ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

БІСОПРОЛОЛ-АПОТЕКС

(BISOPROLOL-APOTEX)

Склад:

 діюча речовина: бісопролол;

1 таблетка містить 10 мг бісопрололу фумарату;

допоміжні речовини: лактоза, моногідрат; целюлоза мікрокристалічна;  магнію стеарат;  кросповідон; гіпромелоза; гідроксипропілцелюлоза; поліетиленгліколь; титану діоксид (Е 171). 

Лікарська форма.  Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Фармакотерапевтична група. Код АТС.  Селективні блокатори бета-адренорецепторів.  

Код АТС C07A В07.

Клінічні характеристики.

Показання.

 Артеріальна гіпертензія; ішемічна хвороба серця (стенокардія); хронічна серцева недостатність із систолічною дисфункцією лівого шлуночка у комбінації з інгібіторами ангіотензинперетворювального ферменту, діуретиками, у разі необхідності – серцевими глікозидами. 

Протипоказання.

 Підвищена чутливість до бісопрололу або до інших компонентів препарату; гостра серцева недостатність або серцева недостатність у стані декомпенсації, які потребують інотропної терапії; кардіогенний шок; атріовентрикулярна блокада II і III ступеня; синдром слабкості синусового вузла; виражена синоатріальна блокада; симптоматична брадикардія; симптоматична артеріальна гіпотензія; тяжка форма бронхіальної астми; тяжкі хронічні обструктивні захворювання легень; пізні стадії порушення периферичного кровообігу, хвороба Рейно; феохромоцитома, що не лікувалася; метаболічний ацидоз; одночасне застосування з флоктафеніном і сультопридом. 

Спосіб застосування та дози.

 Препарат слід приймати вранці не розжовуючи, незалежно від прийому їжі, запиваючи невеликою кількістю рідини.

Артеріальна гіпертензія; ішемічна хвороба серця (стенокардія)

Рекомендована доза становить 5 мг (½ таблетки) один раз на добу. Якщо ефект недостатній, добову дозу збільшити до 10 мг (1 таблетка) один раз на добу.

Максимальна рекомендована доза становить 20 мг (2 таблетки) на добу.

Зміна та коригування дози встановлюються лікарем індивідуально залежно від стану пацієнта.

Бісопролол-Апотекс обов’язково застосовувати з обережністю пацієнтам з артеріальною гіпертензією або ішемічною хворобою серця, що супроводжується серцевою недостатністю.

Хронічна серцева недостатність із систолічною дисфункцією лівого шлуночка у комбінації з інгібіторами ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ), діуретиками, у разі необхідності – серцевими глікозидами

Стандартна терапія хронічної серцевої недостатності: інгібітори АПФ (або блокатори ангіотензинових рецепторів у разі непереносимості інгібіторів АПФ), блокатори бета-адренорецепторів, діуретики і, при необхідності, серцеві глікозиди.

Бісопролол-Апотекс призначають для лікування пацієнтів з хронічною серцевою недостатністю без ознак загострення.

Лікування хронічної серцевої недостатності бісопрололом розпочинається відповідно до поданої нижче схеми титрування та може коригуватися залежно від індивідуальних реакцій організму.

1 тиждень	1,25 мг	бісопрололу 1 раз на добу*
2 тиждень	2,5 мг	бісопрололу 1 раз на добу*
3 тиждень	3,75 мг	бісопрололу 1 раз на добу*
4-7 тиждень	5 мг	бісопрололу (½ таблетки Бісопролол-Апотекс 10 мг) 1 раз на добу
8-11 тиждень	7,5 мг	бісопрололу 1 раз на добу*
12 тиждень і подальша терапія	10 мг	бісопрололу (1 таблетка Бісопролол-Апотекс 10 мг) 1 раз на добу

Примітка. *Бісопролол-Апотекс, таблетки по 10 мг, не можна застосовувати на початку лікування хронічної серцевої недостатності. На початку лікування рекомендується застосовувати таблетки з меншим вмістом бісопрололу.

