ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування препарату.
КЛІМОНОРМ
(KLIMONORM)
Загальна характеристика:
основні фізико-хімічні властивості: драже жовтого та коричневого кольорів;
cклад: 1 драже жовтого кольору містить 2 мг ест радіолу валерату;
1 драже коричневого кольору містить 2 мг ест радіолу валерату та 0,15 мглевоноргестрелу;
допоміжні речовини: лактози моногідрат, крохмаль картопляний, желатин, магнію стеарат, тальк, сахароза, сироп глюкозний, макрогол 35000, повідон К-25, магнію карбонат основний, кальцію карбонат, титану діоксид, заліза оксид червоний, заліза оксид жовтий, заліза оксид бурий, вісккарнаубський.
Форма випуску. Драже.
Фармакотерапевтична група. Гормони статевих залоз, що застосовуються при патології статевої сфери. Код АТС G03 F B09.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Ест радіолувалерат
Діюча речовина, синтетичний 17β-ест радіолу валерат, розщеплюється в організмі до 17β-ест радіолу. 17β-Естрадіол є ідентичним за своїми хімічними та біологічними властивостями ендогенному ест радіолу. Він поповнює нестачу вироблення естрогену у жінок в період менопаузи та мінімізує симптоми, характерні для періоду менопаузи.
Левоноргестрел
Естрогени сприяють росту ендометрія, моно терапія естрогенами підвищує ризик розвитку гіперплазії та раку ендометрія. Включення у препарат прогестогенулевоноргестрелу значною мірою знижує ризик розвитку гіперплазії ендометрія, що спричинюється естрогенами, у жінок з не видаленою маткою.
Фармакокінетика
Ест радіолувалерат
Адсорбція
Після перорального приймання ест радіолу валерат повністю адсорбується зшлунково-кишкового тракту.
Розподіл
Після перорального приймання ест радіолу валерата, максимальний рівеньест радіолу досягається через 2 – 4 години. Після приймання пероральної дозиест радіолу, рівній 2 мг, максимальний рівень ест радіолу перевищує 100 пг/мл. Середній період напів виведення із плазми становить приблизно 1 годину. Естрадіол частково зв’язується із білками плазми.
Метаболізм
Перорально введений естрадіол під час першого проходження через печінкуметаболізується на 90 %, головним чином до естрону, естрону сульфату таестріолу, а також до вільних або м етильованих катехолестрогенів. Процес метаболізму в основному перебігає в печінці, але також має місце і інших тканинах.
Виведення з організму
Естрадіол та його метаболіти (естрон і естріол) виводяться з сечею протягом 48 годин у вигляді кон’югатів з сірчаною та глюкуроновою кислотою, атакож у малій кількості – у незмінному вигляді. Частково естрадіол виводиться з організму з фекаліями.
Левоноргестрел
Адсорбція
Після перорального приймання левоноргестрел швидко та повністю адсорбується з шлунково-кишкового тракту.
Розподіл
Після перорального приймання, максимальний рівень у сироватці досягається через 1 – 2 години. Період напів виведення становить 2 години у фазі розподілу і 10-24 години у фазі елімінації.
В плазмі, 93-95 % левоноргестрелу зв’язується з альбуміном, і, більш специфічно, із глобуліном, що зв’язує статеві стероїди (ГЗСС).
Метаболізм
Ефект першого проходження не виявлений.
Виведення з організму
Швидкість кліренсу із плазми становить 106мл/год/кг.
Левоноргестрел виводиться у вигляді відновлених та/або гідроксильованих метаболітів, головним чином кон’югованих з сірчаною таглюкуроновою кислотою. Виведення з організму відбувається у рівних частинах зсечею та фекаліями.
Невеликі кількості левоноргестрелу виділяються угрудне молоко.
Показання для застосування.
Клімонорм застосовується для замісної гормональної терапії (ЗГТ) ужінок, що страждають від симптомів естрогенодефіциту та клімактеричних розладів (наприклад, припливів жару, нападів посиленого потовиділення, порушень сну, депресивних змін настрою, знервованості і т. д.) внаслідок природної або хірургічної (повне або часткове видалення яєчників) менопаузи.
