середнього показника пригнічення агрегації тромбоцитів на 15 % та 11 % відповідно. Отриманні результати вказують на можливість одночасного застосування клопідогрелю та пантопразолу.
Немає доказів того, що інші препарати, які зменшують продукцію кислоти у шлунку, такі як, наприклад, Н2 блокатори або антациди, впливають на антитромбоцитарну активність клопідогрелю.
Комбінація з іншими лікарськими засобами. Було проведено ряд клінічних досліджень з клопідогрелем та іншими препаратами для вивчення потенційних фармакодинамічних і фармакокінетичних взаємодій. Клінічно значущої фармакодинамічної взаємодії при застосуванні клопідогрелю одночасно з атенололом, ніфедипіном або з обома препаратами виявлено не було. Крім того, фармакодинамічна активність клопідогрелю залишилася практично незміненою при одночасному застосуванні з фенобарбіталом, циметидином та естрогеном.
Фармакокінетичні властивості дигоксину або теофіліну не змінювалися при одночасному застосуванні з клопідогрелем. Антацидні засоби не впливали на рівень абсорбції клопідогрелю.
Карбоксильні метаболіти клопідогрелю можуть пригнічувати активність цитохрому P4502C9. Потенційно це може призводити до збільшення рівня у плазмі крові таких препаратів як фенітоїн і толбутамід, та НПЗП, що метаболізуються P4502C9. Фенітоїн і толбутамід можна безпечно застосовувати одночасно з клопідогрелем.
За винятком інформації щодо взаємодії зі специфічними лікарськими засобами, наведеної вище, дослідження щодо взаємодії клопідогрелю з лікарськими засобами, які зазвичай призначають хворим на атеротромбоз, не проводилися. Однак пацієнти застосовували одночасно інші препарати, включаючи діуретики, бета-блокатори, інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту, антагоністи кальцію, засоби, що знижують рівень холестерину, коронарні вазодилататори, антидіабетичні засоби (включаючи інсулін), протиепілептичні засоби, гормонозамісну терапію та антагоністи GPIIb/IIIa без ознак клінічно значущої побічної дії.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Клопідогрель селективно пригнічує зв’язування аденозиндифосфату (АДФ) з рецептором на поверхні тромбоциту та наступну активацію комплексу GPIIb/IIIa під дією АДФ і таким чином пригнічує агрегацію тромбоцитів. Для утворення активної інгібіції агрегації тромбоцитів необхідна біотрансформація клопідогрелю. Клопідогрель також пригнічує агрегацію тромбоцитів, індуковану іншими агоністами, шляхом блокування підвищення активності тромбоцитів вивільненим АДФ. Клопідогрель незворотно модифікує АДФ-рецептори тромбоцитів. Отже, тромбоцити, що увійшли у взаємодію з клопідогрелем, змінюються до кінця їх життєвого циклу. Нормальна функція тромбоцитів відновлюється зі швидкістю, що відповідає швидкості оновлення тромбоцитів.
З першого дня застосування у повторних добових дозах 75 мг препарату виявляється суттєве сповільнення АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів. Ця дія прогресивно посилюється і стабілізується між 3 і 7 днями. При стабільному стані середній рівень пригнічення агрегації під дією добової дози 75 мг становить від 40 % до 60 %. Агрегація тромбоцитів і тривалість кровотечі повертаються до початкового рівня в середньому через 5 днів після припинення лікування.
Фармакокінетика.
Всмоктування
Після перорального застосування однократної та багатократних доз 75 мг на добу клопідогрель швидко всмоктується. Середні пікові концентрації у плазмі крові незміненого клопідогрелю (близько 2,2-2,5 нг/мл після однократної дози 75 мг перорально) досягалися приблизно через 45 хв після застосування дози. Абсорбція становить не менше 50 %, як показує екскреція метаболітів клопідогрелю із сечею.
Розподіл
Клопідогрель і основний (неактивний) метаболіт, що циркулює в крові, in vitro оборотно зв’язуються з білками плазми людини (98 % і 94 %, відповідно). Цей зв’язок залишається ненасичуваним in vitro у межах широкого діапазону концентрацій.
Метаболізм
Клопідогрель екстенсивно метаболізується у печінці. In vitro та in vivo існує два основних шляхи його метаболізму: один відбувається за участю естераз та призводить до гідролізу з утворенням неактивного похідного карбонової кислоти (яке складає 85 % від усіх метаболітів, що циркулюють у плазмі крові), а до іншого залучені ферменти системи цитохрому P450. Спочатку клопідогрель перетворюється на проміжний метаболіт 2-оксо-клопідогрель. У результаті подальшого метаболізму 2-оксо-клопідогрелю утворюється тіолове похідне – активний метаболіт. In vitro цей метаболічний шлях опосередкований ферментами CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 та CYP2B6. Активний метаболіт клопідогрелю (тіолове похідне), який був виділений in vitro, швидко та незворотньо зв’язується з рецепторами на тромбоцитах, тим самим перешкоджаючи агрегації тромбоцитів.