Максимальна рекомендована доза бісопрололу становить 10 мг 1 раз на добу.

На початку лікування стійкої хронічної недостатності необхідно проводити регулярний моніторинг. Протягом фази титрування необхідний контроль показників життєдіяльності (артеріального тиску, частоти серцевих скорочень)  і симптомів прогресування серцевої недостатності.

Модифікація лікування

Якщо під час фази титрування або після неї спостерігається погіршення серцевої недостатності, розвивається артеріальна гіпотензія або брадикардія, рекомендується коригування дози препарату, що може потребувати тимчасового зниження дози  бісопрололу або, можливо, призупинення лікування. Після стабілізації стану пацієнта продовжувати лікування препаратом.

Курс лікування тривалий.

Не можна припиняти лікування раптово та змінювати рекомендовану дозу без консультації з лікарем, оскільки це може призвести до погіршення стану пацієнта. У разі необхідності лікування препаратом слід завершувати повільно, з поступовим зниженням дози.

Пацієнти літнього віку не потребують коригування дози, якщо тільки у них немає значних порушень функції нирок або печінки.

Пацієнти з печінковою та нирковою недостатністю

Артеріальна гіпертензія; ішемічна хвороба серця (стенокардія)

Для пацієнтів із порушенням функцій печінки або нирок легкого і середнього ступеня тяжкості підбір дози зазвичай робити не потрібно.

Для хворих із тяжкою формою ниркової недостатності (кліренс креатиніну менше 20 мл/хв)  і хворих із тяжкою формою печінкової недостатності доза не має перевищувати добову дозу 10 мг Бісопрололу-Апотекс.

Хронічна серцева недостатність

Відсутні дані щодо фармакокінетики бісопрололу у пацієнтів з хронічною серцевою недостатністю одночасно з порушеннями функції печінки та/або нирок, тому збільшувати дозу необхідно з обережністю. 

Побічні реакції.

Небажані ефекти за частотою виникнення класифікують за такими категоріями:

дуже поширені  (≥ 1/10),  поширені  (≥ 1/100, < 1/10), непоширені  (≥ 1/1000, < 1/100), рідко поширені  (≥ 1/10000,  < 1/1000), дуже рідко поширені (< 1/10000), невідомо (частота не може бути оцінена через відсутність даних).

З боку серцево-судинної системи: дуже поширені − брадикардія (у пацієнтів з хронічною серцевою недостатністю); поширені − відчуття холоду або оніміння кінцівок, ортостатична гіпотензія, ознаки погіршення перебігу серцевої недостатності на початку лікування (у пацієнтів з хронічною серцевою недостатністю); непоширені − порушення атріовентрикулярної провідності (у пацієнтів з артеріальною гіпертензією та ішемічною хворобою серця); невідомо – посилене серцебиття та інші порушення ритму (у тому числі тахікардія, аритмія, екстрасистолія, передсердна фібриляція, шлуночкова фібриляція), артеріальна гіпотензія, задишка при напруженні, емболія, серцева недостатність (у тому числі лівобічна), інфаркт міокарда, артеріальна гіпертензія, циркуляторна недостатність, зупинка серця, розлади типу синдрому Рейно, периферична ішемія, васкуліт.

З боку нервової системи: поширені − запаморочення, головний біль (особливо на початку лікування, зазвичай слабко виражені і проходять протягом 1-2 тижнів); непоширені − порушення сну (безсоння, сонливість), депресія; рідко поширені − парестезії, галюцинації, нічні кошмари, непритомність; невідомо – гіперстезія, невралгія, зниження концентрації уваги/погіршення пам’яті, афазія,  енцефалопатія, сплутаність свідомості, парез, відчуття поколювання, кома.

З боку органів зору: рідко поширені – зниження сльозовиділення (треба враховувати при носінні контактних лінз); дуже рідко поширені − кон’юнктивіт; невідомо – порушення зору, очний біль/відчуття тиску.

З боку органів слуху: рідко  поширені − погіршення слуху; невідомо – біль у вухах, шум у вухах.