Спосіб застосування та дози.
Клімонормприймають по 1 драже на добу (бажано ввечері) протягом 21 дня.
Прийом розпочинають з драже, позначеного цифрою 1 на блістері і продовжують потім за напрямом стрілки. Після приймання 9 жовтих драже приймають 12 драже коричневого кольору. Після того, як протягом 3 тижнів будуть прийняті всі драже, настає семиденна перерва без приймання драже. У цей період слід очікувати появи чергової менструальноподібної кровотечі.
Після семиденної перерви розпочинають приймання драже з наступної упаковки незалежно від того, скінчилася чи ще продовжується кровотеча.
Як починати приймання препарату Клімонорм
Якщо препарати для ЗГТ не застосовувались у попередній період
Якщо у пацієнтки все ще настають менструальні кровотечі (період передменопаузи), перше драже Клімонорму приймають на 5-й день менструального циклу.
У період менопаузи або при довгих проміжках часу між спонтанними менструальними кровотечами, приймання препарату можна розпочинати у будь-якийчас. Перед початком терапії слід виключити вагітність.
Перехід з іншого препарату для ЗГТ
При переході на Клімонорм з комбінованого препарату для безперервногоЗГТ, пацієнтка може починати приймання драже Клімонорм після завершення циклу попередньої терапії.
Якщо пацієнтка переходить на Клімонорм з циклічного комбінованого препарату для ЗГТ, приймання драже Клімонорм слід починати після закінчення перерви, вільної від приймання таблеток.
Драже приймають не розжовуючи. Для уникнення розладів шлунково-кишкового тракту рекомендується приймати драже ввечері після їжі.
Тривалість курсу лікування визначається лікарем індивідуально.
Бажано приймати таблетки в той самий час кожного дня. При пропуску в прийманні чергового драже, його слід прийняти протягом наступних 12 годин. Якщо запізнення у прийомі драже становить більше 12 год, забуте драже слід залишити в упаковці. При пропусках у прийманні драже, зростає ймовірність настання раптових кровотеч абокровомазання.
Побічна дія.
У клінічних дослідженнях, проведених з Клімонорм, були зареєстровані нижчезазначені побічні ефекти, які можливо пов’язані (а можливо й ні) із прийманням препарату, і які в деяких випадках, можливо, були проявами клімаксу.
Частота: поширені (>1/100, <1/10)
Нервова система: головний біль.
Серцево-судинна система: гіпертензія.
Репродуктивна система та молочні залози: доброякісна мастопатія.
Загальні розлади: гарячі припливи.
Частота: непоширені (>1/1000, <1/100)
Нервова система: мігрень, послаблення пам’яті, пригнічений настрій, запаморочення.
Серцево-судинна система: тахікардія, варикозне розширення вен.
Шлунково-кишкова система: нудота, метеоризм, абдомінальний біль, закреп, диспепсія.
Шкіра: акне, свербіж.
Репродуктивна система та молочні залози: між менструальні кровотечі, відчуття напруженості або біль у молочних залозах, мастит, вагініт, піхвові виділення, потовщення шару ендометрія, залозисто-кістозна гіперплазіяендометрія.
Система верхніх дихальних шляхів: інфекційні захворювання дихальних шляхів.
Очі: порушення зору.
Печінка та жовчний міхур: холангіт, холецистит, відхилення від норми печінкових ферментів, білірубінемія.
Загальні розлади: реакції гіпер чутливості, слабість.
Інші розлади: підвищення рівня цукру в крові, зміни рівня ліпідів крові, набряк, зміна маси тіла, анемія, біль в ділянці тазу, вузлові утворення в щитовидній залозі.