Виведення
Через 120 годин після прийому внутрішньо міченого з позначкою 14С-клопідогрелю приблизно 50 % виділяється із сечею і близько 46 % з калом. Після перорального застосування разової дози 75 мг період напіввиведення клопідогрелю становить близько 6 годин. Період напіввиведення основного (неактивного) метаболіта, що циркулює в крові, складає 8 годин після однократного і багатократного застосування препарату.
Фармакогенетика
CYP2C19 бере участь в утворенні як активного метаболіта, так і проміжного метаболіта 2-оксо-клопідогрелю. Фармакокінетика активного метаболіта клопідогрелю та антитромбоцитарні ефекти, за даними вимірювання агрегації тромбоцитів ex vivo, відрізняються залежно від генотипу CYP2C19.
Алель CYP2C19*1 відповідає повністю функціонуючому метаболізму, тоді як алелі CYP2C19*2 та CYP2C19*3 відповідають нефункціонуючому метаболізму. Алелі CYP2C19*2 та CYP2C19*3 є відповідальними за більшість алелей, що ослаблюють функцію, у пацієнтів європеоїдної (85 %) та монголоїдної (99 %) рас зі зниженим метаболізмом. Інші алелі, асоційовані з відсутнім або ослабленим метаболізмом, зустрічаються значно рідше. До них належать CYP2C19*4, *5, *6, *7, та *8. Пацієнт зі зниженим метаболізмом має дві нефункціональні алелі, як зазначено вище. Згідно з опублікованими даними генотипи CYP2C19, які відповідають зниженому метаболізму, зустрічаються у 2 % пацієнтів європеоїдної раси, 4 % пацієнтів негроїдної раси та 14 % пацієнтів китайської національності. Зараз існують тести, які дозволяють визначити генотип CYP2C19.
Особливі категорії пацієнтів
Фармакокінетика активного метаболіта клопідогрелю не досліджувалася у нижчезазначених особливих категорій пацієнтів.
Ниркова недостатність
Після регулярного застосування 75 мг клопідогрелю на добу пацієнтами із тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 5-15 мл/на хвилину) інгібування АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів було менш вираженим (25 %) порівняно з таким же ефектом у здорових осіб, а час кровотечі був подовжений майже так само, як і у здорових добровольців, які отримували 75 мг клопідогрелю на добу. Клінічна переносимість була хорошою в усіх пацієнтів.
Печінкова недостатність
Після регулярного застосування 75 мг клопідогрелю на добу впродовж 10 днів пацієнтам із тяжкою печінковою недостатністю інгібування АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів було таким самим, як і у здорових добровольців. Середнє подовження часу кровотечі також було однаковим в обох групах.
Расова приналежність
Поширеність алелей CYP2C19, які спричиняють проміжну та слабку метаболічну активність CYP2C19, відрізняється залежно від расової/етнічної приналежності (див. розділ «Фармакогенетика»). У літературі існують обмежені дані стосовно пацієнтів монголоїдної раси, які дають змогу оцінити клінічне значення генотипування цього CYP з точки зору клінічних результатів.
Фармацевтичні характеристики
Основні фізико-хімічні властивості:
червонувато-коричневі круглі двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з гравіруванням «АРО» - з одного боку; гравіруванням «CL» і під ним «75» - з іншого боку.
Несумісність.
Невідома.
Термін придатності. 3 роки.
Умови зберігання. Зберігати в недоступному для дітей місці при температурі не вище 25 °C.
Упаковка.
По 14 або 28 таблеток у банці з поліетилену високої щільності, закритій поліпропіленовою кришкою.
По 14 або 28 таблеток у банці з поліетилену високої щільності, закритій поліпропіленовою кришкою у картонній коробці.
По 14 таблеток у блістері, по 1 або 2 блістери у картонній коробці.
Категорія відпуску. За рецептом.
Виробник.
Апотекс Інк./Apotex Inc.
Місцезнаходження.
150 Сігнет Драйв, Торонто, Онтаріо, M9L 1T9, Канада/
150 Signet Drive, Toronto, Ontario, M9L 1T9, Canada.
Етобікок сайт, 50 Стейнвей БЛВД, Етобікок, Онтаріо, M9W 6Y3, Канада/
Etobicoke site, 50 Steinway BLVD, Etobicoke, Ontario, M9W 6Y3, Canada.
4100 Вестон Роад, Вестон, Онтаріо, M9L 2Y6, Канада/ Источник
4100 Weston Road, Weston, Ontario, M9L 2Y6, Canada.