З боку дихальної системи: непоширені − бронхоспазм у пацієнтів з бронхіальною астмою в анамнезі та хронічними обструктивними захворюваннями дихальних шляхів; рідко поширені − алергічний риніт; невідомо – аносмія, кашель, задишка, фарингіт, синусит, бронхіт, інфекції верхніх дихальних шляхів, астма, набряк легенів, пневмоніт, дихальна недостатність.

З боку шлунково-кишкового тракту: поширені − нудота, блювання, діарея, запор; рідко поширені – гепатит; невідомо – порушення смаку (у тому числі агевзія), диспепсія, біль у животі, сухість у роті.

З боку кістково-м’язової системи: непоширені − м’язова слабкість, судоми, м’язові спазми; невідомо – артралгія, міалгія, тремор.

З боку сечостатевої системи: рідко поширені − порушення потенції; невідомо – хвороба Пейроні, галакторея, масталгія, зниження лібідо, імпотенція.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: рідко поширені – реакції  гіперчутливості (свербіж, почервоніння, підвищена пітливість, висипання, у тому числі масивні бульозні); дуже рідко поширені – алопеція, при лікуванні блокаторами бета-рецепторів може спостерігатися погіршення стану хворих на псоріаз у вигляді псоріатичного висипу; невідомо – ексфоліативний дерматит, зміна забарвлення шкіри (у тому числі гіперпігментація), фоточутливість шкіри, епідермальний некроліз, мультиформна еритема, склеродермія, кропив’янка.

Алергічні реакції: невідомо – ангіоневротичний набряк.

Загальні розлади: поширені − астенія (у пацієнтів з хронічною серцевою недостатністю), підвищена втомлюваність (особливо на початку лікування, зазвичай слабко виражені і проходять протягом 1-2 тижнів); непоширені − астенія (у пацієнтів з артеріальною гіпертензією та ішемічною хворобою серця); рідко поширені – біль у грудях; невідомо – біль у спині, пропасниця, припливи, нездужання, генералізовані набряки, периферичні набряки.

Лабораторні показники: рідко поширені − підвищення рівня тригліцеридів у крові, активності печінкових ферментів у плазмі крові (АСТ, АЛТ); невідомо – гіпоглікемія, незначне підвищення рівнів сечової кислоти, креатиніну, азоту сечовини, калію, глюкози і фосфору в сироватці крові, зниження кількості лейкоцитів і тромбоцитів, підвищення титрів антинуклеарних антитіл.

У разі виникнення побічних явищ або небажаних реакцій необхідно негайно проінформувати лікаря. 

Передозування.

 Симптоми: брадикардія, артеріальна гіпотензія, гостра серцева недостатність, бронхоспазм, гіпоглікемія.

Лікування: відмінити препарат, промити шлунок та прийняти активоване вугілля. При необхідності – симптоматичне лікування. Існують обмежені дані, що бісопролол важко піддається діалізу.

При брадикардії: внутрішньовенне введення атропіну. Якщо реакція неадекватна, з обережністю призначати ізопреналін або інші препарати з позитивною хронотропною дією; при необхідності – трансвенозна імплантація кардіостимулятора.

При артеріальній гіпотензії: застосування судинозвужувальних препаратів, внутрішньовенне введення глюкагону, рідин при безперервному контролі артеріального тиску.

При атріовентрикулярній блокаді II і III ступеня: інфузійне введення ізопреналіну під пильним медичним наглядом; при необхідності – трансвенозна імплантація кардіостимулятора.  

Погіршення стану при серцевій недостатності: внутрішньовенне введення діуретичних засобів, вазодилататорів,  інотропних препаратів.

При бронхоспазмі: бронхолітичні препарати (наприклад ізопреналін), бета₂-адреноміметики  та/або амінофілін.

При гіпоглікемії: внутрішньовенне введення глюкози.

 

Застосування в період вагітності або годування груддю.