Нижчезазначені небажані реакції були також зареєстровані у зв’язку із терапією іншими комбінаціями естрогену/прогестогену:
- доброякісні та злоякісні естрогенозалежні новоутворення, напр., ракендометрія;
- венозна тромбоемболія, тобто тромбоз глибоких вен або легенева емболія, частіше спостерігається у жінок, які застосовують ЗГТ, ніж серед жінок, які її не застосовують;
- інфаркт міокарда або інсульт;
- захворювання жовчного міхура;
- порушення шкіри або підшкірних тканин: хлоазма, вузлувата еритема, эксудативна мультиформна еритема, судинна пурпура;
- можливий розвиток деменції;
- пухлини печінки.
Протипоказання. Препарат Клімонорм не повинен застовуватися при жодному із наведених нижче станів. Якщо будь-який з цих станів виникне під час терапії, приймання препарату слід негайно припинити.
наявний рак молочної залози або рак молочної залози в анамнезі чипідозра на нього;
злоякісні пухлини, що є естрогенозалежними (напр., рак ендометрія), або підозра на них;
вагінальна кровотеча нез’ясованої етіології;
не вилікувана гіперплазія ендометрія;
венозна тромбоемболія нез’ясованої етіології в анамнезі або наявна венозна тромбоемболія (тромбоз глибоких вен, легенева емболія);
артеріальна тромбоемболія в гострій стадії або нещодавно перенесена артеріальна тромбоемболія ( напр., стенокардія, інфаркт міокарда);
тяжкі захворювання печінки у даний час або в анамнезі, до нормалізації лабораторних показників функціонального стану печінки;
відома гіпер чутливість до діючих речовин або до будь-якого з допоміжних компонентів препарату;
порфірія;
спадкова непереносимість до фруктози, непереносимість до галактози, недостатність лактази, мальадсорбція глюкози-галактази або недостатність сахарози-ізомальтази.
Передозування.
Передозування може спричиняти нудоту таблювання. Якщо випадок серйозного передозування виявлений у межах 2-3 годин, рекомендується викликати блювання. Спеціальних антидотів не існує, і лікування, отже, повинно бути симптоматичним.
Особливості застосування.
Рекомендується розпочинати ЗГТ для лікування симптомів, характерних для періоду пост менопаузи, тільки у випадках, коли такі симптоми серйозно впливають на якість життя. Убудь-якому разі, необхідно щорічно проводити ретельний аналіз співвідношення користі і ризику препарату та продовжувати ЗГТ тільки у випадку, коли користь переважає ризик.
Гіперплазія ендометрія
Ризик виникнення гіперплазії і раку ендометрія підвищується при тривалій моно терапії естрогенами. Цей ризик збільшується разом із тривалістю лікування. На підставі результатів епідеміологічних досліджень, оцінка ризику для жінок, що не застосовують ЗГТ, становить приблизно 5 випадків раку ендометрія, виявленого увіці 50 – 65 років, на 1000 жінок. Залежно від тривалості лікування та дози естрогену, спостерігається зростання у 2-12 разів раку ендометрія у жінок примоно терапії естрогенами у порівнянні з жінками, які не застосовують ЗГТ. Включення прогестогену в режим терапії жінок з не видаленою маткою на принаймні 12 днів/цикл значно знижує цей ризик.
Протягом перших місяців лікування можуть спостерігатися проривні кровотечі або кровомазання. Уразі, якщо проривні кровотечі або кровомазання відмічаються після певного часу проведення терапії або продовжуються після припинення лікування, слід визначити їх етіологію, що може включати біопсію ендометрія для виключення наявності злоякісних пухлин ендометрія.
Рак молочної залози
Результати рандомізованих плацебо-контрольованих досліджень, дослідження “Ініціативи Здоров’я Жінок” (ІЗЖ) та епідеміологічних досліджень, включаючи дослідження “Million Women Study” (MWS), вказують на зростання ризику розвитку раку молочної залози в жінок, що приймали естрогени, естроген-прогестогенні комбінації або тиболон для ЗГТ протягом декількох років. Для всіх видів ЗГТ цей підвищений ризик стає очевидним протягом кількох років терапії та збільшується із тривалістю лікування, проте повертається до початкового параметру через кілька (переважно п’ять) років після його припинення.
Визначені на підставі повторного аналізу даних 51епідеміологічного дослідження (в яких > 80 % становила моно терапіяестрогенами) та епідеміологічного дослідження “Million Women Study” (MWS) оцінки відносного ризику були подібними та становили 1,35 (95%CІ: 1,21-1,49) і 1,30 (95%CІ: 1,21-1,40), відповідно.
У дослідженні MWS відносний ризик розвитку раку молочної залози при застосуванні кон’югованих еквінних естрогенів (КЕЕ) абоест радіолу (Е 2) був вищий при циклічному або безперервному включенніпрогестагену в схему лікування, незалежно від типу прогестогену. Невідомо, чиіснує відмінність у показниках ризику при різних шляхах введення.
У дослідженні ІЗЖ, застосування препарату для безперервної комбінованої терапії, що містив кон’югований еквінний естроген та медроксипрогестеронуацетат, пов’язувалось із розвитком раку молочної залози, що був дещо більший за розмірами та більш часто супроводжувався метастазами у локальні лімфатичні вузли, у порівнянні з плацебо.
ЗГТ, зокрема комбінована естроген-прогестогенна терапія, підвищує щільність знімків при мамо графічних дослідженнях, що може у деяких випадках негативно впливати на радіологічне детектування раку молочної залози.
Венозна тромбоемболія
ЗГТ пов’язується із зростанням відносного ризику розвитку венозної тромбоемболії (ВТЕ), тобто, тромбозу глибоких вен або легеневої емболії.
До загальновизнаних факторів ризику розвитку ВТЕналежать: особистий анамнез, сімейний анамнез, ожиріння важкого ступеня (ІМТ> 30 кг/м2) та системний червоний вовчак. Питання про можливу роль варикозного розширення вен у розвитку ВТЕ залишається суперечливим.
Пацієнти з ВТЕ в анамнезі або наявністютромбофілітичних станів мають підвищений ризик розвитку ВТЕ. ЗГТ може дещо підвищувати цей ризик. Для виключення схильності до тромбофілії необхідно докладно вивчити особистий або сімейний анамнез випадків тромбоемболії або повторних мимовільних абортів. Застосування ЗГТ у таких пацієнток протипоказане до повної оцінки факторів розвитку тромбофілії та початку лікування антикоагулянтами. Жінки, які проходять лікування антикоагулянтами, потребують ретельного аналізу співвідношення користі і ризику застосування ЗГТ.
Ризик виникнення ВТЕ може тимчасово зростати при тривалій іммобілізації, після серйозної операції або тяжкої травми. При тривалій іммобілізації після планової операції, особливо при абдомінальному хірургічному втручанні або операції на нижніх кінцівках, слід розглянути питання про припинення ЗГТ за 4-6 тижнів до операції, якщо це можливо. Лікування не варто поновлювати до повного видужання. Якщо ВТЕ розвивається після початку терапії, лікування слід негайно припинити.
Коронарна хвороба серця
Результати рандомізованих контрольованих досліджень не вказують на позитивний вплив на серцево-судинну систему при застосуванні безперервної комбінованої терапії кон’югованими естрогенами тамедроксипрогестерону ацетатом (МПА). На підставі двох великих клінічних досліджень було показано можливе зростання ризику розвитку захворювань серцево-судинної системи протягом першого року застосування, а при продовженні лікування не відзначалося ніяких переваг для серцево-судинної системи. Дляінших препаратів для ЗГТ кількість даних за результатами рандомізованихконтрольованих досліджень, що вивчали їх дію на захворюваність серцево-судинними хворобами або смертність від них, є обмеженою.
Зважаючи на це, невідомо, чи стосуються ці наслідки застосування інших препаратів для ЗГТ.