 У період вагітності препарат можна застосовувати тільки тоді, коли очікувана користь для матері перевищує потенційний ризик для плода. Як правило, бета-адреноблокатори зменшують кровотік у плаценті та можуть вплинути на розвиток плода. Необхідно контролювати кровотік у плаценті та матці. Після пологів новонароджена дитина має перебувати під ретельним наглядом. Симптоми гіпоглікемії та брадикардії можна очікувати протягом перших 3-х діб.

Невідомо, чи проникає бісопрололу фумарат у грудне молоко, тому під час терапії Бісопрололом-Апотекс годування груддю необхідно припинити. 

Діти.

 Препарат не застосовувати для лікування дітей через відсутність даних щодо ефективності і безпеки препарату. 

Особливості застосування.

 Препарат слід застосовувати з обережністю при:

- бронхоспазмі (бронхіальній астмі, обструктивних захворюваннях дихальних шляхів);

- цукровому діабеті з різкими коливаннями рівня глюкози в крові, враховуючи, що симптоми гіпоглікемії можуть бути приховані (наприклад тахікардія, відчуття серцебиття, підвищене потовиділення);

- суворій дієті;

- під час десенсибілізуючої терапії;

- атріовентрикулярній блокаді I ступеня;

- стенокардії Принцметала;

- порушеннях периферичного кровообігу (можливе збільшення скарг, особливо на початку терапії);

- загальної анестезії.

Перед початком лікування рекомендується проводити дослідження функцій зовнішнього дихання хворим на бронхіальну астму в анамнезі. При бронхіальній астмі або інших хронічних обструктивних захворюваннях легень показана супутня терапія бронходилататорами. У деяких випадках на тлі прийому препарату пацієнти з бронхіальною астмою через підвищення тонусу дихальних шляхів можуть потребувати більш високих доз бета2-симпатоміметиків.

Якщо планується хірургічне втручання із застосуванням загальної анестезії, необхідно обов’язково попередити лікаря-анестезіолога про прийом блокаторів бета-адренорецепторів.  Не рекомендується застосовувати блокатори бета-адренорецепторів під час хірургічних втручань, це може підвищити ризик виникнення аритмій та ішемії міокарда. Дозу слід поступово зменшити та припинити прийом препарату приблизно за 48 годин до загальної анестезії.

На даний час немає достатнього терапевтичного досвіду лікування хронічної серцевої недостатності у пацієнтів з наступними захворюваннями і патологічними станами: цукровий діабет І типу, тяжкі порушення функції нирок та/або печінки, рестриктивна кардіоміопатія, вроджені пороки серця, гемодинамічно значущі набуті клапанні пороки серця, інфаркт міокарда за останні 3 місяці.

Не застосовувати препарат хворим на феохромоцитому, якщо попередньо не досягнута ефективна альфа-адреноблокада.

Блокатори бета-адренорецепторів можуть підвищувати чутливість до алергенів і вираженість анафілактичних реакцій. Лікування адреналіном не завжди забезпечує очікуваний терапевтичний ефект.

Хворим на псоріаз (у т.ч. в сімейному анамнезі) бета-адреноблокатори призначають після ретельної оцінки співвідношення користь/ризик.

Симптоми тиреотоксикозу можуть бути замасковані на тлі прийому препарату.

Не рекомендується застосовувати бісопролол у поєднанні з блокаторами кальцієвих каналів, антиаритмічними засобами І класу, гіпотензивними засобами з центральним механізмом дії (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Препарат містить лактозу, тому пацієнтам з рідкісними спадковими формами непереносимості галактози, недостатністю лактази або синдромом глюкозо-галактозної мальабсорбції не можна застосовувати препарат. 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

 В індивідуальних випадках препарат може вплинути на здатність керувати автотранспортом або працювати зі складними механізмами. Особливо уважними при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами потрібно бути на початку лікування та/або при зміні дози препарату. 

Взаємодія з іншими ЛЗ та інші види взаємодій.