Інсульт
Результатирандомізованого клінічного дослідження виявили як другий негативний наслідок зростання ризику ішемічного інсульту у здорових жінок при застосуванні безперервної комбінованої терапії кон’югованими естрогенами та МПА. Для жінок, що не застосовують ЗГТ, цей ризик оцінюється як кількість випадків інсульту, щотрапились за 5-річний період та становить приблизно 3 випадки на 1000 жінок віком 50 – 59 років та 11 випадків на 1000 жінок віком 60 – 69 років. Оцінюється, щодля жінок, які застосовують кон’юговані естрогени та МПА протягом 5 років, кількість додаткових випадків буде становити 0 – 3 (за найкращою оцінкою 1) на 1000 жінок, які отримують терапію, віком 50 – 59 років та 1 – 9 (за найкращою оцінкою 4) на 1000 жінок, які отримують терапію, віком 60 – 69 років Невідомо, чи таке підвищення ризику поширюється на застосування інших препаратів для ЗГТ.
Рак яєчників
Довготривала (не менше 5 – 10 років) моно терапія естрогенами у жінок з видаленою маткоюпов’язувалась за результатами декількох епідеміологічних досліджень із підвищенням ризику розвитку раку яєчників. Точно невідомо, чи тривала комбінована ЗГТ надає відмінні від моно терапії естрогенами дані щодо цього ризику.
Пухлини печінки
Після застосування гормональних речовин, таких як компоненти, що містяться в препараті Клімонорм, у поодиноких випадках спостерігався розвиток доброякісних, а ще рідше – злоякісних пухлин печінки. В окремих випадках ці пухлини призводили до внутрішньочеревних кровотеч, що ставили під загрозу життя. Приболях у верхній частині живота, збільшенні печінки або ознаках внутрішньочеревної кровотечі при диференційній діагностиці варто врахувати ймовірність наявності пухлини печінки.
Іншістани
Застосування естрогенів може призводити до затримкирвдини. Зважаючи на це пацієнтки з функціональним порушенням серцевої або ниркової діяльності повинні перебувати під ретельним спостереженням. Необхідно пильно стежити за станом пацієнток із термінальною нирковою недостатністю, оскільки очікується, що в цих випадках підвищуються рівні циркулюючих діючих речовин Клімонорму.
Жінки із гіпертри гліцеридемією в анамнезі потребують особливого спостереження під час моно терапії естрогенами або ЗГТ із застосуванням комбінації естроген/прогестоген, оскільки при моно терапії естрогенами за наявності цього стану були зареєстровані. окремі випадки значного зростання рівня три гліцеридів в плазмі, що призводить до розвитку панкреатиту.
Відсутні незаперечні дані щодо покращення когнітивної функції. Проте деякі результати дослідження ІЗЖ вказують на підвищення ризику можливого розвитку деменції у жінок, котрі застосовують безперервну комбіновану ЗГТ кон’югованими естрогенами та МПА у віці старше 65років. Невідомо, чи стосуються ці наслідки застосування у ранньому періодіпост менопаузи та інших препаратів для ЗГТ.
Вплив на результати лабораторних досліджень
Естрогени підвищують рівень глобуліну, що зв’язує тиреоїдні гормони (ГЗТГ), що призводить до зростання циркулюючого загального тиреоїдного гормону, який визначається рівнем Т 4 або рівнем Т 3 (за допомогою імунологічного дослідження).
Концентрації вільних Т 4 і Т 3 залишаються без змін. Можуть підвищуватися рівні інших протеїнів у сироватці, наприклад, глобуліну, що зв’язує кортикоїди (ГЗК), глобуліну, що зв’язує статеві гормони (ГЗСС), внаслідок чого зростають концентрації циркулюючих кортикостероїдів та статевих стероїдів, відповідно. Концентрації вільних або біологічно активних гормонів залишають без змін. Можуть зростати рівні інших протеїнів у плазмі (субстрату реніну/ангіотензіногену, альфа-1-анти трипсину, церулоплазміну).