 Протипоказані комбінації

– Флоктафенін, оскільки бета-блокатори можуть перешкоджати компенсаторним серцево-судинним реакціям, пов’язаним з артеріальною гіпотензією або шоком, спричинені флоктафеніном.

– Сультоприд, оскільки при цьому зростає ризик шлуночкової аритмії.

Комбінації, які не рекомендується застосовувати

Лікування хронічної серцевої недостатності

– Антиаритмічні засоби І класу (наприклад хінідин, дизопірамід, лідокаїн, фенітоїн, флекаїнід, пропафенон): негативний вплив на атріовентрикулярну провідність та інотропну функцію міокарда.

Усі показання

– Антагоністи кальцію на зразок верапамілу, меншою мірою – дилтіазему: негативний вплив на скорочувальну функцію міокарда та атріовентрикулярну провідність. Внутрішньовенне введення верапамілу може призвести до вираженої гіпотензії та атріовентрикулярної блокади у пацієнтів, які застосовують бета-блокатори.

– Гіпотензивні препарати з центральним механізмом дії (клонідин, метилдопа, моксинідин, рилменідин): можуть призвести до погіршення серцевої недостатності за рахунок зменшення тонусу симпатичної нервової системи (зменшення частоти серцевих скорочень та хвилинного об’єму серця, вазодилатації). При комбінованій терапії раптова відміна цих засобів може підвищити ризик рефлекторної гіпертензії.

Комбінації, які слід застосовувати з обережністю

Лікування артеріальної гіпертензії або ішемічної хвороби серця (стенокардії)

– Антиаритмічні засоби І класу (наприклад хінідин, дизопірамід, лідокаїн, фенітоїн, флекаїнід, пропафенон): можуть підвищувати негативний вплив на атріовентрикулярну провідність та інотропну функцію міокарда.

Усі показання

– Антагоністи кальцію на зразок дигідропіридину (наприклад ніфедипін, фелодипін, амлодипін): можуть підвищувати ризик виникнення артеріальної гіпотензії. Не виключається можливість зростання негативного впливу на інотропну функцію міокарда у пацієнтів із серцевою недостатністю.

– Антиаритмічні препарати ІІІ класу (наприклад аміодарон): можуть підвищувати негативний вплив на атріовентрикулярну провідність.

– Бета-блокатори місцевої дії (наприклад ті, що містяться в очних краплях для лікування глаукоми):  дія бісопрололу може підсилюватися.

– Парасимпатоміметики: може збільшуватися час атріовентрикулярної провідності та підвищується ризик брадикардії.

– Інсулін та пероральні гіпоглікемізуючі засоби: посилюється дія цих препаратів. Ознаки гіпоглікемії можуть бути замасковані.

– Засоби для анестезії: підвищується ризик пригнічення функції міокарда і виникнення артеріальної гіпотензії.

– Серцеві глікозиди (препарати наперстянки): знижують частоту серцевих скорочень, збільшують час атріовентрикулярної провідності.

– Нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ): можуть послаблювати гіпотензивний ефект бісопрололу.

– Бета-симпатоміметики (наприклад ізопреналін, добутамін): у комбінації з бісопрололом знижується терапевтичний ефект обох засобів.

– Симпатоміметики, які активують альфа- і бета-адренорецептори (наприклад адреналін, норадреналін): підвищують артеріальний тиск. Подібна взаємодія більш вірогідна при застосуванні неселективних бета-блокаторів.

– Засоби інших груп з антигіпертензивним ефектом (наприклад трициклічні антидепресанти, барбітурати, фенотіазин): підвищують ризик гіпотензії.

Можливі комбінації

–  Мефлохін: можливий розвиток брадикардії.

– Інгібітори МАО (за винятком інгібіторів МАО типу В): підвищують гіпотензивний ефект бета-блокаторів. Є ризик розвитку гіпертонічного кризу.