Стани, які потребують ретельного спостереження
За наявності будь-якого із зазначених нижче станівабо захворювань у пацієнтки в даний час або в анамнезі і/або його загострення під час вагітності або попередньої гормональної терапії, пацієнтка повинна перебувати під ретельним спостереженням. Слід врахувати можливість рецидиву або загострення перелічених нижче станів при застосуванні препарату Клімонорм:
лейоміома (фіброма матки) або ендометріоз;
·ризик виникнення тромбоемболічних порушень або тромбоемболічні порушенняв анамнезі;
ризик розвитку естрогенозалежних пухлин, напр., рак молочної залози укого-небудь із родичів першого коліна;
·гіпертензія;
захворювання печінки (напр., гепатоаденома);
діабет з судинними ускладненнями або без них;
жовчо-кам’яна хвороба;
мігрень або сильний головний біль;
системний червоний вовчак;
гіперплазія ендометрія в анамнезі;
епілепсія;
астма;
отосклероз.
Медичне обстеження/консультація
Перед початком або поновленням ЗГТ слід докладно вивчити сімейний анамнез пацієнтки і провести повне фізикальне обстеження (включаючи обстеження тазових органів та молочних залоз), беручи до уваги протипоказання і застереження при застосуванні. Рекомендується періодично повторювати подібні обстеження. Частота і характер цих обстежень повинні враховувати індивідуальні особливості кожної пацієнтки. Необхідно проводити обстеження молочних залоз, включаючи мамографію, згідно існуючих норм медичної практики з урахуванням індивідуальних особливостей пацієнтки.
Вагітність та лактація.
Клімонорм не призначається під час вагітності ілактації. Якщо пацієнтка завагітніла під час прийому Клімонорм, слід негайно припинити лікування.
Клінічні дані, що базуються на обмеженій кількості випадків вагітності, не вказують на негативну дію левоноргестрелу на плід. Результати більшості епідеміологічних досліджень на даний момент не вказують натератогенну або фетотоксичну дію комбінацій естрогену/прогестагену при їхньому випадковому прийомі під час вагітності.
Вплив наможливість керувати автомобілем і працювати з механізмами
Вплив наможливість керувати автомобілем і працювати з механізмами не виявлений.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами.
Метаболізм естрогенів та парогестогенів може посилюватись при супутньому прийманні речовин, які стимулюють ферменти, що метаболізують активні речовини, зокрема ферменти цитохром-Р 450-залежної системи, такі як проти судомні засоби (напр., фенобарбітал, фенітоїн, карбамазепін) та препарати для лікування деяких інфекційних захворювань (напр., рифампіцин, рифабутин, невірапін, ефавірез).
Хоча ритонавірта нелфінавір відомі як сильні інгібітори, проте при одночасному застосуванні із стероїдними гормонами вони виявляють індукуючи властивості.
Лікарські засоби рослинного походження, що містять Hypericum perforatum, можуть індукувати метаболізм естрогенів та прогестогенів.
Посилений метаболізм естрогенів та прогестогенів може призводити до зниження клінічної ефективності терапії та зміни характеру маткової кровотечі.
Рівні діючих речовин Клімонорму в плазмі можуть підвищуватись внаслідок приймання лікарських препаратів (напр., кетоконазолу), що інгібують ферменти, що метаболізуютьактивні речовини.
Естрогени можуть посилювати дію та побічні ефекти іміпраміну.
Внаслідок зміни кишкової флори через одночасне приймання активованого вугілля і/або антибіотиків, напр., ампіциліну або тетрациклінів, може спостерігатися зниження рівня діючих речовин, зважаючи на це, ефективність Клімонорму може знижуватись. У зв’язку з цим повідомлялось про збільшення кількості проривних кровотеч.
При одночасному прийманні циклоспорину можуть підвищуватися рівні циклоспорину, креатині ну ітрансамінази внаслідок зниження печінкового кліренсу циклоспорину.
Внаслідок впливу естрогену на толерантність до глюкози (зниження) та реакцію на інсулін може змінитися дозування пероральних протидіабетичних засобів або інсуліні чипотреба у них.
Естрогени можуть впливати на результати деяких лабораторних аналізів, таких як парметри функції щитовидної залози або толерантність до глюкози. Источник
Умови та термін зберігання. Зберігати в недоступному для дітей місці, при температурі не вище 25° С. Термін придатності 5 років.