При сумісному застосуванні з похідними ерготаміну посилюється порушення периферичної перфузії. При сумісному застосуванні з рифампіцином можливе незначне зниження часу напіввиведення бісопрололу. Зазвичай немає необхідності у регулюванні дози. 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

 Бісопролол є синтетичним бета₁-селективним (кардіоселективним) блокатором адренорецепторів без значної мембраностабілізуючої активності або внутрішньої симпатоміметичної активності у терапевтичному діапазоні доз. Чинить антиангінальну та гіпотензивну дію.

Найбільш значимою дією бісопрололу є негативний хронотропний ефект, унаслідок чого знижується ЧСС як у стані спокою, так і при навантаженні. Спостерігається зниження хвилинного об’єму серця у стані спокою і при фізичному навантаженні при невеликій зміні ударного об’єму і лише незначному збільшенні тиску у правому передсерді або легеневого капілярного тиску заклинювання як у стані спокою, так і при навантаженні. Збільшує постачання міокарда киснем за рахунок зменшення діастолічного тиску і подовження діастоли.

Гіпотензивна дія, ймовірно, зумовлена зменшенням серцевого викиду, гальмуванням секреції реніну нирками, а також впливом на барорецептори дуги аорти і каротидного синуса.

При тривалому застосуванні Бісопрололу-Апотекс знижується, у першу чергу, підвищений периферійний судинний опір. При хронічній серцевій недостатності засіб пригнічує активовану симпатоадреналову і ренін-ангіотензин-альдостеронову систему. Бісопролол-Апотекс має дуже низьку спорідненість з бета₂-рецепторами гладкої мускулатури бронхів і судин, а також з бета₂-рецепторами ендокринної системи. Препарат тільки у поодиноких випадках може впливати на гладку мускулатуру бронхів і периферичних артерій, а також на метаболізм глюкози. При одноразовому застосуванні дія Бісопрололу-Апотекс зберігається протягом 24 годин. 

Фармакокінетика.

 Бісопролол має лінійну кінетику, яка не залежить від віку.

Після прийому внутрішньо бісопролол добре адсорбується зі шлунково-кишкового тракту. Біодоступність становить близько 90 % і не залежить від прийому їжі. Максимальна концентрація у плазмі крові досягається через 2-3 години після прийому. Зв’язування з білками плазми крові становить близько 30 %. Об’єм розподілу становить 3,5 л/кг.

Бісопролол виводиться з організму двома шляхами: 50 % біотрансформується у печінці з утворенням неактивних метаболітів та виводиться нирками, 50 % виводиться нирками у незміненому вигляді. Метаболізм бісопрололу, за даними досліджень in vitro, відбувається за участю CYP3A4 (приблизно 95 %), CYP2D6 відіграє лише невелику роль. Загальний кліренс бісопрололу становить 15 л/год. Період напіввиведення становить 10-12 годин. 

Фармацевтичні характеристики

Основні фізико-хімічні властивості:

 білі круглі двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з гравіруванням «АРО» - з одного боку; рискою для поділу, гравіруванням «BI» та під ним «10» -  з іншого боку. 

Термін придатності.

 3 роки. 

Умови зберігання.

 Зберігати у недоступному для дітей місці при температурі не вище 25°C. 

Упаковка.

По 30 або 60 таблеток у поліетиленовій банці, закритій поліпропіленовою кришкою.

По 30 або 60 таблеток у поліетиленовій банці, закритій поліпропіленовою кришкою, яка вкладається у картонну коробку.  

Категорія відпуску.

 За рецептом.

Виробник.

 Апотекс Інк./

Apotex Inc. 

Місцезнаходження.

 150 Сігнет Драйв, Торонто, Онтаріо, M9L 1T9, Канада/

150 Signet Drive, Toronto, Ontario, M9L 1T9, Canada.

4100 Вестон Роад, Вестон, Онтаріо, M9L 2Y6, Канада/

4100 Weston Road,Weston, Ontario, M9L 2Y6, Canada.

Етобікок сайт, 50 Стейнвей БЛВД, Етобікок, Онтаріо, M9W 6Y3, Канада/ Источник

Etobicoke site, 50 Steinway BLVD, Etobicoke, Ontario, M9W 6Y3, Canada.